Resumo
A obesidade é considerada um fator importante para muitas doenças crônicas, incluindo diabetes, doenças cardiovasculares e câncer.
A expansão do tecido adiposo na obesidade é devida a um aumento tanto na diferenciação dos progenitores dos adipócitos quanto no tamanho das células dos adipócitos maduros.
Os adipócitos, no entanto, são considerados incapazes de se dividir ou entrar no ciclo celular.
Demonstramos que os adipócitos humanos maduros inesperadamente exibem um gene e uma assinatura de proteína indicativa de um programa de ciclo celular ativo.
A progressão do ciclo celular dos adipócitos está associada à obesidade e hiperinsulinemia, com aumento concomitante do tamanho da célula, tamanho do núcleo e conteúdo de DNA nuclear.
A hiperinsulinemia crônica in vitro ou em humanos, entretanto, está associada à subseqüente saída do ciclo celular, levando a um perfil transcriptômico e secretor senescente prematuro nos adipócitos.
A senescência prematura está rapidamente se tornando reconhecida como um importante mediador da disfunção tecidual induzida pelo estresse.
Ao demonstrar que os adipócitos podem ativar um programa do ciclo celular, definimos um mecanismo pelo qual os adipócitos humanos maduros senescem.
Mostramos ainda que, ao direcionar o programa do ciclo celular de adipócitos usando metformina, é possível influenciar a senescência dos adipócitos e a inflamação do tecido adiposo associada à obesidade.
• Principal
A obesidade está fortemente associada a uma infinidade de doenças metabólicas, incluindo resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipertensão, dislipidemia e aterosclerose.
Como tal, a obesidade é um dos maiores desafios de saúde que o mundo enfrenta hoje.
O tecido adiposo humano se expande predominantemente por meio da hipertrofia das células de gordura, com o aumento do tamanho dos adipócitos correlacionando-se fortemente com o índice de massa corporal (IMC) e os níveis de insulina circulante.
O volume de adipócitos humanos pode aumentar mais de 200 vezes durante sua vida. Ainda não está entendido, no entanto, como os adipócitos se adaptam a mudanças tão grandes de tamanho. Vários tipos de células no corpo humano usam a endoreplicação como um meio para acomodar grandes aumentos de tamanho.
Durante a endoreduplicação, células totalmente diferenciadas reentram no ciclo celular e sintetizam DNA, mas não se dividem, levando a células grandes com conteúdo de DNA aumentado, tamanho nuclear aumentado e / ou número nuclear.
Se tal mecanismo existe em adipócitos humanos não é conhecido.
Demonstramos que os adipócitos humanos maduros, apesar de há muito serem considerados pós-mitóticos, são capazes de ativar um programa do ciclo celular em associação com obesidade e hiperinsulinemia, com aumento concomitante do tamanho celular e nuclear.
Além de seu papel no armazenamento de lipídios, os adipócitos também são secretores de adipocinas que têm um amplo impacto nas funções de todo o corpo.
Um padrão de secreção de adipócitos pró-inflamatórios é aumentado pela obesidade e consideravelmente pronunciado em grandes adipócitos; no entanto, os mecanismos subjacentes que conectam a hipertrofia de adipócitos e a secreção pró-inflamatória permanecem pouco compreendidos.
Um programa celular que pode induzir um padrão secretor pró-inflamatório é a senescência prematura.
Em contraste com a senescência induzida pela idade, a senescência prematura é um bloqueio irreversível da progressão do ciclo celular induzido por estímulos estressantes, como forte ativação mitogênica, dano ao DNA ou disfunção mitocondrial.
A senescência prematura está emergindo rapidamente como um mecanismo patológico por trás de muitas doenças crônicas, com a depuração de células senescentes demonstrando melhorar a saúde metabólica.
Foi relatado que pré-adipócitos senescentes e células endoteliais contribuem para a patologia do tecido adiposo.
Embora observada em roedores, a natureza pós-mitótica presumida dos adipócitos os excluiu em grande parte da consideração como contribuintes para a patologia induzida pela senescência do tecido adiposo.
Aqui, identificamos um programa de ciclo celular ativo inesperado em adipócitos humanos maduros que, após estimulação mitogênica contínua (hiperinsulinemia crônica), resulta em um fenótipo senescente pró-inflamatório.
• Discussão
Um princípio central da biologia adiposa é que os adipócitos maduros são células pós-mitóticas, incapazes de reentrar no ciclo celular.
Na verdade, nenhuma evidência, incluindo nosso próprio estudo, apóia a noção de um processo mitótico proliferativo em adipócitos maduros.
Mostramos, entretanto, que adipócitos humanos maduros são capazes de sintetizar DNA e passar pela fase S.
Em consonância com a hipertrofia dos adipócitos sendo o mecanismo predominante pelo qual a massa gorda aumenta, demonstramos que a progressão do ciclo celular se correlaciona com a obesidade e o estado hiperinsulinêmico e está associada a um aumento no tamanho celular e nuclear.
Além disso, demonstramos que os adipócitos humanos podem ser estimulados in vitro para progredir ao longo do ciclo celular, com um aumento concomitante no tamanho do núcleo e no conteúdo de DNA.
Os dados sólidos para a entrada no ciclo celular e a falta de evidência para mitose, sugerem um ciclo celular endoreplicativo, ao invés de mitótico.
A endoreplicação, também chamada de ciclo celular "pós-mitótico", está fortemente associada ao crescimento celular, com aumento do conteúdo genético e tamanho nuclear, características comuns de células endoreplicantes.
A capacidade dos adipócitos de ativar um programa do ciclo celular e endoreplicar pode conferir uma vantagem fisiológica a um tipo de célula que precisa passar por enormes aumentos de tamanho durante o desenvolvimento e ganho de peso.
A maioria dos outros tipos de células de mamíferos que sofrem hipertrofia celular ativa um programa endoreplicativo, com o aumento do conteúdo genético resultante pensado para permitir que as células aumentem e aumentem sua capacidade de produção de proteínas (hepatócitos e megacariócitos), transporte de nutrientes (células trofoblásticas gigantes e endosperma vegetal) ou armazenamento de nutrientes (corpo de gordura de Drosophila e células intestinais de C. elegans).
Os adipócitos podem ativar um programa endoreplicativo como parte de uma resposta celular normal, permitindo que se adaptem à obesidade e à hiperinsulinemia.
A estimulação mitogênica crônica, como hiperinsulinemia prolongada, entretanto, pode provocar uma resposta mais patológica.
A exposição contínua de adipócitos à hiperinsulinemia in vivo ou in vitro induziu a progressão do ciclo celular e iniciou um programa de células senescentes em adipócitos maduros.
A senescência de adipócitos exibiu todas as características de senescência prematura, incluindo forte coloração SABG, perda de proteína HMGB1 nuclear, alta expressão de ciclina D1, aumento do tamanho celular e nuclear, expressão de p21 e p16 e uma resposta de dano contínuo ao DNA não resolvido visualizado por γ Coloração -H2AX, embora não esteja associada à idade do participante.
Embora a senescência celular tenha sido tradicionalmente considerada um bloqueio irreversível para a progressão do ciclo celular em populações de células competentes para replicação, foi mais recentemente demonstrado que a exposição crônica à insulina induz a reentrada do ciclo celular e promove a senescência em células pós-mitóticas, incluindo hepatócitos, células beta e neurônios.
Nossos dados suportam um crescente corpo de evidências demonstrando que um sinal mitogênico prolongado, como a hiperinsulinemia crônica, mesmo em células não proliferativas, pode induzir a reentrada do ciclo celular, que, juntamente com o estresse celular, induz a senescência.
Identificamos a senescência de adipócitos e seu SASP pró-inflamatório associado como um novo contribuinte para a inflamação do tecido adiposo humano, que pode ser modulada in vitro pela manipulação da entrada e progressão do ciclo celular.
Especulamos que uma eficiência de sinalização reduzida para alguns nódulos de sinalização de insulina pode facilitar uma maior intensidade de sinalização em vias de sinalização pró-mitogênica em vez de metabólica a jusante do receptor de insulina, sugerindo um mecanismo pelo qual a sinalização de insulina em indivíduos hiperinsulinêmicos pode provocar uma resposta senescente.
Com a obesidade causando ou exacerbando muitas doenças metabólicas e as taxas de obesidade continuando a aumentar em todo o mundo, é necessário um melhor entendimento da patogênese da doença e o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento.
O bloqueio da formação ou remoção de adipócitos senescentes pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para o tratamento da obesidade, hiperinsulinemia e comorbidades associadas.
Estudos de transplante em camundongos demonstram que menos de 0,3% das células de senescência são necessárias para diminuir de forma robusta a função física e os resultados iniciais de um ensaio clínico em andamento mostram de forma encorajadora que o tratamento senolítico remove efetivamente as células senescentes do tecido adiposo humano.
Tomados em conjunto, mostramos como um aspecto não apreciado da biologia celular dos adipócitos, a capacidade dos adipócitos de ativar um programa do ciclo celular, contribui para a senescência celular e disfunção do tecido adiposo na obesidade e hiperinsulinemia e abre caminho para novas opções de tratamento.
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