A esteatohepatite não alcoólica (NASH), a forma progressiva de doença hepática gordurosa não alcoólica, substituiu a hepatite C como a principal causa de cirrose e o principal motivo do transplante de fígado.
Ao contrário da hepatite C, um distúrbio específico do fígado causado por um único agente etiológico, NASH é um distúrbio metabólico complexo multifatorial que faz parte de uma doença sistêmica.
Portanto, encontrar terapias (além da perda de peso), identificar a população-alvo e definir a resposta à terapia representam desafios importantes na NASH.
O diagnóstico de NASH é estabelecido por meio de uma amostra de biópsia hepática que mostra esteatose, inflamação lobular e balonismo hepatocelular.
NASH é classificado em 5 estágios com base na extensão da fibrose: F0 indica ausência de fibrose, fibrose portal F1, fibrose periportal F2, fibrose em ponte F3 e cirrose F4.
Em pacientes com NASH não cirrótico, as agências regulatórias consideram os desfechos de resolução de NASH sem agravamento da fibrose e regressão da fibrose sem agravamento de NASH como substitutos da resposta.
No entanto, a relação entre melhora histológica e desfechos clínicos não foi validada.
Além disso, o erro de amostragem da biópsia e a variabilidade do observador são substanciais e podem ser parcialmente responsáveis por um grande efeito placebo observado.
Nesta edição do Journal, Francque et al. relatam os resultados de um ensaio clínico de fase 2b, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de lanifibranor, um agonista pan-PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma), em 275 pacientes com NASH não cirrótico (76% dos pacientes tinham fibrose em estágio F2 ou F3).
Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber 1200 mg ou 800 mg de lanifibranor ou placebo diariamente durante 24 semanas.
A porcentagem de pacientes que atingiram o desfecho primário - uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore de Esteatose, Atividade, Fibrose (SAF) - Atividade, que varia de 0 a 4 e se concentra no balonismo e inflamação, sem agravamento da fibrose - foi significativamente maior entre aqueles que receberam a dose de 1200 mg de lanifibranor (55%), mas não a dose de 800 mg (48%), do que entre aqueles que receberam placebo (33%).
Resolução de NASH e melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1, um desfecho composto exclusivo para este estudo, ocorreu em 35% dos pacientes no grupo de lanifibranor de 1200 mg, 25% daqueles no grupo de lanifibranor de 800 mg, e 9% daqueles no grupo de placebo.
A próxima etapa na via regulatória do lanifibranor é um ensaio clínico de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com benefício clínico como desfecho.
De acordo com a Food and Drug Administration, a população do estudo seria composta por pacientes com NASH com fibrose em estágio F2 ou F3, e o benefício clínico consistiria em "retardar a progressão para um desfecho composto, incluindo progressão histológica para F4, eventos de descompensação hepática (ascite, hemorragia varicosa, encefalopatia), mudança na pontuação MELD de ≤12 para> 15, transplante de fígado e mortalidade por todas as causas.” (A pontuação do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final [MELD] varia de 6 a 40, com pontuações mais altas indicando uma maior risco de morte em 3 meses.)
Exceto para o desfecho em relação à progressão para cirrose, esses desfechos não são diferentes daqueles propostos para drogas que estão sendo avaliadas para NASH cirrótica compensada.
O estudo de Sanyal et al., também publicado nesta edição do Journal, descreve a incidência e a natureza dos desfechos clínicos em um dos maiores estudos prospectivos observacionais de doença hepática gordurosa não alcoólica caracterizada histologicamente (75% dos pacientes tinham NASH).
A coorte do estudo, selecionada da Rede de Pesquisa Clínica NASH, financiada pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, incluiu 1773 adultos, dos quais 1509 (85%) eram brancos, 1237 (70%) tinham fibrose em estágio F0 a F2, 369 (21%) tinham fibrose em estágio F3 e 167 (9%) tinham fibrose em estágio F4.
Os pacientes foram acompanhados por uma média de 4 anos.
Durante o período do estudo, ocorreram 47 mortes por qualquer causa (29 entre os pacientes com fibrose em estágio F3 ou F4), 37 eventos de descompensação (34 entre os pacientes com fibrose em estágio F3 ou F4) e 9 casos de carcinoma hepatocelular (7 estavam entre aqueles com fibrose em estágio F3 ou F4).
A mortalidade foi maior entre os pacientes com fibrose em estágio F4 (1,76 mortes por 100 pessoas-ano) e foi menor entre aqueles com fibrose em estágio F3 (0,89 mortes por 100 pessoas-ano) e ainda menor entre aqueles com fibrose em estágio F0 a F2 (0,32 mortes por 100 pessoas-ano).
Ao contrário dos estudos de coorte retrospectivos, este estudo não confirmou maior mortalidade entre os pacientes com fibrose em estágio F2; 89% das mortes ocorridas entre esses pacientes não estavam relacionadas à doença hepática.
Em toda a coorte, a ocorrência de qualquer novo evento de descompensação hepática foi o único fator significativamente associado à morte, enquanto novos eventos não hepáticos (cardíacos, diminuição da função renal ou câncer extra-hepático) não foram significativamente associados à morte. A descompensação do incidente ocorreu predominantemente entre aqueles com fibrose em estágio F4.
Conclui-se que os ensaios clínicos confirmatórios em NASH devem se concentrar em NASH cirrótico (fibrose em estágio F4), incluindo pacientes com fibrose em estágio F3 ou F4.
Os desfechos naqueles com fibrose em estágio F3 estariam relacionados à prevenção da progressão para o estágio F4.
Os desfechos naqueles com fibrose no estágio F4 estariam relacionados à prevenção da descompensação ou mesmo à regressão ao estágio F3.
No entanto, a necessidade de biópsia hepática na seleção de candidatos e na avaliação dos resultados é desafiadora.
Uma estratégia mais viável - e que facilitaria o recrutamento de pacientes - seria dispensar a biópsia hepática e incluir apenas pacientes com alto risco de descompensação.
Uma combinação de marcadores não invasivos que são usados atualmente na prática clínica, incluindo rigidez hepática e testes laboratoriais de rotina (por exemplo, contagem de plaquetas e nível de albumina), pode identificar pacientes que têm hipertensão portal clinicamente significativa e, portanto, uma maior probabilidade de descompensação.
Na maioria dos estudos de coorte de cirrose, ascite e hemorragia varicosa são os eventos de descompensação mais comuns. Estranhamente, a encefalopatia foi o evento mais comum na coorte estudada por Sanyal et al., um achado que levanta a possibilidade de sobrediagnóstico desse evento clinicamente definido e exige julgamento dos eventos.
O uso do escore MELD como desfecho em pacientes com NASH pode não ser tão direto quanto para cirrose por outras causas por causa de eventos simultâneos não relacionados ao fígado, como mostrado no estudo de Sanyal et al., em que nove pacientes com fibrose em estágio F0 a F2 tiveram uma pontuação MELD de 15 ou superior (o ponto de corte usado para listar um paciente para transplante de fígado) no início do estudo, mas estavam recebendo anticoagulantes ou tinham doença renal crônica.
O estudo de Sanyal et al. teve um número modesto de resultados, e isso se traduziria na necessidade de tamanhos de amostra muito grandes ou uma duração muito longa de acompanhamento, que são desafios adicionais em estudos envolvendo pacientes com NASH.
A adição de outros desfechos relacionados à hipertensão portal, como o desenvolvimento ou progressão de varizes gastroesofágicas, e um desenho de estudo que usa desfechos ordinais, nos quais os eventos clínicos são ordenados por gravidade, reduziria consideravelmente o tamanho da amostra.
A disponibilidade de novas terapias que são eficazes na melhoria das características histológicas na NASH, como mostrado por Francque et al.,representa uma oportunidade inestimável. O desafio, conforme coletado por Sanyal et al., é melhorar as definições da população de pacientes, resultados e desenho de ensaios clínicos que provariam que essas terapias melhoram os resultados clínicos.
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