Resumo
BACKGROUND
O tratamento da esteatohepatite não alcoólica (NASH) é uma necessidade clínica não atendida. Lanifibranor é um agonista pan-PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) que modula as principais vias metabólicas, inflamatórias e fibrogênicas na patogênese da NASH.
MÉTODOS
Nesta fase 2b, ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, pacientes com NASH não cirrótico e altamente ativo foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1: 1: 1 para receber 1200 mg ou 800 mg de lanifibranor ou placebo uma vez ao dia por 24 semanas.
O desfecho primário foi uma diminuição de pelo menos 2 pontos na pontuação SAF-A (a parte da atividade do sistema de pontuação Esteatose, Atividade, Fibrose [SAF] que incorpora pontuações para balonamento e inflamação) sem agravamento da fibrose; as pontuações SAF-A variam de 0 a 4, com pontuações mais altas indicando atividade da doença mais grave.
Os desfechos secundários incluíram resolução de NASH e regressão da fibrose.
RESULTADOS
Um total de 247 pacientes foram submetidos à randomização, dos quais 103 (42%) tinham diabetes mellitus tipo 2 e 188 (76%) tinham fibrose significativa (moderada) ou avançada.
A porcentagem de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose foi significativamente maior entre aqueles que receberam a dose de 1200 mg, mas não entre aqueles que receberam a dose de 800 mg, de lanifibranor do que entre aqueles que receberam placebo (dose de 1200 mg vs. placebo, 55% vs. 33%, P = 0,007; dose de 800 mg vs. placebo, 48% vs. 33%, P = 0,07).
Os resultados favoreceram as doses de 1200 mg e 800 mg de lanifibranor em relação ao placebo para a resolução de NASH sem agravamento da fibrose (49% e 39%, respectivamente, vs. 22%), melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1 sem piora de NASH (48% e 34%, respectivamente, vs. 29%), e resolução de NASH mais melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1 (35% e 25%, respectivamente, vs. 9%).
Os níveis de enzimas hepáticas diminuíram e os níveis da maioria dos biomarcadores lipídicos, inflamatórios e de fibrose melhoraram nos grupos de lanifibranor.
A taxa de abandono de eventos adversos foi inferior a 5% e foi semelhante entre os grupos de ensaio.
Diarreia, náuseas, edema periférico, anemia e aumento de peso ocorreram mais frequentemente com lanifibranor do que com placebo.
CONCLUSÕES
Neste estudo de fase 2b envolvendo pacientes com NASH ativo, a porcentagem de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose foi significativamente maior com a dose de 1200 mg de lanifibranor do que com placebo.
Esses achados apóiam uma avaliação mais aprofundada do lanifibranor em estudos de fase 3.
INTRODUÇÃO
A esteatohepatite não alcoólica (NASH), uma condição que resulta de uma combinação de resistência à insulina do tecido adiposo, desequilíbrio de adipocitocina e inflamação sistêmica, é atualmente uma das principais causas mundiais de doença hepática crônica, contribuindo para a morbidade cirrótica, carcinoma hepatocelular e transplante de fígado, piora doença cardiovascular e disfunção metabólica.
Receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são receptores nucleares com funções regulatórias importantes no metabolismo, inflamação e fibrogênese.
Em modelos pré-clínicos, o indol sulfonamida lanifibranor (IVA337), um pan-PPAR agonista, melhora da sensibilidade à insulina e ativação de macrófagos e redução da fibrose hepática e expressão de genes inflamatórios com maior eficácia do que agonistas PPAR simples ou duplos.
A resolução de NASH e regressão de fibrose são atualmente consideradas como resultados substitutos prováveis para a prevenção de progressão para cirrose e complicações associadas.
Aqui, relatamos os resultados do NASH Trial to Validate IVA337 Efficacy (NATIVE), um estudo de fase 2b, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo que avalia a eficácia e segurança de lanifibranor em pacientes com NASH comprovado por biópsia, não cirrótico com atividade grave da doença.
Discussão
Neste ensaio de fase 2, controlado por placebo de lanifibranor em pacientes com NASH altamente ativo e fibrose, a porcentagem de pacientes que tiveram uma redução na atividade de esteatohepatite foi significativamente maior entre aqueles que receberam a dose de 1200 mg, mas não entre aqueles que receberam a dose de 800 mg de lanifibranor por 24 semanas do que entre aqueles que receberam placebo.
Os resultados deste estudo também suportam o potencial de benefícios com lanifibranor em relação a muitos desfechos secundários, incluindo fibrose hepática, perfil lipídico e controle glicêmico.
NASH é o principal preditor de fibrose hepática progressiva. Pacientes com fibrose hepática significativa (moderada) ou avançada apresentam risco aumentado de cirrose, o que justifica a necessidade de farmacoterapia em pacientes com NASH e fibrose avançada.
Foi demonstrado que a resolução da NASH está associada à regressão da fibrose hepática.
Neste ensaio, uma melhora dependente da dose no escore SAF-A e seus componentes individuais foi observada com lanifibranor.
A resolução da NASH sem agravamento da fibrose, um desfecho secundário, foi observada em 49% dos pacientes que receberam a dose de 1200 mg de lanifibranor, em comparação com 22% dos pacientes no grupo de placebo.
Quando a análise foi restrita a pacientes com fibrose significativa (estágio F2) ou avançada (estágio F3) (ou seja, aqueles que compõem a população-alvo para o tratamento de NASH não cirrótica de acordo com as orientações regulatórias), resultados semelhantes foram obtidos, um achado que apoia o potencial para benefícios com lanifibranor em comparação com placebo.
Neste ensaio, outros achados das análises de endpoint secundário sugerem que a dose de 1200 mg de lanifibranor pode ter levado a uma regressão da fibrose.
A fibrose é o principal preditor de complicações médicas e morte em pacientes com NASH.
A regressão da fibrose na NASH está associada à diminuição do risco de eventos relacionados ao fígado e é um desfecho substituto para a aprovação regulatória.
Embora a regressão da fibrose possa ser indiretamente realizada com terapia de longo prazo para controlar a atividade da doença, a combinação de terapia para controlar a atividade da doença e fibrogênese, cujos objetivos são refletidos no ponto final composto de resolução de NASH e melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1, poderia ter um resultado mais forte e efeito mais rápido na progressão da doença.
Ensaios anteriores também mostraram resolução da NASH sem piora da fibrose com outros compostos.
Foi relatada regressão da fibrose sem piora da NASH com alguns outros medicamentos.
Nenhum desses compostos foi relatado como tendo benefícios concomitantes em relação a ambos os pontos finais histológicos.
Os resultados histológicos são suportados por melhorias aparentes em vários marcadores metabólicos, inflamatórios e de fibrogênese relevantes, incluindo Pro-C3 e rigidez do fígado, mas outros marcadores de fibrose (pontuações no teste de fibrose hepática aprimorada e índice de fibrose-4) não melhoraram.
No entanto, como as alterações nos biomarcadores não são totalmente validadas como substitutos da alteração histológica, esses resultados devem ser interpretados com cautela, particularmente em ensaios de curto prazo.
Houve um aumento dependente da dose no nível de adiponectina sérica, o que sugere que houve uma melhora na função do tecido adiposo.
Essa melhora na função do tecido adiposo é provavelmente a principal razão para o aumento observado no peso corporal.
Lanifibranor induziu uma melhora histológica apesar deste ganho de peso, o que poderia ser explicado pelo papel da disfunção do tecido adiposo em vez do excesso de peso per se na fisiopatologia de NASH e por uma mudança de tecido adiposo visceral para o tecido adiposo subcutâneo metabolicamente saudável, um achado que foi notado com outros agonistas PPARγ.
NASH é um fator de risco para diabetes mellitus tipo 2, que está associado a um risco maior de fibrose mais avançada.
O lanifibranor pareceu melhorar as características histológicas em pacientes, independentemente do status do diabetes.
Pacientes com diabetes que receberam lanifibranor tiveram reduções no nível de hemoglobina glicada, um substituto validado para melhores resultados, e em outras medidas de controle glicêmico.
Além disso, os pacientes que receberam lanifibranor tiveram um aumento no nível de colesterol HDL e uma diminuição no nível de triglicerídeos séricos, dois principais fatores de risco cardiovascular.
Essas melhorias metabólicas podem ser benéficas em uma população de pacientes com alto risco de resultados cardiovasculares adversos.
A esteatose é uma característica fundamental da NASH.
A maioria dos pacientes com esteatose, entretanto, não mostra sinais de dano hepático.
Embora a atividade da doença deva refletir dano e inflamação contínuos, a inclusão de esteatose como parte de um escore composto de atividade apresenta o risco de que esses resultados possam ser superestimados.
Além disso, embora a regressão da esteatose tenha sido mostrada em conjunto com a regressão da NASH em vários ensaios, a gravidade da esteatose também pode diminuir quando a doença progride para cirrose.
Portanto, usamos o sistema de pontuação SAF, que avalia a esteatose separadamente da atividade e é responsável pela necroinflamação sem esteatose, na seleção de pacientes para o ensaio e para definir o desfecho primário.
O uso do escore SAF-A leva a uma seleção de pacientes com atividade de doença mais grave e fibrose, como foi observado no presente ensaio clínico, no qual 76% dos pacientes apresentavam fibrose significativa ou avançada, apesar de nenhum critério de inclusão com relação ao estágio de fibrose ter sido definido (exceto para a exclusão de pacientes com cirrose).
O uso do escore SAF-A enriqueceu o estudo com pacientes mais propensos a se beneficiar do tratamento farmacológico.
Quanto aos outros desfechos histológicos, a validade do uso do escore SAF-A para definir o desfecho primário como um substituto para desfechos de longo prazo justifica um estudo mais aprofundado.
Lanifibranor é um agonista pan-PPAR de primeira classe com a capacidade de ativar os três isotipos PPAR.
A capacidade do lanifibranor de melhorar simultaneamente as vias que conduzem a resistência à insulina, reduzir a inflamação hepática e melhorar a resposta fibrótica sugere um mecanismo multitargetado eficaz de açao.
A complexa fisiopatologia da NASH pode exigir o direcionamento de várias vias, em vez de uma única via, para o tratamento bem-sucedido.
Eventos adversos gastrointestinais, edema periférico, anemia e ganho de peso ocorreram mais frequentemente com lanifibranor do que com placebo.
Uma redução nos níveis de hemoglobina foi observada nos grupos lanifibranor, um achado que é consistente com aqueles em relatórios anteriores de outros compostos com agonismo PPARγ; tal redução tem vários mecanismos subjacentes potenciais.
Nenhum efeito sobre a função renal ou marcadores de remodelação óssea foi observado.
A maioria dos pacientes neste estudo de 24 semanas eram brancos.
Para avaliar se o tratamento mais longo resultaria em eficácia semelhante e se essa eficácia se aplicaria a outros grupos raciais e étnicos, alguns dos quais têm uma maior predisposição para NASH do que outros, um ensaio de fase 3 apropriado de duração mais longa e com avaliações mais extensas de eficácia e de segurança é necessária.
Neste estudo de fase 2b de pacientes com NASH ativo, a porcentagem de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose foi significativamente maior com a dose de 1200 mg uma vez ao dia de lanifibranor do que com placebo.
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