Associação de Lipoproteínas Contendo Apolipoproteína B e Risco de Infarto do Miocárdio em Indivíduos Com e Sem Aterosclerose - Distinguindo entre Concentração, Tipo e Conteúdo de Partículas
Pergunta
As medidas comuns de concentração de colesterol, concentração de triglicérides ou sua proporção estão associadas ao risco cardiovascular além do número de lipoproteínas contendo apolipoproteína B (apoB)?
Achados
Nesta análise de coorte, a apoB foi o único parâmetro lipídico significativamente associado ao risco de infarto do miocárdio após o ajuste.
Não foi encontrada associação entre a proporção de tipos de lipoproteínas e infarto do miocárdio, indicando que, para um determinado número de lipoproteínas contendo apoB, um tipo pode não estar associado ao aumento do risco.
Significado
O risco de infarto do miocárdio pode ser melhor capturado pelo número de lipoproteínas contendo apoB, independente do conteúdo lipídico (colesterol ou triglicérides) ou tipo de lipoproteína (lipoproteína de baixa densidade ou rica em triglicérides).
Resumo
Importância
O gerenciamento lipídico normalmente se concentra nos níveis de colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) e, em menor grau, triglicérides (TG).
No entanto, modelos animais e estudos genéticos sugerem que as subpopulações de partículas aterogênicas (LDL e lipoproteína de muito baixa densidade [VLDL]) são importantes e que o número de partículas é mais preditivo de eventos cardíacos do que seu conteúdo lipídico.
Objetivo
Determinar se medidas comuns de concentração de colesterol, concentração de TG ou sua proporção estão associadas ao risco cardiovascular além do número de lipoproteínas contendo apolipoproteína B (apoB).
Desenho, Configuração e Participantes
Esta análise prospectiva de coorte incluiu indivíduos do Biobank do Reino Unido de base populacional e de 2 grandes ensaios clínicos internacionais, FOURIER e IMPROVE-IT.
A mediana de acompanhamento (IQR) foi de 11,1 (10,4-11,8) anos no UK Biobank e 2,5 (2,0-4,7) anos nos ensaios clínicos.
Duas populações foram estudadas nesta análise: 389 529 indivíduos no grupo de prevenção primária que não estavam tomando terapia hipolipemiante e 40 430 pacientes com aterosclerose estabelecida que estavam recebendo tratamento com estatinas.
Exposições
ApoB, colesterol de lipoproteína de não alta densidade (HDL-C), LDL-C e TG.
Principais Resultados e Medidas
O desfecho primário do estudo foi infarto do miocárdio (IM) incidente.
Resultados
Dos 389 529 indivíduos do grupo de prevenção primária, 224 097 (58%) eram do sexo feminino, e a mediana de idade (IIQ) foi de 56,0 (49,5-62,5) anos.
Dos 40 430 pacientes com aterosclerose estabelecida, 9647 (24%) eram do sexo feminino, e a mediana de idade (IIQ) era de 63 (56,2-69,0) anos.
Na coorte de prevenção primária, apoB, não HDL-C e TG individualmente foram associados ao IM incidente.
No entanto, quando avaliados em conjunto, apenas a apoB foi associada (razão de risco ajustada [aHR] por 1 DP, 1,27; IC 95%, 1,15-1,40; P < 0,001).
Da mesma forma, apenas a apoB foi associada ao IM na coorte de prevenção secundária.
Ajustando para a apoB, não houve associação entre a razão de TG para LDL-C (um substituto para a razão de lipoproteínas ricas em TG para LDL) e o risco de IM, implicando que, para uma determinada concentração de lipoproteínas contendo apoB, as proporções relativas de subpopulações de partículas podem não ser mais um preditor de risco.
Conclusões e Relevância
Neste estudo de coorte, o risco de IM foi melhor capturado pelo número de lipoproteínas contendo apoB, independentemente do conteúdo lipídico (colesterol ou TG) ou tipo de lipoproteína (rica em LDL ou TG).
Isso sugere que a apoB pode ser o principal impulsionador da aterosclerose e que a redução da concentração de todas as lipoproteínas contendo apoB deve ser o foco das estratégias terapêuticas.
• Introdução
Historicamente, estudos epidemiológicos demonstraram uma associação entre os níveis circulantes de colesterol total sérico e o risco cardiovascular.
A investigação de subfrações de lipoproteínas apontou para o potencial aterogênico das lipoproteínas contendo apolipoproteína B-100 (apoB-100) (lipoproteínas de baixa densidade [LDL], lipoproteínas de densidade intermediária [IDL] e lipoproteínas de densidade muito baixa [VLDL]), e as diretrizes têm historicamente focado no colesterol LDL (LDL-C).
Tal foco não foi irracional, uma vez que a terapia lipídica-modificadora fundamental é baseada em estatinas e que as estatinas podem causar regulação positiva do receptor LDL, depuração de partículas de LDL e redução nos níveis séricos de LDL-C.
De fato, o desenvolvimento de terapias adicionais que reduzem ainda mais o LDL-C e o risco cardiovascular, como inibidores da ezetimiba e da pró-proteína convertase subtilisina/cexina tipo 9 (PCSK9), deu aos médicos ferramentas adicionais que, quando usadas em combinação, podem reduzir o LDL-C em aproximadamente 85%.
A atenção agora se voltou para o risco residual associado a outras lipoproteínas, e estão sendo desenvolvidas terapias que podem visar preferencialmente essas lipoproteínas.
Para esse fim, estudos recentes tentaram separar a importância clínica relativa das concentrações circulantes de LDL-C, o chamado colesterol remanescente (por exemplo, o colesterol em IDL e VLDL) e triglicérides (TG).
Esses estudos sugeriram que o TG e o colesterol remanescente podem ser fatores de risco mais potentes para infarto do miocárdio (IM) do que o LDL-C.
No entanto, as medidas de colesterol e TG fornecem informações sobre os lipídios no sangue e, portanto, apenas indiretamente sobre os tipos de lipoproteínas e sua composição, e não sobre o número de lipoproteínas.
Como há exatamente 1 apoB-100 em cada uma das partículas contendo apoB aterogênicas (ou seja, LDL, IDL e VLDL), sua medição pode ser usada como substituto para a concentração ou número de partículas de lipoproteína aterogênica.
Estudos de randomização mendeliana mostraram que a apoB é um melhor preditor de risco de doença arterial coronariana do que a concentração sérica de LDL-C ou TG, sugerindo que o número de partículas aterogênicas pode ser o impulsionador do risco cardiovascular, em vez do teor de colesterol ou TG em si.
Nesta análise, investigamos dados de uma grande coorte primária e 2 coortes de prevenção secundária para determinar se as medidas comuns de concentração de colesterol, concentração de TG ou sua proporção carregam qualquer valor preditivo para risco cardiovascular além do número de lipoproteínas contendo apoB.
Discussão
Existem 3 componentes a considerar ao avaliar a aterogenicidade das lipoproteínas contendo apoB.
A primeira é a concentração das partículas de lipoproteína, representadas pela apoB, dada a associação 1:1 entre apoB e partículas de lipoproteína aterogênica.
O segundo é o tipo de partícula lipoproteica contendo apoB, como lipoproteínas ricas em TG (ou seja, VLDL e IDL, estimadas por TG) ou partícula LDL (estimadas por LDL-C).
O terceiro é a quantidade de colesterol (não HDL-C) e TG contidos transportados pelas partículas.
As medições padrão de TG e colesterol podem ser enganosas, pois medem as concentrações séricas gerais sem abordar diretamente o número e o tipo de partículas.
Por exemplo, 2 indivíduos podem ter os mesmos níveis de LDL-C, mas se um tiver o dobro do número de partículas de LDL, mas metade do teor de colesterol em cada um, nossos dados sugerem que esse indivíduo terá um risco maior de IM do que o outro.
Por outro lado, 2 indivíduos podem ter os mesmos níveis de apoB (e, portanto, o mesmo número de lipoproteínas aterogênicas).
Um indivíduo com menor LDL-C, a métrica na qual o campo atualmente se concentra, pode ser percebido como estando em menor risco, mas esse não é necessariamente o caso.
A ApoB permite uma avaliação precisa da concentração de partículas e, quando é mantido constante, as medições de TG e LDL-C refletem o tipo e o conteúdo das partículas.
Neste estudo, todas as análises ajustadas por lipídios incluíram ajuste para apoB, levando em consideração a concentração de partículas lipoproteicas na avaliação de risco.
Usando essa abordagem, tivemos 3 descobertas principais.
Primeiro, a apoB foi o único impulsionador independente do risco de IM associado a lipídios, confirmando a importância da concentração de partículas.
Em segundo lugar, a quantidade de lipídios (colesterol ou TG) transportados nas partículas de lipoproteína contendo apoB não conferiu risco adicional além da concentração de apoB.
Terceiro, o tipo de partícula lipoproteica contendo apoB, lipoproteínas ricas em TG ou partícula LDL, não conferiu risco adicional além da concentração de partículas.
Cada um desses achados foi consistente entre as populações primárias e secundárias e naquelas que receberam e não receberam terapia hipolipemiante.
Este estudo baseia-se em trabalhos anteriores que mostram que a concentração de apoB é o parâmetro mais preditivo do risco CV e avança ainda mais nossa compreensão, demonstrando que os níveis de LDL-C e TG não têm valor preditivo além da apoB.
Esses achados são de maior relevância, pois publicações recentes relataram que o TG, em vez do LDL-C, prediz mais fortemente o risco CV.
No entanto, esses estudos têm limitações que incluem ajuste incompleto do modelo, confusão residual e não contabilização da concentração de partículas de lipoproteínas medida pela apoB.
Vale ressaltar, no entanto, tanto esses estudos anteriores quanto nosso trabalho sugerem que uma lipoproteína rica em TG é um fator de risco tão importante para IM quanto uma partícula LDL.
Para instituições que têm ensaios de apoB disponíveis, esta seria a medida lipídica preferida para avaliar o risco CV e a resposta à terapia hipolipemiante.
De fato, a medição da apoB agora é recomendada nas diretrizes lipídicas mais recentes.
Isso não quer dizer que os perfis lipídicos convencionais ainda não tenham utilidade clínica. LDL-C e não-HDL-C estão correlacionados com a apoB e, portanto, podem ser usados para aproximar a concentração de partículas lipoproteicas e o risco CV quando a apoB não está disponível.
Eles também podem servir como parâmetros adicionais mais facilmente compreendidos pelos pacientes e organizações de defesa dos pacientes.
No entanto, deve-se reconhecer que essas medidas não identificam o número de partículas de lipoproteína contendo apoB de forma confiável e mostraram nem sempre prever com precisão o risco CV.
Quando necessário, o não-HDL-C, em particular, é o substituto preferido para apoB, pois incorpora lipoproteínas ricas em TG além do LDL.
Também ainda há valor no painel lipídico tradicional em entender o que está impulsionando uma alta concentração de lipoproteínas contendo apoB.
Por exemplo, LDL-C muito alto, mas TGs normais, podem sugerir hipercolesterolemia familiar, enquanto TGs muito altos e LDL-C normal são mais consistentes com uma hipertrigliceridemia primária.
Esse conhecimento pode afetar o diagnóstico clínico, a escolha da terapia hipolipemiante e a necessidade de testes genéticos e triagem familiar.
Portanto, a apoB não deve substituir o painel lipídico padrão, mas sim ser adicionada a ele quando possível.
Estudos anteriores no UK Biobank e outras coortes examinaram o valor preditivo de diferentes medições lipídicas.
No entanto, nosso estudo difere de várias maneiras importantes.
Primeiro, temos não apenas a maior coorte de prevenção primária, até onde sabemos, dos dados mais recentes do UK Biobank, mas também uma grande coorte de prevenção secundária de 2 grandes ensaios clínicos, fornecendo muito mais dados sobre pacientes recebendo terapia com estatinas.
Em segundo lugar, além do ajuste para fatores de risco clínicos, ajustamos simultaneamente para outros parâmetros lipídicos, o que é fundamental para a interpretação de qualquer medição lipídica.
Outros estudos tipicamente compararam a magnitude das razões de risco de diferentes medições lipídicas individuais.
Em contraste, nossa abordagem nos permitiu avaliar se é a concentração, o conteúdo ou o tipo de lipoproteína que impulsiona o risco de DAC.
Terceiro, a inclusão de 2 ensaios clínicos prospectivos fornece dados até níveis muito baixos de LDL-C, não-HDL-C e apoB encontrados recentemente na prática clínica.
Deve-se notar que há algum debate sobre se a apoB deve ser melhor padronizada antes de um uso mais generalizado.
A National Lipid Association levantou essa questão em uma declaração científica, mas a American Association of Clinical Chemistry afirmou que a apoB é padronizada e pode ser medida com mais precisão do que a LDL-C e não-HDL-C.
De fato, a LDL-C é frequentemente calculada por laboratórios em vez de medida diretamente, o que pode contribuir para medições menos precisas em comparação com as da apoB e apoiar o uso mais generalizado da apoB.
•Limitações
Este estudo tem limitações.
Os valores lipídicos nessas coortes foram medidos usando perfis lipídicos convencionais, em vez de espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
Embora tal abordagem possa medir especificamente o número e o tamanho de partícula das partículas de lipoproteína, estudos anteriores mostraram que elas não são superiores aos perfis lipídicos convencionais.
No entanto, a espectroscopia de ressonância magnética nuclear ofereceria um método mais preciso para determinar a razão VLDL para LDL em comparação com o substituto de TG para LDL-C usado neste estudo.
Além disso, os valores de lipídios e os dados da terapia de redução de lipídios foram coletados no início do estudo no UK Biobank, mas podem ter mudado em alguns indivíduos durante o período de acompanhamento.
Como os indivíduos com valores lipídicos mais elevados teriam maior probabilidade de iniciar uma terapia hipolipemiante, prevemos que isso pode ter atenuado a associação para cada parâmetro lipídico.
Além disso, nosso estudo não foi enriquecido para pacientes com hipertrigliceridemia grave, de modo que não podemos comentar as associações de risco nesses indivíduos.
• Conclusões
Neste estudo de coorte, a associação com IM foi melhor capturada pelo número de lipoproteínas contendo apoB, independente do conteúdo lipídico (colesterol ou TG) ou tipo de lipoproteína (rica em LDL ou TG).
Isso sugere que a apoB pode ser o principal fator de aterosclerose e que a redução da concentração geral de todas as lipoproteínas contendo apoB deve ser o foco das estratégias terapêuticas.
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