BACKGROUND: Os prognósticos com relação à mortalidade e aos resultados hepáticos e não hepáticos em todo o espectro histológico da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) não estão bem definidos.
MÉTODOS: Seguimos prospectivamente uma população de pacientes multicêntricos que incluía todo o espectro histológico da NAFLD. As incidências de morte e outros desfechos foram comparados nas características histológicas basais.
RESULTADOS: Um total de 1773 adultos com NAFLD foram acompanhados por uma média de 4 anos. A mortalidade por todas as causas aumentou com o aumento dos estágios de fibrose (0,32 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F0 a F2 [sem fibrose leve ou moderada], 0,89 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F3 [fibrose em ponte] e 1,76 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F4 [cirrose]).
A incidência de complicações relacionadas ao fígado por 100 pessoas-ano aumentou com o estágio de fibrose (F0 a F2 vs. F3 vs. F4) da seguinte forma: hemorragia de varizes (0,00 vs. 0,06 vs. 0,70), ascite (0,04 vs. 0,52 vs. 1,20), encefalopatia (0,02 vs. 0,75 vs. 2,39) e câncer hepatocelular (0,04 vs. 0,34 vs. 0,14).
Em comparação com pacientes com fibrose em estágio F0 a F2, pacientes com fibrose em estágio F4 também tiveram uma maior incidência de diabetes tipo 2 (7,53 vs. 4,45 eventos por 100 pessoas-ano) e uma diminuição de mais de 40% na filtração glomerular estimada taxa (2,98 vs. 0,97 eventos por 100 pessoas-ano).
A incidência de eventos cardíacos e cânceres não hepáticos foi semelhante em todos os estágios de fibrose.
Após o ajuste para idade, sexo, raça, diabetes e gravidade histológica basal, a incidência de qualquer evento de descompensação hepática (hemorragia varicosa, ascite ou encefalopatia) foi associada ao aumento da mortalidade por todas as causas (razão de risco ajustada, 6,8; 95% intervalo de confiança, 2,2 a 21,3).
CONCLUSÕES: Neste estudo prospectivo envolvendo pacientes com DHGNA, os estágios F3 e F4 da fibrose foram associados a riscos aumentados de complicações relacionadas ao fígado e morte. (Financiado pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais e outros; NAFLD DB2)
Introdução
A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) afeta mais de um quarto da população adulta em todo o mundo e está intimamente ligada à obesidade subjacente, diabetes tipo 2 e distúrbios relacionados.
Seu espectro clínico e histológico varia de fígado gorduroso não alcoólico a esteatohepatite não alcoólica (NASH).
NAFLD é um contribuinte crescente para o fardo da doença hepática em estágio terminal e a necessidade de transplante de fígado.
O conhecimento atual dos prognósticos relacionados à NAFLD é amplamente baseado em análises post hoc retrospectivas de conjuntos de dados existentes e é limitado por esses dados.
Enquanto os estudos de base populacional são limitados pela ausência de informações histológicas, os estudos com dados histológicos são limitados por seu pequeno tamanho de amostra, viés de espectro, definições de caso variadas e avaliações do estado da doença e resultados.
Também não está claro se a incidência de desfechos hepáticos aumenta em paralelo com a incidência de desfechos não hepáticos.
Além disso, estudos anteriores não contabilizaram o risco competitivo de morte para resultados não fatais ou incluíram ajustes para idade, sexo, raça e presença de diabetes tipo 2.
As verdadeiras taxas e tipos de resultados clínicos entre pessoas com fígado gorduroso não alcoólico ou NASH com vários graus de atividade da doença e estágios de fibrose permanecem, portanto, amplamente desconhecidos.
Esse conhecimento é necessário para aconselhar pacientes, elaborar ensaios clínicos e informar a alocação de recursos de saúde para financiamento de pesquisas, atendimento clínico e vigilância de doenças.
A NASH Clinical Research Network (CRN) é uma rede de pesquisa contínua financiada pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK).
Ela estabeleceu um estudo de coorte longitudinal para gerar avaliações prospectivas e orientadas por protocolo de resultados em uma grande população de pacientes com NAFLD e para servir como uma plataforma para estudos translacionais.
Aqui, fornecemos uma análise dos principais resultados clínicos envolvendo esses pacientes adultos.
Métodos
DESENHO DO ESTUDO E SUPERVISÃO
O NAFLD Database Study Fase 2 (NAFLD DB2) é um registro prospectivo e não intervencional do NASH CRN. O conselho de revisão institucional em cada centro clínico, o centro de coordenação de dados e um conselho central de monitoramento de dados e segurança nomeado pelo NIDDK aprovaram o protocolo, disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.
Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito. Os investigadores conceberam e implementaram o estudo, analisaram os dados e redigiram o manuscrito. Os autores garantem a integridade e precisão dos dados e a fidelidade do estudo ao protocolo. Os resultados relatados aqui seguem as diretrizes de Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia para estudos de coorte.
POPULAÇÃO DE PACIENTES
O estudo incluiu adultos que tiveram biópsias hepáticas que puderam ser avaliadas e que revelaram NAFLD e que tiveram pelo menos uma visita de acompanhamento após 48 semanas.
Um questionário do Teste de Identificação de Distúrbios do Uso de Álcool foi usado para estabelecer o consumo médio de menos de 20 g de álcool por dia para mulheres e menos de 30 g para homens.
Pacientes que tinham doença hepática diferente de NAFLD, haviam recebido um transplante de fígado ou tinham hepatocelular câncer antes da inscrição foram excluídos desta análise. Todos os pacientes receberam atendimento padrão local informado por um documento padrão de atendimento NASH CRN.
AVALIAÇÃO HISTOLÓGICA
A avaliação histológica da NAFLD é o padrão de referência para a avaliação do fenótipo e progressão da doença.
As características histológicas do fígado foram atribuídas aos estágios de fibrose por membros do comitê de patologia; dados clínicos, laboratoriais e de desfechos foram mascarados para os membros do comitê, conforme descrito anteriormente.
A presença de NAFLD, presença de fígado gorduroso em comparação com esteatohepatite, escore de atividade de NAFLD e estágio de fibrose foram avaliados com o uso de publicado sistema de pontuação NASH CRN.
DADOS CLÍNICOS, DE LABORATÓRIO E RESULTADOS
Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos na inscrição (linha de base) e, em seguida, em intervalos de 48 semanas em uma abordagem prospectiva, obrigatória por protocolo e no momento de qualquer biópsia hepática realizada como tratamento padrão local.
Os resultados clínicos foram registrados durante essas visitas e quando relatados pelos pacientes ou suas famílias.
A narrativa clínica geral e os dados de origem foram verificados nos centros clínicos.
Esses dados foram usados para preencher formulários específicos de registro de caso e os resultados foram julgados centralmente com o uso de um documento de resultados com definições de caso como um guia (detalhes das definições de caso são fornecidos no Apêndice Suplementar, disponível em NEJM.org).
Os principais desfechos incluíram morte por qualquer causa, descompensação hepática (ascite clinicamente aparente, encefalopatia evidente ou hemorragia varicosa), uma pontuação do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final (MELD) de 15 ou superior (as pontuações variam de 6 a 40, com maior pontuações que indicam um maior risco de morte em 3 meses), câncer hepatocelular, câncer não hepático, eventos cardiovasculares (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte súbita, intervenção de revascularização e hospitalização por insuficiência cardíaca) e eventos cerebrovasculares (incluindo ataque isquêmico transitório e AVC).
Novos surtos de condições coexistentes, como diabetes tipo 2, hipertensão e doença renal crônica, foram definidos por critérios padrão e também rastreados como desfechos de interesse.
Um desfecho composto de qualquer descompensação hepática incluiu novos surtos de ascite clinicamente óbvia, encefalopatia manifesta, ou hemorragia varicosa.
Um escore MELD de 15 ou superior foi incluído como outro resultado importante porque representa um limite para aumento do risco de morte, justificando consideração para transplante de fígado em pessoas com cirrose
Discussão
Neste estudo de coorte prospectivo envolvendo pacientes com DHGNA, a mortalidade por todas as causas na população do estudo (0,57 mortes por 100 pessoas-ano) foi maior do que as taxas de fundo relacionadas à idade esperadas (0,4 mortes por 100 pessoas-ano).
A mortalidade aumentou com estágios crescentes de fibrose, de 0,32 por 100 pessoas-ano para o estágio F0 a F2 a 0,89 por 100 pessoas-ano para o estágio F3 e 1,76 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F4.
Modelos ajustados mostraram que a incidência de qualquer evento de descompensação hepática foi associada a maior mortalidade (razão de risco, 6,8; IC 95%, 2,2 a 21,3).
Embora a natureza observacional deste estudo não possa estabelecer uma ligação causal entre a gravidade da fibrose e todas as causas de mortalidade, a fibrose é uma causa bem estabelecida de hipertensão portal, que está mecanicamente relacionada a eventos de descompensação hepática.
Nossos achados, portanto, fornecem suporte para o uso de “progressão para cirrose” como resultado substituto geralmente aceito para aprovação regulatória de agentes terapêuticos.
Além disso, a maior taxa de eventos de descompensação hepática (ascite, sangramento de varizes e encefalopatia) e carcinoma hepatocelular entre pacientes com fibrose em ponte (estágio 3) do que entre pacientes com estágios inferiores de fibrose fornece uma justificativa para ensaios em andamento e futuros para testar a hipótese de que uma regressão em um estágio da fibrose estágio F3 para o estágio F2 pode se traduzir em menos eventos de descompensação hepática.
Neste estudo, a razão de risco de morte por qualquer causa entre os pacientes com fibrose em estágio F2, em comparação com aqueles com estágio F0 ou F1, foi de 2,3 (IC de 95%, 0,8 a 7,0); no entanto, dadas as baixas taxas de eventos e amplos intervalos de confiança, esses dados não podem ser usados para inferir um maior risco de morte.
Estudos prospectivos adicionais são necessários para confirmar ou refutar esses dados; tais dados serão importantes para definir os benefícios do tratamento em pacientes com fibrose em estágio F2 e para definir se os benefícios advêm da falta de progressão isolada ou também da regressão do estágio de fibrose.
Estima-se que nos Estados Unidos, 9,8 milhões de pessoas vivam com NASH e fibrose em estágio F0 a F2, 2 milhões com fibrose NASH e estágio F3 e 1,3 milhões com NASH e fibrose em estágio F4.
Com base nessas estimativas e a mortalidade observada neste estudo (0,89 e 1,76 mortes por 100 pessoas-ano para os estágios F3 e F4 da fibrose, respectivamente), estimamos que o número anual de mortes que podem ser esperadas entre pessoas que atualmente têm doença no estágio F3 é de 17.800 e que o número entre as pessoas com doença em estágio F4 é 22.880.
Recentemente, descobrimos que cerca de 14% dos pacientes com fibrose de estágio F0 a F2 têm progressão para o estágio F3 e 2% têm progressão para o estágio F4 ao longo de uma duração média de 4,5 anos.
A integração desses dados com os resultados observados se traduz em 15.000 mortes adicionais anualmente entre pessoas cuja doença transita para o estágio F3 ou F4.
Embora nem todas essas mortes sejam atribuíveis à doença hepática, esses dados fornecem uma estrutura para o desenho de estudos de resultados e avaliação dos benefícios da melhora da fibrose em estudos mais curtos.
A atividade da doença é outra faceta-chave da NASH e representa os elementos que impulsionam a remodelação fibrogênica do fígado.
As tentativas anteriores de vincular os escores de atividade da NAFLD à mortalidade não mostraram uma ligação independente da fibrose.
Esses estudos, no entanto, foram confundidos por a colinearidade entre NASH e fibrose avançada.
É bem conhecido, e observado neste estudo, que a progressão da fibrose ocorre principalmente em pessoas com NASH, e o desenvolvimento de esteatohepatite, outro indicador da atividade da doença, é o principal impulsionador da progressão da fibrose em pessoas com fígado gorduroso não alcoólico.
Em ensaios clínicos de relativamente curto prazo envolvendo pacientes com doença principalmente em estágio inicial, a piora do escore de atividade da NAFLD foi associada à progressão da fibrose
Esses achados apóiam a redução na atividade da doença (em termos de resolução NASH) ou redução no escore de atividade da NAFLD em 2 pontos ou mais sem o agravamento da fibrose como desfechos de curto prazo relevantes para ensaios clínicos que visam impulsionar a atividade da doença.
A generalização desses dados é limitada pelo viés de averiguação que é inerente aos estudos realizados em centros de atenção terciária e com populações de estudo que são predominantemente brancas.
A população de pacientes neste estudo é representativa das populações de pacientes tratados para NAFLD nos centros clínicos participantes.
Pacientes negros constituem uma pequena proporção da população total de pacientes com DHGNA, conforme observado no National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), e também eram uma pequena minoria da população inscrita neste estudo.
NAFLD afeta muitas pessoas de ascendência hispânica, e esta subpopulação foi relativamente sub-representada neste estudo.
Além disso, as larguras dos intervalos de confiança em torno das razões de risco não são ajustadas para multiplicidade e não permitem inferências estatísticas sobre as associações.
Embora esta tenha sido uma população cuidadosamente selecionada com mínimo ou nenhum uso de álcool, em um cenário do mundo real, muitos pacientes consomem mais álcool do que os pacientes neste estudo sem ter doença hepática que é inteiramente atribuível ao uso de álcool.
Finalmente, a maioria das mortes ocorreu em centros fora dos locais de estudo, e a qualidade dos dados disponíveis para determinar a causa da morte foi mista.
Apesar dessas limitações, o presente estudo fornece dados prospectivos extremamente necessários sobre as taxas e tipos de resultados entre pacientes com fígado gorduroso não-alcoólico e NASH.
Este estudo mostrou uma associação entre os estágios F3 e F4 da fibrose e descompensação hepática e óbito em pacientes com DHGNA.
Esses dados podem ser úteis na avaliação de prognósticos e no uso de tratamentos para NASH.
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