Apneia Obstrutiva do Sono e Deficiência de Testosterona

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um distúrbio comum, caracterizado por hipóxia intermitente e fragmentação do sono. 

AOSA em homens de meia-idade é frequentemente associada à diminuição da secreção de testosterona, juntamente com a obesidade e o envelhecimento. 

Embora o tratamento com AOS não aumente de forma confiável os níveis de testosterona na maioria dos estudos, o tratamento da AOS com terapia de reposição de testosterona (TRT) pode não apenas melhorar o hipogonadismo, mas também aliviar a disfunção erétil / sexual. 

No entanto, como o TRT pode exacerbar a AOS em alguns pacientes, os pacientes devem ser questionados sobre os sintomas da AOS antes e depois de iniciar o TRT. 

Além disso, o TRT provavelmente deve ser evitado em pacientes com AOS grave não tratada.

INTRODUÇÃO

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um distúrbio do sono crônico relativamente comum, caracterizado por episódios repetidos de obstrução completa ou parcial das vias aéreas superiores durante o sono, resultando em dessaturação de oxigênio, fragmentação do sono e sonolência diurna [1]. 

Estudos baseados na população sugerem que 2% das mulheres e 4% dos homens com mais de 50 anos têm AOS sintomática [2]. 

Vários efeitos negativos sobre a saúde foram atribuídos à AOS não tratada, incluindo o aumento das taxas de mortalidade, doenças cardiovasculares e dificuldades neurocognitivas. 

Demonstrou-se que a AOS não tratada é um fator de risco independente para a morbidade cardiovascular, incluindo hipertensão, doença cardíaca coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias, hipertensão pulmonar, acidente vascular cerebral, morte súbita, resistência à insulina e doença do refluxo gastroesofágico [2-4].

A AOS também tem sido associada à função pituitária-gonadal alterada e à disfunção sexual, manifestada principalmente como disfunção erétil (DE) e diminuição da líbido [5]. 

A testosterona, o hormônio androgênico primário no sexo masculino, é estimulada pela secreção pulsátil de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) [6]. 

A quantidade de testosterona sintetizada é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-testicular [6,7]. 

A testosterona sérica demonstrou ser menor em homens com AOS e o tratamento da AOS pode ajudar a melhorar o hipogonadismo e a função sexual [7-9]. 

Este artigo analisa investigações recentes sobre a relação entre OSA e deficiência de testosterona.

SONO NORMAL E TESTOSTERONA

O sono normal é basicamente dividido em movimentos oculares não rápidos (NREM) e movimentos rápidos dos olhos (REM) [10]. 

O sono NREM é responsável por 75% a 80% do tempo total de sono, e o sono REM é responsável pelos 20% a 25% restantes [11]. 

Essas duas categorias de sono têm um ciclo de 90 minutos e adultos normais repetem esse ciclo de quatro a seis vezes durante a noite. 

O ciclo torna-se mais longo e mais frequente durante o curso do sono. 

O sono NREM pode ser dividido em três etapas, dependendo da profundidade do sono; os dois primeiros estágios (estágio 1 e 2) são caracterizados por breves episódios de vigília e são shalble. 

O último e mais profundo estágio do sono NREM (estágio 3) ocorre predominantemente durante o estágio inicial do ciclo do sono e se torna mais curto a partir de então.

O sono REM aparece atrás do sono NREM e é predominante no estágio final do ciclo do sono. 

O primeiro sono REM aparece 80 a 100 minutos após o início do sono, e o tempo entre o primeiro sono REM e o início do sono é denominado latência REM [10,11]. 

A arquitetura do sono muda naturalmente com o envelhecimento, de modo que a quantidade relativa de estágio 1 e 2 de sono NREM aumenta e a de estágio 3 diminui, especialmente em homens [12]. 

Além disso, a freqüência de despertar e a frequência REM também aumentam durante o sono com o envelhecimento [12,13].

O ritmo endógeno da produção de testosterona é semelhante ao do cortisol [14]. 

Os níveis séricos de testosterona variam de maneira circadiana, sendo maiores durante as horas de acordar e diminuindo para um nível baixo no final do dia [15]. 

Os níveis de testosterona começam a subir ao adormecer, atingem o pico na época do primeiro episódio do sono REM e permanecem no mesmo nível até o despertar [16]. 

Um estudo anterior demonstrou que o aumento dos níveis séricos de testosterona relacionado ao sono está relacionado com o aparecimento do primeiro episódio do sono REM após cerca de 90 minutos, e com a latência REM [17]. 

O aumento no nível de testosterona é mais lento quando a latência REM é maior [17]. 

Embora os níveis médios de testosterona noturna não estejam correlacionados com o número de episódios REM [16], a fragmentação do sono interrompe o ritmo da testosterona, com considerável atenuação do aumento noturno da testosterona [17]. 

O aumento da testosterona no momento do sono, a diminuição durante o despertar, é estável dentro de um indivíduo, embora haja grande variabilidade entre os indivíduos.

O envelhecimento é um fator importante associado ao nível matinal de testosterona. 

Geralmente, os homens de meia-idade têm mais baixos níveis de testosterona e a quantidade de sono noturno é menor em homens mais velhos [19,20].

APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO E TESTOSTERONA BAIXA

Vários estudos confirmam uma grande relação entre a AOS e a baixa testosterona. 

Uma testosterona está associada à função hipófise-gonadal e a AOS é uma causa direta da diminuição da função gonadal hipofisária [21]. 

Tanto a quantidade quanto a qualidade do sono afeta os níveis de testosterona. 

Pacientes com AOS têm menos sono REM, menos ritmo de sono profundo, aumento do desespertar noturno, fragmentação do sono e redução da eficiência do sono, o que leva a um baixo nível de testosterona [6]. 

Além disso, o fator, incluindo o índice de apneia e hipopnéia (IAH), o índice de dessaturação de oxigênio (ODI), a saturação de oxigênio, a obesidade e a idade estão mais associadas aos menores secreções de testosterona em homens de meia idade com AOS [22]

A gravidade da OSA é classificada de acordo com o valor da IAH e o menor valor de saturação de oxigênio. 

Um IAH normal é definido como ≤5 e um AOS pode ser classificado como leve (IAH, 5-15), moderada (IAH, 15-30) ou grave (IAH> 30) [23]. 

Uma correlação negativa foi encontrada entre a gravidade da OSA e o nível de testosterona; o escore mais alto de IAH está correlacionado com um nível mais baixo de testosterona, sugerindo que a gravidade da apnéia está relacionada com a diminuição das secreções de testosterona em pacientes com AOS [24,25]. 

Além disso, a gravidade da hipóxia durante o sono, indexada ao ODI e O2, está fortemente correlacionada com a redução da testosterona [8]. 

No entanto, esse conceito permanece controverso; níveis mais baixos de testosterona foram encontrados não apenas em pacientes com AOS leve como também em obesos idosos com IAH grave.

A obesidade é comum entre os pacientes com AOS e está associada ao aumento da gravidade do distúrbio. 

Portanto, o índice de massa corporal (IMC) pode ser o principal determinante dos níveis de testosterona em homens com AOS [27]. 

A obesidade está fortemente ligada aos níveis de testosterona nos homens, assim como o aumento da massa gorda, especialmente a abdominal. 

Isto pode ser porque o tecido adiposo, especialmente quando inflamado e em um estado resistente à insulina, expressa aromatase, que converte a testosterona em 17β-estradiol [28]. 

Além disso, a obesidade reduz os níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), que carrega a testosterona na corrente sanguínea, devido à hiperinsulinemia associada à obesidade [29,30]. 

Embora a obesidade leve a um nível mais baixo de testosterona, a baixa testosterona também pode promover a obesidade [31]. 

Uma relação bidirecional entre obesidade e baixa testosterona sustenta essa associação, como indicado pelo ciclo de obesidade hipogonadal e perda de peso levando ao aumento dos níveis de testosterona (Fig. 1).

EFEITO DA BAIXA TESTOSTERONA NA QUALIDADE DO SONO E NA FADIGA

Embora a quantidade e a qualidade do sono levem a níveis reduzidos de testosterona, também há evidências para sugerir o inverso. 

Em um estudo de coorte de homens com idade ≥65 anos, aqueles com níveis baixos de testosterona apresentaram diminuição da eficiência do sono, aumento da frequência de despertares noturnos e redução do tempo de sono profundo [32]. 

Um estudo em camundongos mostrou que a perda de testosterona após a gonadectomia resulta em uma diminuição significativa na quantidade de sono profundo, que pode ser tratada com terapia de reposição de testosterona (TRT) [33].

Além da testosterona sérica mais baixa, os pacientes com AOS grave também apresentam níveis mais altos de fadiga geral, fadiga física e fadiga mental e redução da atividade física. 

O nadir da saturação de oxigênio não é um preditor significativo de fadiga, mas uma análise multivariada revelou que o nível de testosterona foi o único preditor independente de fadiga física e atividade reduzida em pacientes com AOS [7].

EFEITO DO TRATAMENTO DA APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO NA TESTOSTERONA

Os efeitos do tratamento com AOS nos níveis de testosterona são controversos. 

Um estudo prospectivo controlado da terapia com uvulopalatofaringoplastia para AOS mostrou níveis aumentados de testosterona e melhora da libido e da função sexual, aos 3 meses pós-cirurgia, sem alterações significativas no IMC, prolactina sérica, LH ou FSH [34]. 

Outro estudo longitudinal, de 43 homens com AOS grave tratados com terapia de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), mostrou um aumento significativo na testosterona total e SHBG em 3 meses após o tratamento [35]. 

Embora esses estudos sugiram que o tratamento da AOS por CPAP ou cirurgia aumente os níveis de testosterona plasmática matinal dentro de 3 meses, a maioria dos outros estudos mostra que a terapia com CPAP por 1 a 39 meses não afeta LH, FSH ou testosterona [36-39] . 

Ao contrário dos efeitos do CPAP, há uma relação linear entre a perda de peso e o aumento da testosterona plasmática em homens obesos [40].

EFEITO DA TESTOSTERONA EXÓGENA NA APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO

Embora seu efeito sobre a AOS permaneça incerto, a testosterona exógena tem sido considerada um efeito nocivo sobre a AOS. 

Apesar da falta de evidências convincentes de que o TRT agrava a AOS, nas diretrizes atuais, o TRT é contraindicado na presença de AOS não tratada [41]. 

Embora a baixa testosterona possa afetar a qualidade geral do sono, que é melhorada com doses de reposição, grandes doses de testosterona exógena estão associadas a anormalidades na duração do sono e na arquitetura. 

Vários estudos mostraram que o TRT exacerba os sintomas da AOS, o aumento do IAH e a diminuição da saturação de oxigênio [42-47]. 

O efeito da testosterona na AOS não é exercido pela alteração das dimensões da via aérea superior; em vez disso, a testosterona provavelmente contribui para a AOS por meio de mecanismos centrais.

Há uma variedade de possíveis mecanismos fisiológicos pelos quais a TRT exacerba a AOS, incluindo alterações morfológicas e neuromusculares nas vias aéreas, mudanças nas exigências metabólicas e mudanças nas respostas fisiológicas à hipoxemia e hipercapnia. 

A dilatação das vias aéreas superiores depende da contração dos músculos dilatadores das vias aéreas (por exemplo, o genioglosso), um efeito mediado por neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos paralelos; ambos os tipos de neurônios podem ser afetados pela idade e nível de testosterona [22,48]. 

Explicações alternativas incluem a possibilidade de maiores requerimentos metabólicos com níveis elevados de testosterona, o que pode resultar em um maior consumo de oxigênio que, por sua vez, poderia levar à hipóxia [41]. 

Outras explicações plausíveis incluem um papel para a testosterona na resposta neural vias de hipóxia e hipercapnia [49]. 

Níveis flutuantes de testosterona também podem impactar na resposta ventilatória à hipóxia e hipercapnia, o que poderia explicar as taxas mais altas de AOS observadas em homens em TRT [47,50] (Fig. 2).

O desenvolvimento dos sinais e sintomas da OSA durante o TRT requer avaliação por polissonografia e, potencialmente, tratamento com CPAP. 

Se o paciente não responder ou não puder tolerar o CPAP, a dose de testosterona deve ser reduzida ou descontinuada. 

Além disso, a AOS tem sido proposta como um fator de risco para a policitemia secundária [51] e a TRT exacerba a policitemia em alguns pacientes [52]. 

Isso deve ser lembrado em pacientes com AOS e hipogonadismo que estão considerando a TRT.

APNÉIA OBSTRUTIVA DO SONO E DISFUNÇÃO SEXUAL

Os homens com AOS também são mais propensos a sofrer complicações associadas, como baixa libido, impotência e disfunção erétil. 

A AOS grave estava claramente associada à DE, embora essa relação fosse muito fraca em pacientes com AOS leve ou moderada [53]. 

Uma metanálise recente relatou que o risco relativo de disfunção erétil em pacientes com AOS era de 1,82 [54]. 

Embora os efeitos do tratamento com AOS nos níveis de testosterona permaneçam incertos, existem dados mais positivos para a melhora da disfunção sexual com o tratamento da AOS, independentemente do nível de testosterona. 

O CPAP resolveu a DE em 75% dos pacientes com AOS, resultando em melhora significativa na qualidade de vida [55]. 

Um estudo piloto mostrou que os efeitos aditivos positivos de TRT para inibidores da fosfodiesterase tipo 5 em homens com hipogonadismo com OSA recebendo terapia com CPAP.

No entanto, ainda não está claro se benefícios semelhantes podem ser alcançados apenas com CPAP sem TRT, o que deve ser confirmado em estudos controlados maiores.

CONCLUSÕES

A testosterona mostra variação circadiana, mas seu padrão não é o mesmo que o cortisol. 

O aumento relacionado ao sono da testosterona sérica está relacionado com o aparecimento do primeiro sono REM e requer 3 horas de sono profundo. 

Embora a relação entre testosterona e AOS seja complexa e ainda não seja completamente compreendida, a AOS pode contribuir para a baixa testosterona, devido à hipóxia e à fragmentação do sono. 

Além disso, a obesidade e a idade avançada podem ser responsáveis ​​por níveis mais baixos de secreção de testosterona em homens de meia-idade com AOS. 

Embora os efeitos do tratamento com OSA nos níveis de testosterona permaneçam pouco claros, o tratamento com AOS pode ajudar a melhorar a função sexual, especialmente em homens com AOS grave. 

No entanto, a TRT deve ser provavelmente evitada em pacientes com AOS grave não tratada, porque a TRT pode piorar a AOS em alguns pacientes.

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Autor: Dr. Alberto Dias Filho - Médico endocrinologista.