Descoberta de medicamentos anti-obesidade: avanços e desafios

Resumo

Um enorme progresso foi feito na última metade do século no controle de doenças intimamente integradas ao excesso de peso corporal, como hipertensão, diabetes na idade adulta e colesterol elevado.

No entanto, o tratamento da obesidade em si tem se mostrado amplamente resistente à terapia, com medicamentos anti-obesidade (OMA), muitas vezes apresentando eficácia insuficiente e segurança duvidosa.  

Aqui, fornecemos uma visão geral da história do desenvolvimento da AOM, com foco nas lições aprendidas e nos obstáculos contínuos.

Avanços recentes, incluindo uma maior compreensão da comunicação molecular intestino-cérebro, estão inspirando a busca por OMAs de próxima geração que parecem capazes de alcançar com segurança uma perda de peso corporal considerável e sustentada.

Introdução

O controle do excesso de gordura corporal é um dos maiores desafios da saúde da atualidade.

A prevalência global de obesidade quase triplicou desde 1975 e, nos Estados Unidos, o excesso de peso corporal atinge mais de dois terços da população, com mais de um terço dos adultos e 20% dos adolescentes apresentando obesidade (ver links relacionados).

A obesidade promove a incidência de doenças como diabetes tipo 2 (T2D)  e doenças cardiovasculares (DCV), e aumenta o risco de morte devido a câncer de esôfago, cólon e reto, fígado, vesícula biliar, pâncreas e rins.

Isso complica o manejo de várias doenças, aumentando a perspectiva de resultados desfavoráveis, conforme observado com destaque na atual pandemia de COVID-198.

Em comparação com o peso normal, os indivíduos com um índice de massa corporal (IMC) de 30–34,9 kg m – 2 carregam uma taxa de risco para a mortalidade geral que é elevada em mais de 40% e com um IMC> 40 kg m – 2 a taxa relativa  aumenta para 100% 

Estima-se que 4–9% de todos os diagnósticos de câncer são atribuíveis ao excesso de gordura corporal e que a obesidade se correlaciona com pior prognóstico para múltiplas doenças malignas.

A obesidade está associada à diminuição da expectativa de vida de 5 a 20 anos, dependendo de sua duração, da magnitude do excesso de peso e do surgimento de comorbidades associadas.

Desde cedo, a obesidade aumenta a prevalência de doenças psicológicas, neurológicas, pulmonares, gastrointestinais, renais, musculoesqueléticas e endócrinas (fig. 1).

As estimativas dos encargos financeiros da obesidade sobre os sistemas de saúde modernos são consideráveis, com mais de US $ 190 bilhões gastos anualmente apenas nos Estados Unidos para doenças relacionadas à obesidade.

Os fatores ambientais comumente reconhecidos responsáveis ​​pelo aumento acentuado da obesidade global são o maior acesso a alimentos com alto teor de energia, juntamente com a redução da atividade física.

A privação do sono, a dessincronização circadiana, o estresse crônico e o uso de antiepilépticos e psicotrópicos podem impulsionar ainda mais o ganho de peso.

Fatores genéticos e ambientais contribuem de forma apreciável para a variação do IMC.

Com uma herdabilidade estimada de ∼40-70%, a contribuição dos fatores genéticos para o IMC é comparável à relatada para a síndrome de Tourette (58-77%), psoríase (66%), doença cardíaca (34-53%) ou câncer de mama (25–56%).

O aumento do reconhecimento da obesidade como uma doença degenerativa crônica serve para desestigmatizar a crença comum de que a obesidade resulta de autodisciplina insuficiente (ver links relacionados).

Isso fornece ainda a estrutura para os provedores de saúde e seguradoras estabelecerem programas de controle da obesidade, promover financiamento para pesquisas básicas e clínicas e encorajar as empresas farmacêuticas a desenvolver estratégias para o controle do peso corporal.

O argumento central que define a obesidade como doença crônica e não como fator de risco é a distinta fisiopatologia que leva ao acúmulo de excesso de gordura e serve para defendê-la, aliada a mecanismos homeostáticos que dificultam a perda de peso e promovem maior ganho de peso.

Esses mecanismos biológicos alterados podem explicar por que as intervenções comportamentais de curto prazo são freqüentemente insuficientes para a perda de peso de longo prazo.

Como o estilo de vida e as intervenções comportamentais fornecem eficácia moderada, as estratégias de tratamento da obesidade devem ser escalonadas com a adição de intervenções farmacológicas e / ou cirúrgicas.

A cirurgia bariátrica representa a abordagem mais eficaz para perda de peso, levando à redução da mortalidade por DCV ou câncer em 30% e 23%, respectivamente.

Com a melhora constante dos procedimentos laparoscópicos, o tempo de hospitalização diminui e a cirurgia bariátrica aumenta a expectativa de vida geral em até 3 anos, com melhorias notáveis ​​e sustentáveis ​​na pressão arterial, glicose e metabolismo lipídico.

No entanto, as intervenções cirúrgicas são incapazes de atender à magnitude global das necessidades médicas.

A busca por medicamentos anti-obesidade (OMAs) tem sido tremendamente desafiadora por razões técnicas e sociais.

Somente nas últimas duas décadas a definição dos mecanismos moleculares que controlam o apetite (Quadro 1; Fig. 2) avançou a um ponto em que a descoberta de medicamentos pode ser perseguida de forma racional.

Historicamente, houve uma coleção de falhas de AOM que ocorreram após a aprovação regulatória.

A maioria deles diz respeito a efeitos cardiovasculares adversos (sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, pílulas arco-íris), aumento do risco de suicídio (rimonabanto) ou aumento da probabilidade de dependência e abuso de drogas (metanfetamina) (Tabela 1).

Dessa forma, determinados medicamentos são recomendados apenas para uso em curto prazo, devido ao potencial aditivo ou surgimento de taquifilaxia (fentermina, anfepramona, cloridrato de catina).

No entanto, a fentermina não mostrou resultados cardiovasculares adversos em estudos da vida real e continua sendo uma OMA de longo prazo comumente prescrita.

Até recentemente, a farmacoterapia a longo prazo para alcançar a normalização do peso corporal, juntamente com tolerabilidade e segurança adequadas, continuava sendo um desafio insuperável.

No entanto, ensaios clínicos recentes com candidatos terapêuticos avançados, incluindo agonismo do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1R), estão promovendo a crença de que o manejo inovador e baseado em drogas da obesidade pode ser possível. 

Em 4 de junho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou semaglutida 2,4 mg para controle de peso crônico em adultos com obesidade ou excesso de peso com pelo menos uma condição relacionada ao peso (como pressão alta ou colesterol, ou DT2), para uso além de uma dieta calórica reduzida e aumento da atividade física (consulte Links relacionados). 

Isso agora constitui o segundo agonista do GLP1R registrado para controle de peso corporal, já que a liraglutida 3 mg foi aprovado pelo FDA em 2014 para o tratamento da obesidade adulta e em 2020 para obesidade em adolescentes de 12 a 17 anos (veja Links relacionados).

Com exceção da semaglutida 2,4 mg (refs35,36,37,38), a porcentagem média de redução de peso corporal para tratamentos medicamentosos atualmente registrados varia na faixa de um dígito, com apenas uma pequena fração de indivíduos capazes de atingir e manter >10% de perda em doses toleráveis(Fig. 3). 

Embora essa perda de peso seja clinicamente significativa e sirva para melhorar a gravidade das comorbidades é insignificante quando vista contra a eficácia da cirurgia bariátrica.

Uma OMA ideal deve corrigir de forma considerável e sustentável o excesso de peso, reduzindo o risco de DCV e outras comorbidades, desprovidas do potencial de abuso, taquifilaxia e outros efeitos adversos que historicamente atormentaram esse campo.

É um objetivo elevado e, às vezes, ainda desafiado pela questão de saber se a própria obesidade constitui uma doença digna da terapia medicamentosa crônica.

Este artigo analisa a história da terapia medicamentosa para obesidade e discute os desafios contínuos e os recentes avanços no desenvolvimento de OMAs. 

Embora a compreensão mecanicista da homeostase energética tenha progredido drasticamente desde a descoberta da leptina há pouco mais de 25 anos, a tradução para terapias direcionadas tem sido amplamente empírica, com modelos de roedores permanecendo de importância seminal, mas de valor variável para a seleção de candidatos a medicamentos. 

Isso é testemunhado com destaque no debate em andamento sobre o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) do hormônio intestinal, onde, com base em estudos de farmacologia de roedores, tanto o agonismo ou o antagonismo GIPR podem fornecer farmacologia suplementar ao agonismo GLP1.

O manejo farmacológico ao longo da vida de doenças crônicas, como a hipertensão, pode oferecer referências relevantes para estratégias de tratamento da obesidade.

Nessas doenças, é prática comum direcionar múltiplos mecanismos para alcançar o gerenciamento ideal da doença. 

Parece inevitável, e com bons precedentes, que tal abordagem conceitual para reduzir o peso corporal acabe prevalecendo.

Caixa 1 Controle endócrino da ingestão de alimentos

Fome e saciedade são controladas por um sistema neuroendócrino complexo que depende da integração constante do sinal e do crosstalk bidirecional entre os principais centros de alimentação do cérebro e da periferia (Fig. 2). 

Vários hormônios reguladores da ingestão de alimentos são secretados pelo trato gastrointestinal, fígado, pâncreas ou tecido adiposo e atuam em conjunto no cérebro, em particular no hipotálamo e/ou no cérebro posterior, para modular o apetite e a saciedade. 

Os hormônios intestinais relacionados à ingestão alimentar podem ser classificados como reguladores de curto prazo da ingestão alimentar, que são secretados em antecipação à (grelina), resposta a (colecistocinina (CCK), peptídeo tirosina tirosina (PYY), peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1), polipeptídeo insulin Além da regulação homeostática da ingestão de alimentos, a fome e a saciedade são influenciadas por fatores ambientais, como palatabilidade e odor alimentar. As áreas cerebrais implicadas no comportamento alimentar hedônico incluem aquelas próximas ao hipotálamo e ao tronco cerebral, e também centros de recompensa cerebral dopaminérgicos na região do cérebro mesolímbico, bem como no hipocampo e córtex.

A comunicação entre a periferia e o cérebro é mediada através de fibras aferentes do nervo vago que se projetam, por exemplo, para o núcleo do trato solitário (NTS) do cérebro posterior, ou através da circulação, que atinge o cérebro através da eminência mediana do hipotálamo ou da área pós-trema (AP) do tronco cerebral (Fig. 2). 

O sistema melanocortinérgico hipotalâmico representa um centro-chave no controle da ingestão de alimentos homeostáticos que compreende neurônios orexígenos que co-expressam neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo relacionado à cutia (AgRP) e neurônios anorexigênicos que co-expressam pró- A ativação dos neurônios NPY/AgRP leva à secreção de AgRP, que estimula a ingestão de alimentos através do bloqueio do receptor de melanocortina 4 (MC4R), enquanto a ativação dos neurônios Pomc/Cart leva à secreção do hormônio estimulante de α-melanócitos (α-MSH), que ativa o MC4R para inibir a ingestão de alimentos (Fig. 2).

O hormônio peptídico derivado do estômago grelina atinge o hipotálamo através da eminência mediana e estimula a ingestão de alimentos homeostáticos através da ativação dos neurônios NPY/AgRP, enquanto estimula a alimentação hedônica através da ativação de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral.

Para ativar seu receptor, a grelina requer N-octanoilação (acilação) em seu resíduo de serina 3 e, como os lipídios dietéticos são usados para a acilação da grelina, isso sugere que a grelina também pode atuar como um sensor de nutrientes que informa o cérebro sobre os nutrientes recebidos.

Embora mais conhecido por sua capacidade de baixar a glicose no sangue, a insulina foi o primeiro hormônio demonstrado a aumentar proporcionalmente à gordura corporal e diminuir a ingestão de alimentos por meio dos mecanismos do sistema nervoso central (SNC).

A amilina é co-secretada com insulina das células β pancreáticas e diminui a ingestão de alimentos homeostáticos via sinalização através da AP.

A amilina também afeta o comportamento alimentar hedônico via sinalização através do sistema dopaminérgico mesolímbico na área tegmental ventral e no núcleo accumbens (NAcc).

O FGF21 é secretado principalmente do fígado sob condições de jejum e diminui o peso corporal aumentando o gasto energético por meio de mecanismos centrais e periféricos.

A CCK é secretada das células I intestinais em resposta à ingestão de nutrientes (especialmente gordura). 

Liga-se ao receptor CCK1 (CCK1R) para diminuir a ingestão de alimentos através de uma redução no tamanho das refeições.

O CCK1R é amplamente expresso em aferentes vagais, NTS e AP sugerindo que CCK transmite o sinal de saciedade através do vago para o tronco cerebral, a partir do qual o sinal de saciedade é projetado para o hipotálamo.

A PYY é co-secretada com GLP1 de células L do intestino distal. Sua principal forma circulante (PYY3–36) tem sido sugerida para reduzir a ingestão de alimentos através da inibição mediada pelo receptor Y2 dos neurônios NPY/AgRP e, consequentemente, ativação dos neurônios POMC.

O GLP1 diminui a ingestão de alimentos via mecanismos do SNC que parecem envolver a ativação direta dos neurônios POMC/CART, mas também a ativação dos neurônios no AP e NTS.

Os agonistas do GLP1R também modulam a ingestão hedônica de alimentos, atuando no sistema de recompensa cerebral dopaminérgica na área tegmental ventral, NAcc e septo lateral.

Dependendo da molécula e da via de administração, os agonistas GLP1R atingem o cérebro posterior através da circulação ou através de aferentes vagais.

O OXM exerce sua ação anorexígena principalmente através da ligação ao receptor GLP1 (GLP1R) e, com menor afinidade, também se liga ao receptor glucagon (GCGR).

O glucagon diminui o peso corporal através de múltiplos mecanismos que incluem estimulação da lipólise e do gasto energético e inibição da ingestão de alimentos.

A supressão do glucagon da ingestão de alimentos parece ser mediada pelo eixo fígado-vago-hipotálamo, pois desconectar o ramo hepático do vago abdominal é suficiente para bloquear o efeito anorético do glucagon.

A regulação GIP do metabolismo energético permanece enigmática, pois a ativação e o bloqueio do receptor GIPR mostraram diminuir o peso corporal.

Estudos recentes sugerem que o GIP diminui a ingestão de alimentos via mecanismos do SNC e que o GIP não afeta a ingestão de alimentos em camundongos com perda de Gipr no SNC.

• Regulação do peso corporal

Ao longo da evolução humana, a pressão ambiental pela sobrevivência provavelmente incluiu um esforço para preservar a gordura corporal. Com o aumento da industrialização e o pronto acesso a alimentos ricos em gordura, esse benefício adquirido surgiu como um passivo. 

Fisiologicamente, defendemos o peso corporal por mecanismos periféricos e centrais dentro de uma faixa surpreendentemente pequena, para proteger contra uma ampla gama de condições que incluem superalimentação crônica em um extremo e fome no outro. 

Mesmo os resultados menos bem controlados a longo prazo estão associados a uma mudança de peso corporal raramente superior a 20%, em qualquer direção. 

O cérebro controla a fome e o metabolismo energético sistêmico (Quadro 1; Fig. 2) e abriga a maioria dos produtos e vias gênicas que foram associados à obesidade em centenas de estudos genéticos.

No entanto, a modulação direta com vias de sinalização do sistema nervoso central (SNC) requer direcionamento seletivo dos circuitos celulares, o que continua sendo um trecho tecnológico, como tentativas históricas mostraram mais de uma vez. 

Para uma eficácia ideal da perda de peso, parece evidente que a terapia medicamentosa teria que direcionar tanto a ingestão quanto o gasto de energia. 

No entanto, a intervenção em mecanismos centrais de "sobrevivência" é um esforço delicado que levou à retirada de muitas OMAs (Tabela 1). 

Encontrar um equilíbrio na busca por eficácia que promova a saúde metabólica e seja psicologicamente significativa para um paciente, mas de tolerabilidade e segurança crônicas adequadas, constitui o desafio medicinal. 

A maioria dos medicamentos atualmente registrados cumpre apenas uma mera fração do desempenho desejado, mas há motivos para otimismo, já que os candidatos a medicamentos em estágio avançado são muito mais promissores.

Uma questão recorrente é se a farmacologia pode ser tão eficaz na redução da gordura corporal em doses toleráveis quanto a cirurgia bariátrica ou, alternativamente, pode, com o tempo, ser superior.

Sem dúvida, os avanços na compreensão dos elementos moleculares que controlam o apetite e a utilização de energia forneceram um roteiro para o desenvolvimento mais informado da OMA (Quadro 1; Fig. 2). 

A redução considerável e rápida do peso corporal alcançada pela cirurgia bariátrica que resulta em mortalidade a longo prazo muito melhor forneceu ainda mais uma visão do que pode ser farmacologicamente possível. 

De fato, imitar os efeitos da cirurgia bariátrica tornou-se uma visão para a descoberta de futuras OMAs.

• Perspectivas e direções futuras

A busca de OMAs tem sido um esforço de longa data impulsionado nos últimos anos por vários desenvolvimentos simultâneos. 

Estes incluem o aumento dramático na prevalência global de obesidade, os avanços significativos na compreensão molecular da homeostase do apetite, juntamente com a identificação de vários novos alvos de drogas, bem como o sucesso no desenvolvimento de incretinas como drogas para DT2 que proporcionou eficácia sem precedentes no controle do peso corporal. 

Parece plausível que uma redução de 20% ou mais no peso corporal ainda possa ser possível com base em relatórios clínicos tardios. 

Se sim, é interessante ponderar se pacientes com peso corporal inicial muito maior podem achar a próxima redução de 20% mais fácil ou mais difícil de alcançar em um sentido relativo, pois esses são os sujeitos individuais de maior necessidade.

O agonismo GLP1R está estabelecendo uma base elevada para medir o desempenho com outras entidades, e a profundidade total de sua eficácia e a capacidade de sustentar cronicamente a perda de peso em várias populações, muitas distintas daquelas em que ocorreu o registro inicial de medicamentos, ainda precisam ser determinadas. 

Como em qualquer campo em rápido avanço, há mais perguntas do que respostas. 

De interesse primário é por que o agonismo GLP1R funciona tão bem e como o GIP pode sinergizar com o GLP1 para aumentar a perda de peso. 

Sem os resultados alcançados in vivo, mais notavelmente os estudos clínicos de 6 meses e 1 ano que parecem indicar benefícios adicionais significativos da semaglutida quando comparado à liraglutida, é difícil atribuir uma base molecular para essa diferença. 

Esses dois agentes são agonistas GLP1R altamente potentes e seletivos, igualmente acilados gordurosos, que fornecem concentrações plasmáticas sustentadas de drogas quando usados conforme prescrito. 

A diferença não é simplesmente uma questão de ação prolongada, pois mesmo um agonista Fc de ação prolongada, como a dulaglutida, não corresponde à redução do peso corporal da semaglutida.

Estudo inicial sugere aumento da atividade em locais centrais de importância para o controle de peso.

No entanto, isso é apenas um começo e uma compreensão molecular mais profunda pode levar a melhorias ainda maiores nos agonistas GLP1R, ou outros agentes que possam atuar por um mecanismo independente em locais anatômicos semelhantes.

Sem dúvida, os resultados clínicos com tirzepatide capturaram grande atenção e alimentaram o interesse em agonistas duplos baseados em GIP e outras abordagens combinatórias.

No entanto, esse interesse é justificado por esses resultados clínicos? A situação parece exemplificar que, apesar do enorme avanço em nossa compreensão molecular da obesidade, permanecemos relativamente primitivos na atribuição de eficácia in vivo ao mecanismo. 

Resta demonstrar em detalhes mecanicistas como o agonismo GIPR serve como base para a maior eficácia da tirzepatida em relação à dulaglutida. 

Muito recentemente, foi demonstrado que a perda de GIPR no SNC torna camundongos resistentes à perda de peso corporal induzida pela GIP, indicando que o GIP regula o metabolismo energético via sinalização GIPR do SNC. 

Fundamentando a relevância desse achado, vale ressaltar que o efeito superior de redução de peso do MAR em relação a uma monoterapia GLP1 de estrutura e farmacocinética combinadas desapareceu em camundongos knockout para o SNC Gipr.

Os mecanismos centrais e regiões-alvo para a sinergia GIP com GLP1 ainda precisam ser determinados e, notavelmente, existem resultados pré-clínicos conflitantes que promovem o antagonismo GIPR como opção terapêutica para o tratamento da obesidade.

Com o tempo, essas perguntas e incertezas acabarão sendo respondidas.

As descobertas de próxima geração são fortemente influenciadas pelo desempenho clínico atual e pelas limitações em nossa capacidade de traduzir com sucesso a farmacologia in vitro e animal para experimentos humanos. 

Semaglutida e tirzepatida em altas doses estão relatando redução sustentada no peso corporal de aproximadamente 0,5 kg por semana. 

Este é um desempenho inovador em relação às OMAs registradas que levanta a questão de qual é a próxima prioridade mais alta e se temos as habilidades necessárias para alcançá-la adequadamente. 

Claramente, mecanismos de ação adicionais que possam corresponder ao desempenho desses dois medicamentos seriam bem-vindos, mas documentar isso requer estudos sensivelmente longos. 

Estudos mal-potentes de 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas e, até 12 semanas sem medicamentos registrados adequados como controles falharam em grande parte documentar a eficácia relativa.

Estudos de eficácia lutam com a questão de quanta redução de peso adicional é aconselhável em um período finito e a duração necessária para documentá-la com confiança. 

Dada a eficácia que está sendo alcançada e a natureza crônica da obesidade, é discutível que manter a taxa de perda de peso para indivíduos com excesso de peso contínuo é o objetivo principal. 

Esses estudos são demorados e raramente realizados até que haja grande confiança para o sucesso. 

Encurtar os estudos com o objetivo de acelerar a taxa relativa de redução de peso pode não ser aconselhável para o paciente e pode levar a efeitos adversos que eliminam abordagens que de outra forma se mostrariam viáveis, se aplicadas de forma menos agressiva. 

Este é um ponto de particular importância na avaliação de triagonistas baseados em glucagon que visam superar os co-agonistas GLP1-GIPR, já que o glucagon é provavelmente um agonista de índice terapêutico reduzido em relação às duas incretinas.

De maneira relacionada, os candidatos a medicamentos que falham em monoterapia podem ser bem-sucedidos quando adicionados às melhores incretinas da categoria no início da terapia ou após uma perda de peso considerável? 

O sucesso clínico do GLP1 com GIP levanta a questão de saber se a terapia adjuvante da semaglutida com outro agente redutor de peso, como amilina, PYY ou FGF21, pode reduzir com segurança o peso corporal além do que é possível com qualquer um dos medicamentos isoladamente. 

A esse respeito, deve-se notar que a terapia com leptina provou ser bem-sucedida na redução do peso corporal quando usada após uma perda de peso considerável em camundongos obesos.

O mesmo pode ser verdade em pacientes selecionados com obesidade, agora que reduções percentuais comparáveis no peso corporal com o que provou ser bem-sucedido pré-clínica estão sendo alcançadas com semaglutida e tirzepatida?

Finalmente, há a questão do que é mais necessário para acelerar a realização do próximo salto em frente na normalização segura do peso corporal. 

A multiômica de próxima geração forneceu alguns novos alvos, mas, em geral, as tecnologias facilitadoras em rápida evolução têm sido mais úteis na caracterização do mecanismo de ação pré-clínico do que na descoberta de candidatos a medicamentos clinicamente bem-sucedidos. 

O teste iterativo de roedores em grande parte usando camundongos e ratos obesos induzidos pela dieta tem sido a principal tela para avaliar a redução do peso corporal. 

Modelos genéticos e, ainda mais, camundongos projetados onde receptores específicos foram excluídos, e cada vez mais de maneira específica do alvo, provaram ser de valor indispensável para a investigação do mecanismo de ação.

A situação clínica é mais desafiadora, onde há acesso pouco frequente a indivíduos homozigotos-deficientes em um mecanismo biológico específico. 

Nesses raros casos, a natureza da obesidade e a resposta à terapia diferem da população em geral. 

Além disso, antagonistas seletivos adequados para uso farmacológico raramente estão disponíveis para silenciar seletivamente um único mecanismo de ação para explorar sua relação com o controle endógeno do peso corporal, ou para bloquear a ação de uma droga específica ou de um único elemento em um peptídeo multi-ação, como os co-agonistas da incretina. 

Por fim, a comparação simultânea de peptídeos combinados em estrutura e farmacocinética, mas desprovidos de uma única atividade biológica, constitui um investimento proibitivo quando a duração do estudo é medida em meses.

Consequentemente, o que mais precisamos para acelerar a descoberta e otimização de medicamentos são meios de diagnóstico correlativos para complementar uma balança de peso corporal.

Se pudéssemos prever sorologicamente ou não invasivamente com maior confiança os pacientes e mecanismos que provavelmente terão sucesso a longo prazo, isso promoveria melhores resultados e aumentaria a pesquisa clínica exploratória para identificar entidades moleculares e combinações que mais justificam a avaliação em estudos de longo prazo. 

Em analogia, é prontamente reconhecido o que a monitoração da glicose plasmática e a HbA1c significaram para o cuidado com o diabetes e a descoberta de medicamentos em relação ao teste de urina ou monitoramento de resultados microvasculares a longo prazo. 

Se um correlato preditivo entre o perfil metabólico e a propensão à perda de peso puder ser estabelecido, isso pode ter uma profunda influência no futuro da saúde na obesidade.

• Resumo

O manejo farmacológico da obesidade tem uma longa história povoada por múltiplas decepções proeminentes. 

A base da falha tem sido multifatorial e diz respeito ao valor translacional limitado dos modelos animais para prever a segurança cardiovascular, juntamente com uma heterogeneidade considerável do paciente. 

Pacientes com obesidade geralmente têm alto risco de doenças vasculares e sofrem de comorbidades que dificultam a avaliação da segurança dos medicamentos. 

Ensaios clínicos de longo prazo e em larga escala em pacientes heterogêneos com obesidade são caros de conduzir e difíceis de justificar quando o sucesso tem sido tão indescritível e as falhas tão proeminentes.

Os recentes resultados precedentes com semaglutida e tirzepatida, nos quais cada um relatou perda média de peso bem superior a 10%, empregando um mecanismo GLP1 que provou melhorar separadamente os resultados cardiovasculares em estudos de DT2, inspira confiança para o futuro. 

A aplicação clínica continuará e se concentrará na eficácia e segurança relativas, que são difíceis de atribuir quando os melhores candidatos da categoria estão avançando rapidamente simultaneamente e não são imediatamente acessíveis para estudo clínico comparativo direto. 

Independentemente, setmelanotida e leptina provaram ser bem-sucedidas no manejo da obesidade de indivíduos com deficiência congênita em genes da via leptinérgico-melanocortinérgica. 

Esses sucessos iluminam os caminhos para pesquisas futuras direcionadas a outras formas monogenéticas da doença e a possibilidade de farmacologia aditiva em populações mais amplas de pacientes com obesidade. 

Uma caracterização mais completa dos pacientes deve servir para aumentar a probabilidade de sucesso a curto prazo e fornecer instruções informadas para o avanço da próxima geração de OMAs. 

Estudos clínicos em andamento determinarão se drogas mais eficazes do que semaglutida e tirzepatida podem alcançar eficácia comparável à cirurgia bariátrica. 

As muitas perspectivas atualmente consideradas sugerem que uma ou mais podem atingir esse objetivo elevado.

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