Relatório de consenso: definição e interpretação da remissão no diabetes tipo 2

Resumo

A melhora dos níveis de glicose na faixa normal pode ocorrer em algumas pessoas que vivem com diabetes, espontaneamente ou após intervenções médicas, e em alguns casos pode persistir após a retirada da farmacoterapia hipoglicemiante. 

Essa melhoria sustentada pode agora estar ocorrendo com mais frequência devido a novas formas de tratamento. 

No entanto, a terminologia para descrever esse processo e as medidas objetivas para defini-lo não estão bem estabelecidas, e os riscos a longo prazo versus benefícios de sua realização não são bem compreendidos. 

Para atualizar discussões anteriores sobre esta questão, um grupo internacional de especialistas foi convocado pela American Diabetes Association para propor nomenclatura e princípios para coleta e análise de dados, com o objetivo de estabelecer uma base de informações para apoiar futuras orientações clínicas. 

Este grupo propôs “remissão” como o termo descritivo mais apropriado, e a HbA1c <48 mmol/mol (6,5%) medida pelo menos 3 meses após a cessação da farmacoterapia hipoglicemiante como critério diagnóstico usual. 

O grupo também fez sugestões para observação ativa de indivíduos que experimentam remissão e discutiu mais questões e necessidades não atendidas em relação a preditores e resultados de remissão.

INTRODUÇÃO

A história natural do diabetes tipo 2 (T2D) é melhor compreendida agora do que anteriormente. 

É claramente heterogêneo, com fatores genéticos e ambientais contribuindo para sua patogênese e evolução. 

Normalmente, uma predisposição genética está presente ao nascimento, mas a hiperglicemia que define o diabetes aparece apenas gradualmente e atinge níveis diagnósticos na idade adulta. 

Os fatores ambientais que modulam a expressão de DT2 incluem disponibilidade de vários alimentos; oportunidade e participação em atividade física; estresse relacionado à família, trabalho ou outras influências; exposição a poluentes e toxinas; e acesso a recursos médicos e de saúde pública. 

Dois eventos comuns, mas transitórios, podem levar ao surgimento mais precoce de hiperglicemia em indivíduos suscetíveis: gravidez ou terapia de curto prazo com glicocorticóides. 

Assim, as pessoas podem desenvolver "diabetes gestacional" ou "diabetes esteroides" como condições distintas, mas, no entanto, relacionadas à DT2 típica. 

Nesses cenários, a hiperglicemia é provocada pela resistência à insulina, mas pode não persistir, pois as respostas à insulina melhoram quando o bebê nasce ou a terapia com glicocorticóides cessa. 

Os níveis de glicose podem voltar ao normal após a gravidez, mas um risco aumentado de DT2 posterior permanece.

Doenças agudas ou outras experiências estressantes também podem provocar hiperglicemia temporária, às vezes chamada de ‘hiperglicemia de estresse’, em indivíduos vulneráveis. 

A DT2 que se desenvolveu gradualmente e independentemente desses estímulos, mas na maioria das vezes acompanhando o ganho de peso na meia-idade, pode se tornar mais fácil de controlar ou parecer remeter após a perda de peso em alguns casos. 

Além disso, indivíduos com DM2 podem perder peso involuntariamente devido a doença, sofrimento emocional ou indisponibilidade de alimentos relacionados ao deslocamento social grave. 

O declínio voluntário ou inesperado do peso na DT2 pode permitir ou exigir a interrupção do tratamento hipoglicemiante.

Essas mudanças nos padrões de glicemia têm implicações epidemiológicas importantes. 

Uma delas é que a DT2 pode remeter sem intervenção específica em alguns casos. 

Outra é que complicações específicas do diabetes, como glomerulopatia diabética, podem ser encontradas em pessoas sem diabetes concomitante que foram expostas à hiperglicemia crônica no passado.

Outra é uma relação em forma de U entre os níveis de glicose e a morte na DT2, com risco aumentado em níveis normais ou mais baixos de HbA1c. 

Esse padrão pode ser atribuído ao tratamento excessivo da DM2, levando a um risco aumentado de hipoglicemia, mas alternativamente pode resultar da perda de peso e do declínio dos níveis de glicose devido a outra doença grave e potencialmente fatal.

Assim, tanto aumentos sustentados quanto reduções sustentadas dos níveis de glicose podem ocorrer espontaneamente ou por meio de intervenções e podem apresentar problemas de interpretação.

As terapias direcionadas ao controle metabólico na DT2 melhoraram muito nos últimos anos.

A terapia farmacológica de curto prazo no momento da primeira apresentação da DT2 em adultos às vezes pode restaurar o controle glicêmico quase normal, permitindo que a terapia seja retirada.

A reversão da "toxicidade da glicose" que acompanha a restauração do controle glicêmico é melhor documentada com a terapia intensiva com insulina precoce, mas pode ocorrer com outras intervenções. 

Novas classes de drogas, os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e os inibidores do cotransportador sódio-glicose, às vezes podem atingir um excelente controle glicêmico com pouca tendência a causar hipoglicemia. 

Mudanças comportamentais significativas—principalmente relacionadas à nutrição e controle de peso—podem levar a um retorno da hiperglicemia evidente a níveis quase normais de glicose por longos períodos de tempo.

Mais dramaticamente, intervenções cirúrgicas ou outras intervenções enterais podem induzir perda de peso significativa e melhoria adicional do controle metabólico por outros mecanismos por períodos prolongados —5 anos ou mais em alguns casos. 

Um retorno à regulação glicêmica quase normal após todas essas formas de intervenção é provavelmente no início do curso da DT2 e pode envolver a recuperação parcial da secreção de insulina e da ação da insulina.

Cada vez mais, a experiência com a melhoria sustentada dos níveis de glicose para a faixa normal tem motivado uma reavaliação da terminologia e definições que podem orientar as discussões atuais e pesquisas futuras no gerenciamento de tais transições na glicemia na DT2. 

Em 2009, uma declaração de consenso iniciada pela American Diabetes Association (ADA) abordou essas questões.

Sugeriu que ‘remissão’, que significa ‘abatimento ou desaparecimento dos sinais e sintomas’, fosse adotado como um termo descritivo.

Três categorias de remissão foram propostas. Considerou-se que a remissão “parcial” ocorresse quando a hiperglicemia abaixo dos limiares diagnósticos para diabetes foi mantida sem farmacoterapia ativa por pelo menos 1 ano. A remissão ‘Completa’ foi descrita como níveis normais de glicose sem farmacoterapia por 1 ano. A remissão "prolongada" pode ser descrita quando uma remissão completa persistiu por 5 anos ou mais sem farmacoterapia. 

Um nível de HbA1c < 48 mmol/mol (<6,5%) e/ou glicose plasmática em jejum (GPF) 5,6-6,9 mmol/l (100–125 mg/dl) foram usados para definir uma remissão parcial, enquanto níveis "normais" de HbA1c e FPG (<5,6 mmol/l [100 mg/dl]) foram necessários para uma remissão completa.

Para aproveitar esta declaração e publicações subsequentes no contexto de experiências mais recentes, a ADA convocou um grupo internacional de especialistas multidisciplinar. 

Representantes da American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, Diabetes UK, Endocrine Society e Diabetes Surgery Summit foram incluídos. 

Por outra perspectiva, um oncologista também fazia parte do grupo de especialistas. 

Este grupo se reuniu três vezes pessoalmente e realizou trocas eletrônicas adicionais entre fevereiro de 2019 e setembro de 2020. 

A seguir está um resumo dessas discussões e conclusões derivadas delas. 

Este relatório não se destina a estabelecer diretrizes de tratamento ou favorecer intervenções específicas. 

Em vez disso, com base no consenso alcançado pelos autores, propõe definições adequadas de termos e maneiras de avaliar medidas glicêmicas, para facilitar a coleta e análise de dados que podem levar a futuras orientações clínicas.

• Terminologia ideal

A escolha da terminologia tem implicações para a prática clínica e decisões políticas. 

Vários termos foram propostos para pessoas que se tornaram livres de um estado de doença previamente diagnosticado. 

Na DM2, os termos resolução, reversão, remissão e cura têm sido usados para descrever um resultado favorável de intervenções que resultam em um status livre de doença. 

De acordo com as conclusões do grupo de consenso anterior, este painel de especialistas concluiu que a remissão do diabetes é o termo mais apropriado. 

Ele encontra um equilíbrio adequado, observando que o diabetes nem sempre pode ser ativo e progressivo, mas implica que uma melhora notável pode não ser permanente. 

É consistente com a visão de que uma pessoa pode exigir apoio contínuo para evitar recaídas e monitoramento regular para permitir a intervenção caso a hiperglicemia se repita. 

Remissão é um termo amplamente utilizado no campo da oncológica, definido como uma diminuição ou desaparecimento de sinais e sintomas de câncer.

Uma tendência comum é igualar a remissão com "nenhuma evidência de doença", permitindo uma escolha binária de diagnóstico. 

No entanto, o diabetes é definido pela hiperglicemia, que existe em um continuum. 

O grupo de consenso concluiu que "nenhuma evidência de diabetes" não era um termo apropriado para se aplicar à DM2. 

Uma razão para essa decisão foi que a fisiopatologia subjacente da DT2, incluindo deficiência de insulina e resistência às ações da insulina, bem como outras anormalidades, raramente é completamente normalizada por intervenções.

Além disso, qualquer critério para identificar uma remissão do diabetes será necessariamente arbitrário, um ponto em um continuum de níveis glicêmicos. 

Embora a declaração de consenso anterior tenha sugerido dividir a remissão do diabetes em categorias parciais e completas, usando diferentes limiares glicêmicos, essa distinção poderia introduzir ambiguidade afetando as decisões de apólices relacionadas a prêmios de seguro, reembolsos e codificação de encontros médicos. 

A sugestão da declaração anterior de que uma remissão prolongada, superior a 5 anos, fosse considerada separadamente não tinha uma base objetiva. 

O presente grupo duvidou que essa distinção auxiliasse decisões ou processos clínicos, pelo menos até que informações mais objetivas sobre a frequência de remissões a longo prazo e os resultados médicos associados a elas estejam disponíveis. 

Uma única definição de remissão baseada em medidas glicêmicas foi considerada mais provável de ser útil.

Os outros mandatos do candidato têm limitações. Considerar um diagnóstico de diabetes a ser resolvido sugere que o diagnóstico original estava errado ou que um estado totalmente normal foi estabelecido permanentemente. 

O termo reversão é usado para descrever o processo de retorno aos níveis de glicose abaixo dos diagnósticos de diabetes, mas não deve ser equiparado ao estado de remissão. 

O termo cura parece especialmente problemático ao sugerir que todos os aspectos da condição estão agora normalizados e que nenhum acompanhamento clínico ou manejo adicional será necessário para uma recorrência da hiperglicemia ou para riscos adicionais associados às anormalidades fisiológicas subjacentes. 

Embora a cura seja um resultado esperado, como em pacientes com câncer, o grupo concordou que o termo deve ser evitado no contexto da DT2.

• Critérios glicêmicos para diagnosticar remissão de DT2

Medidas amplamente utilizadas para diagnóstico ou manejo glicêmico da DT2 incluem HbA1c, GPJ, glicose plasmática de 2 horas após um desafio oral com glicose e glicose média diária medida pelo monitoramento contínuo da glicose (CGM). 

O grupo favoreceu a HbA1c abaixo do nível atualmente usado para o diagnóstico inicial de diabetes, 48 mmol/mol (6,5%), e permaneceu nesse nível por pelo menos 3 meses sem a continuação dos agentes anti-hiperglicêmicos usuais como a principal medida definidora. 

Os métodos usados para medir a HbA1c devem ter uma rigorosa garantia de qualidade e os ensaios devem ser padronizados de acordo com critérios alinhados aos valores de referência internacionais.

No entanto, vários fatores podem afetar as medições de HbA1c, incluindo uma hemoglobina variante, diferentes taxas de glicação ou alterações na sobrevida eritrocitária que podem ocorrer em uma variedade de estados da doença. 

Informações sobre quais métodos são afetados pelas hemoglobinas variantes podem ser encontradas em ngsp.

Assim, em algumas pessoas, um valor normal de HbA1c pode estar presente quando a glicose está realmente elevada, ou a HbA1c pode estar alta quando a glicose média é normal. 

Em ambientes onde a HbA1c pode não ser confiável, a medição das concentrações médias de glicose de 24 horas pela CGM tem sido proposta como uma alternativa. 

Um valor de hemoglobina glicada calculado como equivalente à glicose média observada pela CGM foi denominado HbA1c estimada (eA1C) ou, mais recentemente, indicador de gerenciamento de glicose (GMI).

Nos casos em que a precisão dos valores de HbA1c é incerta, a CGM pode ser usada para avaliar a correlação entre a glicemia média e a HbA1c e identificar padrões fora da faixa usual do normal.

Uma GPJ inferior a 7,0 mmol/l (126 mg/dl) pode, em alguns cenários, ser usada como um critério alternativo para remissão, assim como um valor maior que esse nível é uma alternativa para o diagnóstico inicial de DT2. 

Essa abordagem tem a desvantagem de exigir a coleta de amostras durante o jejum noturno, juntamente com uma variação significativa entre medições repetidas. 

O teste de glicose plasmática de 2 horas após um desafio oral de glicose de 75 g parece uma escolha menos desejável, em parte devido à complexidade adicional de obtê-la e à alta variabilidade entre medições repetidas. 

Além disso, intervenções cirúrgicas metabólicas podem alterar os padrões usuais de resposta glicêmica à glicose oral, com hiperglicemia precoce seguida de hipoglicemia posterior após um desafio oral com glicose, interpretação confusa do teste.

Considerando todas as alternativas, o grupo favoreceu fortemente o uso de HbA1c < 48 mmol/mol (<6,5%) como geralmente confiável e o critério definidor mais simples e amplamente compreendido em circunstâncias usuais. 

Em algumas circunstâncias, um eA1C ou GMI <6,5% pode ser considerado um critério equivalente.

• A remissão pode ser diagnosticada enquanto medicamentos hipoglicemiantes estão sendo usados?

A remissão do diabetes pode ser alcançada por uma mudança de estilo de vida, outras intervenções médicas ou cirúrgicas ou, como é frequentemente o caso, uma combinação dessas abordagens. 

Se uma terapia precisa ser descontinuada antes de fazer um diagnóstico de remissão depende da intervenção. 

Alterações no estilo de vida envolvendo rotinas diárias relacionadas à nutrição e atividade física têm efeitos à saúde que vão muito além daqueles relacionados ao diabetes. 

Além disso, a possibilidade de não apenas alcançar a remissão do diabetes, mas também melhorar o estado de saúde em geral pode ter motivado o indivíduo a fazer essas mudanças em primeiro lugar. 

Essas considerações também se aplicam às abordagens cirúrgicas, que, além disso, não são facilmente revertidas. 

Uma remissão pode, portanto, ser diagnosticada no pós-operatório e no cenário de esforços contínuos de estilo de vida.

Se uma remissão pode ser diagnosticada no cenário da farmacoterapia contínua é uma questão mais complexa. 

Em alguns casos, o excelente controle glicêmico pode ser restaurado pelo uso a curto prazo de uma ou mais drogas hipoglicemiantes, com persistência de níveis quase normais mesmo após a cessação desses agentes. 

Se a terapia medicamentosa anti-hiperglicêmica continuar, não é possível discernir se ocorreu uma remissão independente da droga. 

O diagnóstico de remissão só pode ser feito após todos os agentes hipoglicemiantes terem sido retidos por um intervalo suficiente tanto para permitir a diminuição dos efeitos da droga quanto para avaliar o efeito da ausência de drogas nos valores de HbA1c.

Este critério se aplicaria a todos os medicamentos hipoglicemiantes, incluindo aqueles com outros efeitos. 

Notavelmente, a metformina pode ser prescrita para manutenção de peso, para melhorar os marcadores de risco para doença cardiovascular ou câncer, ou para a síndrome do ovário policístico.

Os agonistas do receptor GLP-1 podem ser favorecidos para controlar o peso ou reduzir o risco de eventos cardiovasculares, e inibidores do cotransportador sódio-glicose podem ser prescritos para insuficiência cardíaca ou proteção renal. 

Se tais considerações impedirem a interrupção desses medicamentos, a remissão não poderá ser diagnosticada, mesmo que os níveis glicêmicos quase normais sejam mantidos. 

Uma decisão clínica pode ser tomada para continuar tais terapias sem testar a remissão e, nesse caso, ainda não se uma verdadeira remissão foi alcançada. 

O grupo também reconheceu que alguns medicamentos têm um efeito redutor de glicose modesto, mas não são indicados para redução de glicose, como no caso de alguns medicamentos para perda de peso. 

Como esses medicamentos não são usados especificamente para gerenciar a hiperglicemia, eles não precisariam ser interrompidos antes que um diagnóstico de remissão do diabetes pudesse ser feito.

Outra preocupação é o possível papel da intervenção preventiva medicamentosa para indivíduos que foram diagnosticados com remissão ou que são conhecidos por estarem em risco muito alto de DT2, como mulheres com diabetes gestacional anterior. 

Esses indivíduos devem ser candidatos ao tratamento com terapia anti-hiperglicêmica, especialmente com metformina? 

Esta é uma área controversa, com argumentos a favor e contra. A favor da farmacoterapia para evitar o surgimento ou o reemergência do diabetes evidente está a possibilidade de eliminar de forma segura e barata um período de hiperglicemia não diagnosticada e prejudicial.

Por outro lado, está o argumento de que a proteção contra a deterioração de células beta pela farmacoterapia ainda não foi comprovada de forma convincente e a intervenção preventiva tem custos e riscos potenciais.

Acredita-se que a intervenção preventiva seja justificada esteja além do escopo da presente declaração, exceto para observar que, se for usada, não se uma remissão persiste não pode ser conhecida. 

Os dados coletados sistematicamente com base nas definições propostas neste documento podem ajudar a esclarecer os papéis das várias intervenções que podem ser usadas nesse cenário.

• Aspectos temporais do diagnóstico de remissão

Quando a intervenção em DT2 é por farmacoterapia ou cirurgia, o tempo de início é facilmente determinado e os efeitos clínicos são rapidamente aparentes (Tabela 1). 

Quando a intervenção é por alteração do estilo de vida, o início do benefício pode ser mais lento e até 6 meses podem ser necessários para a estabilização do efeito. 

Outro fator temporal são os aproximadamente 3 meses necessários para que uma intervenção eficaz seja inteiramente refletida pela mudança da HbA1c, que reflete a glicose média durante um período de vários meses. 

Considerando esses fatores, um intervalo de pelo menos 6 meses após o início de uma intervenção de estilo de vida é necessário antes que o teste de HbA1c possa avaliar de forma confiável a resposta. 

Após uma intervenção cirúrgica mais rápida, é necessário um intervalo de pelo menos 3 meses enquanto o valor de HbA1c se estabiliza. 

Quando a intervenção é com farmacoterapia temporária, ou quando uma intervenção de estilo de vida ou cirurgia metabólica é adicionada à farmacoterapia anterior, é necessário um intervalo de pelo menos 3 meses após a cessação de qualquer agente hipoglicemiante. 

Com todas as intervenções levando à remissão, medições subsequentes de HbA1c não mais do que a cada 3 meses nem menos frequentes do que anualmente são aconselhadas a confirmar a continuação da remissão. 

Em contraste com a HbA1c, a FPG ou a eA1C derivada da CGM podem se estabilizar em um tempo mais curto após o início de uma intervenção, ou aumentar mais rapidamente se o controle glicêmico piorar mais tarde. 

Quando essas medidas de glicose são substituídas por HbA1c, elas podem ser coletadas mais cedo após a intervenção e mais frequentemente depois disso, mas por serem mais variáveis, um valor consistente com o início ou perda de uma remissão deve ser confirmado por uma medição repetida.

• Considerações fisiológicas sobre remissões após intervenção com farmacoterapia, estilo de vida ou cirurgia metabólica

Quando uma remissão é documentada após o uso temporário de agentes hipoglicemiantes, os efeitos diretos da farmacoterapia não persistem. 

A reversão dos efeitos adversos do mau controle metabólico na secreção e ação da insulina pode estabelecer uma remissão, mas outras anormalidades subjacentes persistem e a duração da remissão é bastante variável. 

Em contraste, quando uma mudança persistente no estilo de vida leva à remissão, a mudança na ingestão de alimentos, atividade física e gerenciamento de estresse e fatores ambientais pode alterar favoravelmente a secreção e a ação da insulina por longos períodos de tempo. 

Neste cenário, remissões de longo prazo são possíveis, mas não garantidas. Os efeitos da cirurgia metabólica são mais profundos e geralmente mais sustentados.

Alterações estruturais do trato gastrointestinal levam a um novo ambiente hormonal. 

Isso inclui, entre outras alterações, concentrações várias vezes maiores de GLP-1 no sangue após a ingestão, o que, através da interação com áreas relevantes do cérebro, pode reduzir o apetite e a ingestão de alimentos e, adicionalmente, alterar o metabolismo periférico. 

O restabelecimento da homeostase da glicose por esses mecanismos é tipicamente mais duradouro. 

As alterações da anatomia e fisiologia são essencialmente permanentes, mas mesmo assim os efeitos desejáveis nos padrões glicêmicos podem não ser sustentados indefinidamente. 

O reganho parcial de peso pode ocorrer, e o declínio contínuo da capacidade das células beta pode contribuir para o aumento dos níveis de glicose ao longo do tempo.

• Monitoramento contínuo

Pelas razões descritas acima, uma remissão é um estado em que o diabetes não está presente, mas que, no entanto, requer observação contínua, porque a hiperglicemia frequentemente se repete. 

O ganho de peso, o estresse de outras formas de doença e o declínio contínuo da função das células beta podem levar à recorrência da DT2. 

O teste de HbA1c ou outra medida de controle glicêmico deve ser realizado com frequência não menos do que anual. 

É necessária atenção contínua à manutenção de um estilo de vida saudável, e a farmacoterapia para outras condições com agentes conhecidos por promover hiperglicemia, especialmente glicocorticóides e certos agentes antipsicóticos, deve ser evitada.

A memória metabólica, ou efeito legado, é relevante nesse cenário. 

Esses termos descrevem os efeitos nocivos persistentes da hiperglicemia prévia em vários tecidos. 

Mesmo após uma remissão, as complicações clássicas do diabetes—incluindo retinopatia, nefropatia, neuropatia e risco aumentado de doença cardiovascular—ainda podem ocorrer.

Assim, as pessoas em remissão do diabetes devem ser aconselhadas a fazer triagem regular da retina, testes de função renal, avaliação do pé e medição da pressão arterial e peso, além de monitoramento contínuo da HbA1c. 

Atualmente, não há evidências a longo prazo indicando que qualquer uma das avaliações geralmente recomendadas para complicações possa ser descontinuada com segurança. 

Indivíduos que estão em remissão devem ser aconselhados a permanecer sob observação médica ativa, incluindo check-ups regulares.

Além da progressão gradual contínua das complicações estabelecidas da DT2, há outro risco potencialmente associado a uma remissão. 

Esta é a possibilidade de uma piora abrupta da doença microvascular após uma rápida redução dos níveis de glicose após um longo período de hiperglicemia. 

Em particular, quando o mau controle glicêmico está presente juntamente com a retinopatia além da presença de microaneurismas, a rápida redução dos níveis de glicose deve ser evitada e a triagem da retina repetida se for observado um rápido declínio na glicose no sangue. 

Esta sugestão é baseada principalmente na experiência com agravamento da retinopatia após o início ou intensificação da insulinoterapia, que só é vista se a retinopatia moderada ou pior estiver presente no início do estudo.

O agravamento da retinopatia pode ocorrer com outras intervenções, embora haja algumas evidências de que esse risco seja menor após a cirurgia metabólica.

• Outras perguntas e necessidades não atendidas

A discussão anterior é baseada em grande parte na opinião de especialistas. Não se destina a fornecer orientações sobre como ou quando o controle glicêmico qualificado como remissão deve ser procurado. Também não visa esclarecer o papel da farmacoterapia preventiva após a identificação de uma remissão. Em vez disso, propõe terminologia e uma estrutura para facilitar futuras pesquisas e coleta de informações para apoiar futuras diretrizes clínicas. Algumas das áreas que precisam de mais pesquisas estão listadas abaixo.

• Validação do uso de HbA1c a 6,5% como medida definidora 

A eficácia relativa do uso de 48 mmol/mol HbA1c (6,5%) como ponto de corte para o diagnóstico de remissão, em oposição a 42 mmol/mol HbA1c (6,0%), 39 mmol/mol HbA1c (5,7%) ou algum outro nível, na previsão de risco de recaída ou de complicações microvasculares ou cardiovasculares deve ser avaliada. 

O uso de dados derivados de CGM para ajustar os intervalos-alvo da HbA1c para identificar a remissão glicêmica deve ser mais explorado. 

O uso de glicose média derivada de CGM considerada equivalente a HbA1c < 48 mmol/mol (<6,5%) ou o uso de FPG < 7,0 mmol/l (< 126 mg/dl) em vez de HbA1c pode ser estudado.

• Validação do tempo das medidas glicêmicas 

Testes menos frequentes de HbA1c podem ser possíveis sem alterar a eficiência preditiva. Por exemplo, medições de rotina aos 6 meses e 12 meses podem ser suficientes para identificar remissão e risco de recaída a curto prazo.

• A avaliação dos efeitos da metformina e de outros medicamentos após a remissão é estabelecida 

A principal ação da metformina que afeta o controle glicêmico no diabetes é melhorar a resposta hepática à insulina portal. Não se sabe se pode atrasar a recaída através de outros mecanismos. Após o diagnóstico de remissão, a terapia com metformina ou outros medicamentos não usados para indicações glicêmicas pode atrasar a recorrência da hiperglicemia e/ou proteger contra a progressão de outros distúrbios metabólicos. Informações objetivas sobre este ponto são limitadas, e mais pesquisas são claramente necessárias.

• Avaliação de medidas não glicêmicas durante a remissão 

O melhor controle glicêmico não é o único aspecto do metabolismo que pode afetar os resultados a longo prazo. Por exemplo, perfis de lipoproteínas circulantes, adiposidade periférica e visceral e deposição de gordura intracelular no fígado e em outros tecidos podem ser efeitos relevantes que acompanham - ou possivelmente se separam - da remissão glicêmica e podem ser avaliados. O papel das alterações no GLP-1 e em outros mediadores peptídicos após intervenções farmacológicas, comportamentais ou cirúrgicas na alteração dos riscos de recaída ou eventos médicos permanece desconhecido.

• Pesquisa sobre a duração da remissão 

A duração esperada de uma remissão induzida por várias intervenções ainda não está bem definida, e os fatores associados à recaída da remissão devem ser examinados mais detalhadamente.

• Documentação dos resultados a longo prazo após a remissão 

Os efeitos a longo prazo da remissão na mortalidade, eventos cardiovasculares, capacidade funcional e qualidade de vida são desconhecidos. Fatores metabólicos e clínicos relacionados a esses desfechos durante a remissão são pouco compreendidos e podem ser definidos.

• Desenvolvimento de materiais educativos para profissionais de saúde e pacientes 

O desenvolvimento e padronização de programas educacionais e de triagem para indivíduos em remissão facilitariam a aplicação de várias recomendações à prática clínica.

• Conclusões

Um retorno aos níveis normais ou quase normais de glicose em pacientes com DT2 típica às vezes pode ser alcançado usando formas atuais e emergentes de intervenções médicas ou de estilo de vida ou cirurgia metabólica. 

A frequência de melhora metabólica sustentada nesse cenário, sua provável duração e seu efeito nos resultados médicos subsequentes ainda não estão claros. 

Para facilitar as decisões clínicas, a coleta de dados e a pesquisa sobre resultados, é necessária uma terminologia mais clara que descreva tal melhoria. 

Com base em nossas discussões, propomos o seguinte:

1. O termo usado para descrever uma melhora metabólica sustentada na DT2 para níveis quase normais deve ser a remissão do diabetes.

2. A remissão deve ser definida como um retorno de HbA1c para <48 mmol/mol (<6,5%) que ocorre espontaneamente ou após uma intervenção e que persista por pelo menos 3 meses na ausência de farmacoterapia hipoglicemiante usual.

3. Quando a HbA1c é determinada como um marcador não confiável de controle glicêmico crônico, a FPG < 7,0 mmol/l (< 126 mg/dl) ou A1C < 6,5% calculado a partir dos valores de CGM pode ser usada como critério alternativo.

4. O teste de HbA1c para documentar uma remissão deve ser realizado pouco antes de uma intervenção e o mais tardar 3 meses após o início da intervenção e a retirada de qualquer farmacoterapia hipoglicemiante.

5. Testes subsequentes para determinar a manutenção a longo prazo de uma remissão devem ser feitos pelo menos anualmente a partir de então, juntamente com o teste rotineiramente recomendado para possíveis complicações do diabetes.

6. Pesquisas baseadas na terminologia e definições descritas nesta declaração são necessárias para determinar a frequência, duração e efeitos nos resultados médicos de curto e longo prazo das remissões de DT2 usando as intervenções disponíveis.

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