Osteoporose Secundária

Resumo

A osteoporose é um problema de saúde pública global, com fraturas contribuindo para morbidade e mortalidade significativas. 

Embora a osteoporose pós-menopausa seja mais comum, até 30% das mulheres na pós-menopausa, > 50% das mulheres na pré-menopausa e entre 50% e 80% dos homens têm osteoporose secundária. 

A exclusão de causas secundárias é importante, já que o tratamento desses pacientes geralmente começa tratando a condição subjacente. 

Estes são variados, mas muitas vezes negligenciados, variando de condições endócrinas a crônicas inflamatórias e genéticas. 

A triagem geral é recomendada para todas as pacientes com osteoporose, com investigações avançadas reservadas para mulheres e homens na pré-menopausa com idade < 50 anos, para pacientes mais velhas nas quais os fatores de risco clássicos para osteoporose estão ausentes e para todas as pacientes com a menor massa óssea (escore Z ≤ -2). 

A resposta da osteoporose secundária à terapia antiosteoporose convencional pode ser inadequada se a condição subjacente não for reconhecida e não tratada. 

A densitometria óssea, usando absorciometria de raios X de dupla energia, pode subestimar o risco de fratura em algumas doenças crônicas, incluindo osteoporose induzida por glicocorticóides, diabetes tipo 2 e obesidade, e pode superestimar o risco de fratura em outras (por exemplo, síndrome de Turner). 

FRAX e escore ósseo trabecular podem fornecer informações adicionais sobre o risco de fratura na osteoporose secundária, mas seu uso é limitado a adultos com idade ≥ 40 anos e ≥ 50 anos, respectivamente. 

Além disso, o FRAX requer ajuste em algumas condições crônicas, como uso de glicocorticóides, diabetes tipo 2 e HIV. 

Na maioria das condições, as evidências de terapia antirreabsortiva ou anabólica são limitadas a aumentos na massa óssea. 

As diretrizes atuais de gerenciamento da osteoporose também negligenciam a osteoporose secundária e essas lacunas de evidência existentes são discutidas

A osteoporose é um problema de saúde pública global que afeta mais de 200 milhões de indivíduos, com um total de 1,66 milhão de fraturas de quadril anualmente.

Uma em cada 3 mulheres e 1 em cada 5 homens com mais de 50 anos sofrerão uma fratura osteoporótica na vida.

A osteoporose primária é mais comum e ocorre durante o processo normal de envelhecimento relacionado à menopausa e alterações nos hormônios sexuais que ocorrem com o avançar da idade. 

No entanto, até 30% das mulheres na pós-menopausa, > 50% das mulheres na pré-menopausa e entre 50% e 80% dos homens têm osteoporose secundária.

No entanto, a osteoporose secundária muitas vezes não é considerada em pacientes com baixa densidade óssea. 

É fundamental excluir causas secundárias de osteoporose em pacientes com fraturas de fragilidade quando não há fatores de risco clínicos tradicionais para osteoporose, ou em mulheres e homens na pré-menopausa com idade <50 anos, ou em todas as pacientes com baixa densidade óssea para idade e sexo (escore Z ≤ -2). 

É provável que o tratamento de pacientes com osteoporose secundária difira e as causas secundárias de perda óssea são frequentemente reversíveis.

A resposta da osteoporose secundária à terapia antiosteoporose convencional, antirreabsortiva ou anabólica, também pode ser inadequada se a condição subjacente permanecer não reconhecida e não tratada. 

A fragilidade esquelética pode resultar da condição crônica subjacente interferindo na obtenção do pico de massa óssea durante o crescimento ou no aumento das taxas de perda óssea. 

Os mecanismos de perda óssea diferem entre as condições e naquelas caracterizadas pela redução da formação óssea, como a osteoporose induzida por glicocorticóides, o uso de um agente anabólico pode ser preferível.

O objetivo desta revisão é fornecer um comentário e crítica à prática atual relacionada à osteoporose secundária incluída nas diretrizes de manejo da osteoporose e destacar áreas de controvérsia. 

A gama de condições subjacentes é descrita, incluindo um guia para investigações apropriadas para seu diagnóstico e a mudança na prática que resultaria. 

Recomendações de tratamento específicas para cada condição são revisadas.

• Osteoporose

Até 30% das mulheres na pós-menopausa, >50% das mulheres na pré-menopausa e entre 50% e 80% dos homens têm osteoporose secundária.

Assim, dos mais de 200 milhões de indivíduos globalmente com osteoporose, cerca de 40%, ou 80 milhões, terão osteoporose secundária. 

É importante ressaltar que a osteoporose secundária afeta mais comumente pacientes que normalmente não são consideradas candidatas à osteoporose, incluindo mulheres na pré-menopausa, homens e pacientes sem fatores de risco clínicos clássicos. 

A osteoporose secundária não identificada pode contribuir para a gravidade da osteoporose ou respostas inadequadas ao tratamento. 

Como tal, é fundamental identificar qualquer causa subjacente para que ela possa ser tratada para melhorar a saúde óssea.

Uma caixa listando causas e uma estrutura para avaliação diagnóstica e manejo da osteoporose secundária está resumida na fig. 1.

Triagem para Causas Secundárias de Osteoporose

Indicações para triagem

O grau de investigação necessário para a triagem da osteoporose secundária é direcionado pela ausência de fatores de risco clínicos, pela gravidade da osteoporose (escore Z ≤ -2) e pela idade do paciente (<50 anos). Investigações avançadas são recomendadas para mulheres e homens na pré-menopausa com idade <50 anos, para pacientes mais velhas nos quais os fatores de risco clássicos para osteoporose estão ausentes e para todas as pacientes com baixa densidade óssea (escore Z ≤ -2).

Lista de investigações básicas

Uma lista de investigações para triagem para osteoporose secundária necessárias tanto para avaliação de rotina quanto para triagem avançada é fornecida na Tabela 1.

Diretrizes Atuais de Prática Clínica para Osteoporose e Osteoporose Secundária

A maioria das diretrizes atuais de prática clínica para osteoporose negligencia a osteoporose secundária e se concentra na osteoporose pós-menopausa, como a Diretriz de Prática Clínica da Sociedade Endócrina sobre o manejo farmacológico da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e sua atualização mais recente.

A osteoporose secundária é tratada cursormente nas diretrizes europeias da Sociedade Europeia para Aspectos Clínicos e Econômicos da Osteoporose (ESCEO) e da Fundação Internacional de Osteoporose (IOF).

Tanto esta diretriz quanto a diretriz do Grupo Nacional de Osteoporose do Reino Unido (NOGG) excluem causas secundárias específicas para osteoporose que não sejam glicocorticóides, artrite reumatoide, tabagismo e ingestão de álcool. 

Algumas outras causas secundárias, mas não todas, estão incluídas como fatores de risco potencialmente reversíveis para fraturas no FRAX, com ou sem densidade mineral óssea (DMO) (hipogonadismo não tratado em homens e mulheres, doença inflamatória intestinal, imobilidade devido a causas neurológicas ou espondilose anquilosante, transplante de órgãos, diabetes)

Duas diretrizes, das quais apenas uma é atual, incluem informações sobre causas secundárias de osteoporose e investigações apropriadas. 

O Guia Clínico da Fundação Nacional de Osteoporose de 2014 para Prevenção e Tratamento da Osteoporose fornece uma lista abrangente de condições e medicamentos que causam ou contribuem para a osteoporose e estudos diagnósticos apropriados para excluir causas secundárias.

Diretrizes recentes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos/Colégio Americano de Endocrinologia indicam que há evidências intermediárias para avaliação das causas da osteoporose secundária. 

Eles fornecem uma extensa lista de causas e testes laboratoriais a serem considerados em sua detecção. Existem várias diretrizes específicas por país para o manejo da osteoporose induzida por glicocorticóides. 

A diretriz do Colégio Americano de Reumatologia estratifica os pacientes em grupos de risco com base na idade, dose diária de prednisolona, DMO, taxas de perda óssea ou presença de fratura. 

O tratamento farmacológico é então recomendado para pacientes de risco moderado e alto. A Diretriz do Reino Unido recomenda o uso de um ajuste FRAX de +20% e +15% para risco de fratura osteoporótica maior e quadril, respectivamente, para pacientes com idade >50 anos recebendo >7,5 mg de prednisolona por dia.

• Implicações para o Tratamento

A identificação de uma causa secundária para osteoporose por investigações apropriadas tem grandes implicações para o tratamento. 

Em vez disso, o tratamento é direcionado à causa subjacente para eliminar seus efeitos adversos no metabolismo ósseo e mineral. 

Por exemplo, a instituição de uma dieta sem glúten com reposição de cálcio e vitamina D ou paratireoidectomia para hiperparatireoidismo primário pode resultar em melhorias acentuadas na DMO nos 1 a 2 anos subsequentes, momento em que o risco de fratura deve ser reavaliado. 

Mais importante, a falha na identificação de uma causa secundária pode resultar na falha do tratamento antirreabsortivo ou anabsório para osteoporose.

As condições que causam osteoporose secundária são revisadas nas seguintes seções: (1) Endócrino; (2) Condições Inflamatórias Crônicas; (3) Doença Renal Crônica; (4) Doença Neuromuscular; (5) Doença Gastrointestinal; (6) Condições Nutricionais; (7) Osteoporose Induzida por Glucocorticóides; (8) Osteoporose Pós-transplante; (9) HIV e sua Prevenção e Tratamento; (10) Outros Medicamentos/Fatores de Estilo de Vida Adverso; (11) Câncer e Osso; e (12) Genética.

• Endócrino

• Hiperparatireoidismo

O hiperparatireoidismo primário (PHPT) geralmente se apresenta em indivíduos com idade >50 anos e é relativamente comum, com uma prevalência de 233 por 100.000 em mulheres e 85 por 100 000 em homens.

A hipercalcemia persistente com um nível elevado ou inadequadamente normal de hormônio da paratireóide (PTH) torna o PHPT provável. No entanto, a hipercalcemia hipocalciúrica familiar deve ser excluída.

Quase 90% dos indivíduos com PHPT têm doença esporádica, geralmente causada por um adenoma de glândula única (85%). 

No entanto, o PHPT também pode ser causado por hiperplasia de 4 glândulas (10%), adenomas duplos (2%-5%) ou, raramente, carcinomas de paratireoide (<1%) (18-20). 

Casos de HPTP familiar podem ocorrer no cenário de síndromes, incluindo neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 1, MEN tipo 4, MEN2A e síndrome hereditária de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula ou hiperparatireoidismo primário isolado familiar não sindrômico (FIHP).

PHPT não sindrômico (isolado) também pode ser devido a mutações MEN1, CDC73 ou receptor sensor de cálcio (CASR).

Nas últimas décadas, a apresentação clínica do hiperparatireoidismo primário mudou de doença óssea evidente, cálculos renais e hipercalcemia acentuada para apresentações bioquímicas com doença assintomática. 

Pacientes com PHPT sintomático devem ser aconselhados a se submeter à cirurgia, a menos que existam contraindicações ou comorbidades significativas. 

As diretrizes atuais recomendam o manejo cirúrgico em pacientes assintomáticos que atendem aos seguintes critérios: idade <50 anos, cálcio sérico >1 mg/dL ou >0,25 mmol/L acima do limite superior do intervalo de referência para níveis de cálcio total (>0,12 mmol/L para cálcio ionizado), escore T da DMO ≤ -2,5 em qualquer local, fratura por fragilidade, taxa de filtração glomerular <60 mL / min, nefrocalcinose, cálculos renais ou alto risco de cálculo.

O tratamento definitivo com paratireoidectomia pode reverter parcialmente a perda na DMO, com relatos de aumentos de até 12% e 20% na DMO nos primeiros 12 e 48 meses, respectivamente, após a paratireoidectomia bem-sucedida.

Dados de estudos de coorte mostram reduções no risco de todas as fraturas e formação de cálculos renais após paratireoidectomia.

Em um estudo retrospectivo de 109 pacientes com PHPT com doença renal crônica (DRC) avaliados antes e depois da paratireoidectomia, a cirurgia bem-sucedida também parece prevenir declínios na função renal.

Para pacientes com PHPT assintomático que não atendem às diretrizes, ou não conseguem ou não querem fazer cirurgia, o monitoramento parece ser uma opção segura por possivelmente até 8 a 10 anos, com ingestão irrestrita de cálcio e manutenção de status suficiente de vitamina D. 

Além disso, são recomendadas avaliações de DMO em 1 a 2 anos, além do monitoramento anual do perfil bioquímico.

Em pacientes incapazes ou não dispostos a se submeter à paratireoidectomia, o tratamento antirreabsortivo deve ser considerado para aqueles com escores T ≤ -2,5 na coluna lombar, quadril ou um terço do rádio, ou na presença de fraturas por fragilidade. 

O alendronato tem eficácia bem estabelecida na melhoria da DMO no PHPT.

No entanto, o tratamento com qualquer bifosfonato oral ou intravenoso também é eficaz.

Um estudo longitudinal retrospectivo recente também examinou o potencial papel do denosumabe no manejo da osteoporose em mulheres idosas com PHPT. 

Denosumabe foi administrado a 25 mulheres mais velhas (idade média de 78 anos) com PHPT e 25 mulheres pareadas com osteoporose primária por 24 meses.

Mulheres com PHPT tiveram uma alteração maior da DMO no colo femoral e quadril total do que mulheres com osteoporose primária (P < 0,05). 

Dois indivíduos em cada grupo tiveram uma fratura incidente. 

Estudos maiores são necessários para comparar os efeitos do denosumabe com outras terapias antirreabsortivas no PHPT.

O cinacalcet, um calcimimético que atua aumentando a sensibilidade dos receptores sensores de cálcio nas glândulas paratireoides ao cálcio extracelular, tem benefícios comprovados na atenuação da hipercalcemia no PHPT, mas não melhora a DMO.

Com cinacalcet, o cálcio sérico normaliza em 70% a 80% dos pacientes com PHPT, mas não consegue normalizar o PTH em cerca de 50%.

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) aprovaram o cinacalcet para tratar hipercalcemia no carcinoma de paratireóide e para o tratamento da hipercalcemia grave em pacientes com PHPT incapazes de fazer paratireoidectomia.

Indivíduos com PHPT nos quais há uma alta suspeita de etiologia genética (incluindo idade <45 anos, doença multiglândula, carcinoma de paratireóide ou adenoma de paratireóide atípico) devem receber aconselhamento genético e testes de mutação germinativa dos genes MEN1, CASR, AP2S1, GNA11, CDC73, CDK

Os recentes critérios de teste do NHS England National Genomic Test Directory para PHPT hereditário incluem indivíduos com PHPT e razão de depuração de creatinina de cálcio (CCCR) > 0,02 se idade <35 anos, ou <45 anos com um dos seguintes: (a) doença multiglandular, (b) hiperplasia na histologia, (c) fibroma(sificante(s) da maxila e/ou mandíbula, ou (d) histórico familiar de PHPT inexplicável. 

Uma revisão retrospectiva recente de 121 pacientes (91 do sexo feminino) encaminhados para testes genéticos com suspeita de PHPT hereditário (idade média de 41 anos) identificou uma variante germinativa patogênica em 16%, incluindo nos genes PHPT CDC73 (n = 1) e MEN1 (n = 6), bem como os genes de hipercalcemia hipocalciúrica familiar, a história familiar foi o preditor mais forte de PHPT hereditário nesta coorte.

Existem lacunas significativas de conhecimento no gerenciamento do PHPT, incluindo o tratamento ideal após a primeira cirurgia malsucedida e resultados a longo prazo. Espera-se que pesquisas futuras respondam a essas importantes questões clínicas.

• Síndrome de Cushing—Osteroporose Induzida por Glicocorticóides

A osteoporose induzida por glicocorticóides (IGH) é a forma mais comum de osteoporose secundária. 

Os efeitos adversos dos glicocorticóides no osso são cumulativos e dependentes da dose, duração e doença subjacente.

As principais indicações para o uso de glicocorticóides são doenças reumatológicas inflamatórias, doenças pulmonares (asma, doença pulmonar obstrutiva crônica), imunossupressão no transplante de órgãos sólidos e doença inflamatória intestinal. 

A prevalência estimada de uso de glicocorticóides nos Estados Unidos é de 1,2% com base em dados do National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), com apenas 8,6% em bifosfonatos concomitantes.

Outros efeitos adversos a longo prazo dos glicocorticóides incluem instabilidade glicêmica, anormalidades lipídicas, hipertensão, glaucoma, atrofia cutânea, risco aumentado de infecção e atrofia muscular.

O excesso de exposição a glicocorticóides resulta em redução da DMO e fratura por fragilidade. 

O declínio da DMO ocorre rapidamente; o risco de fratura aumenta dentro de 3 meses após a exposição suprafisiológica a glicocorticóides e fraturas ocorrem em uma DMO maior em comparação com a osteoporose pós-menopausa.

• Mecanismo molecular de glicocorticóides no osso

Os efeitos dos glicocorticóides no tecido são mediados pelo receptor de glicocorticóides (GR) (Fig. 2). 

Os glicocorticóides exercem seus efeitos nas células ósseas através de um mecanismo molecular complexo. 

A atividade da enzima 11 beta hidroxi esteroide desidrogenase (11 B-HSD) determina a resposta dos glicocorticóides ao tecido em um nível pré-receptor.

O 11 B-HSD compreende 2 isoenzimas principais: 11 B-HSD1 que catalisa a conversão de glicocorticóides ativos e 11 B-HSD2 que catalisa a conversão de glicocorticóides inativos. 

A atividade de 11 B-HSD1 em osteoblastos determina o grau de redução da formação óssea na OPIG.

Os glicocorticóides inibem a formação e diferenciação de osteoblastos e induzem apoptose.

O efeito dos glicocorticóides nos osteoblastos também pode ser mediado pela interrupção da via de sinalização Wnt através do aumento da expressão de esclerostina e dickopf-1.

A diferenciação de osteoblastos também pode ser reduzida através da redução direta da proteína morfogênica óssea por glicocorticóides.

O tratamento com glicocorticóides reduz a osteocalcina circulante, o que está altamente correlacionado com alterações metabólicas, como redução da sensibilidade à insulina.

Os glicocorticóides também causam reduções transitórias na osteoprotegerina (OPG), levando à atividade e osteoclastogênese do ativador do receptor não oposto do ligante nuclear fator κB (RANKL).

Esse aumento transitório na ação dos osteoclastos pode ser responsável por rápidos declínios na DMO nos primeiros meses de tratamento com glicocorticóides. 

Os osteócitos, o tipo de célula óssea mais abundante, sofrem aumento da apoptose, levando à diminuição da circulação osteócito-lacunar-canalicular e do volume dos vasos sanguíneos ósseos, com reduções resultantes na qualidade e força óssea.

Isso pode explicar a observação de fraturas que ocorrem em uma DMO mais alta em pacientes com GIO.

Os glicocorticóides também podem induzir efeitos ósseos adversos por meio de mecanismos indiretos, incluindo a redução da absorção intestinal de cálcio e a inibição da reabsorção renal de cálcio. Em altas doses, os glicocorticóides inibem a liberação de gonadotrofinas, levando ao hipogonadismo, e também reduzem o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), ambos levando ao aumento da perda óssea.

Assim, o efeito dos glicocorticóides nas células ósseas é caracterizado por um aumento inicial na sobrevida e atividade dos osteoclastos, seguido por uma supressão mais potente a longo prazo da função e do número de osteoblastos. 

O uso precoce e oportuno da terapia com bifosfonatos aumenta a DMO e reduz o risco de fratura; no entanto, o tratamento anabólico leva a um maior aumento na DMO e redução do risco de fratura e deve ser considerado em pacientes com alto risco de GIO.

• Características clínicas da GIO

O uso de pequenas doses de prednisolona (2,5 mg por dia) e glicocorticóides inalatórios em altas doses ainda pode levar à perda óssea.

De fato, a maioria dos pacientes com GIO não parece Cushingoid. Os glicocorticóides têm efeitos adversos em todo o esqueleto, mas há uma predileção por locais de osso esponjoso. 

Pacientes com GIO são tipicamente mais jovens e têm maior DMO em comparação com pacientes equivalentes com osteoporose pós-menopausa, já que as fraturas ocorrem com maior DMO na GIO enquanto a correlação entre baixa DMO e risco de fratura na GIO é muito mais fraca. 

A mudança na DMO na GIO é caracterizada por um rápido declínio no primeiro ano, seguido por um declínio mais constante com a exposição contínua.

O quadro predominante da GIO de longa data é de redução da formação óssea com baixo estado de turnover ósseo. 

As fraturas vertebrais são os tipos mais comuns de fraturas; a maioria delas pode ser assintomática, afetando tipicamente as vértebras T6 e T7, e são múltiplas em até 21%.

Não vertebrais, incluindo fraturas de quadril, também estão aumentados.

Tratamento da OIG

O manejo ideal da GIO requer o uso do glicocorticóide mais baixo e menos potente pelo menor período de tempo possível. 

Infelizmente, muitas doenças que requerem terapia com glicocorticóides requerem tratamento ao longo da vida ou têm um padrão crônico de recidiva e remissão, levando a uma alta exposição cumulativa.

• Bifosfonatos

Bifosfonatos são amplamente utilizados na prevenção e tratamento de GIO.

A decisão de iniciar a terapia de preservação óssea depende do risco absoluto de fratura. 

Os fatores de risco clínicos incluem dose de glicocorticóides (> 7,5 mg por dia ou uma dose mais baixa em pacientes com outros fatores de risco), > 3 meses de terapia glicocorticóide planejada, fratura prevalente e outros fatores de risco de osteoporose, incluindo o estado menopausal, já que estudos em mulheres na pré-menopausa não relataram fraturas.

Em uma revisão da Cochrane, os bifosfonatos reduziram o risco de fraturas vertebrais, com dados que se estendem até 24 meses. 

Houve evidências de baixa incerteza de que os bifosfonatos podem fazer pouca ou nenhuma diferença na prevenção de fraturas não vertebrais enquanto estudos observacionais sugerem que fraturas não vertebrais e de quadril também estão reduzidas. Alendronato, risedronato e ácido zoledrônico aumentam a DMO lombar da coluna vertebral e do quadril na OPIG. A demonstração da eficácia antifratura tem sido mais difícil de demonstrar devido a pequenos números, e as fraturas têm sido predominantemente medidas como desfechos secundários ou de segurança. A duração da terapia deve ser a longa quanto a terapia com glicocorticóides for prescrita. No entanto, mesmo com a cessação do tratamento com glicocorticóides, pacientes com baixa DMO persistente e aqueles que continuam a fraturar precisarão de tratamento contínuo com bifosfonatos.

A idade relativamente mais jovem de muitos pacientes expostos à terapia crônica com glicocorticóides requer, portanto, uma consideração cuidadosa das implicações a longo prazo da continuação do tratamento com glicocorticóides e da terapia com bifosfonatos. 

O efeito dos bisfosfonatos no feto em desenvolvimento não é claro e, portanto, o uso de bifosfonatos em mulheres em idade fértil precisa ser cuidadosamente considerado, particularmente porque o risco absoluto de fratura é menor em mulheres na pré-menopausa e homens mais jovens com GIO.

• Denosumabe

O denosumabe também pode ser usado para tratar a GIo e, em 3 ensaios clínicos randomizados (ECRs), descobriu-se que o denosumabe é superior ao alendronato e ao risedronato no aumento da DMO na coluna vertebral e no quadril total, mas os ensaios não foram adequadamente alimentados para detectar uma diferença nas fraturas.

Teriparatida

A GIO é uma doença de formação óssea reduzida e, portanto, o uso de teriparatida é particularmente atraente. 

A teriparatida aumenta a formação de osteoblastos e reduz a apoptose de osteoblastos.

Quando comparado com o alendronato, o tratamento com teriparatida por 3 anos resultou em um aumento superior na DMO da coluna vertebral, menos fraturas vertebrais incidentes, mas uma incidência semelhante de fraturas não vertebrais.

Em um estudo de 24 meses comparando denosumabe com teriparatida em pacientes com GIO com exposição prévia a bifosfonatos, a teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar e do colo femoral, enquanto o denosumabe aumentou apenas a DMO da coluna lombar.

• Hipertireoidismo

Os hormônios tireoidianos atuam através do receptor tireoidiano, um receptor nuclear, de 2 classes principais, TRα e TRβ. 

O TRβ é o principal receptor expresso no hipotálamo e na hipófise, onde medeia o controle de feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, enquanto o TRα é o principal receptor expresso no esqueleto mediando a ação da triiodotironina livre (fT3) no osso e na cartilagem.

Os receptores nucleares de hormônio tireoidiano (TRs) se ligam com maior afinidade ao fT3 em comparação com a tiroxina livre (fT4), na ordem de 30 vezes, o que se deve a diferenças na afinidade por isoformas funcionais dos receptores hormonais tireoidianos. 

Em particular, Met256-TRα1/Met310-TRβ1 potencializa fortemente a afinidade dos TRs por fT3, mas não fT4, e, portanto, determina por que fT3 é o hormônio mais bioativo.

Os efeitos líquidos do hormônio tireoidiano são causados pelas mudanças que ele causa na expressão de genes responsivos à triiodotironina (T3) nos tecidos-alvo.

• Efeito da tirotropina/T4/T3 no osso

Classicamente, efeitos deletérios na DMO no hipertireoidismo têm sido atribuídos a altos níveis circulantes de fT4 e fT3. 

No entanto, baixos níveis de tirotropina (hormônio estimulante da tireóide; TSH) sozinhos também podem contribuir. Isso é clinicamente relevante, já que o hipertireoidismo subclínico, definido pelos níveis normais de fT3 e fT4 e supressão do TSH, tem sido correlacionado com diminuições na densidade óssea. 

As ações do hormônio tireoidiano são determinadas pela interação do fT3 com seu receptor nuclear, do qual o receptor do hormônio tireoidiano α (TRα) é o mediador crítico (Fig. 3 (57).

Além disso, a iodotironina desiodinase tipo 2 (D2) atua como um modulador pré-receptor local da ação T3 no esqueleto.

Não está claro se o T3 atua diretamente nos osteoclastos ou se seus efeitos estimulantes na reabsorção óssea são respostas secundárias às ações diretas do T3 em osteoblastos, osteócitos, células estromais ou outras linhagens celulares da medula óssea.

Há evidências, no entanto, de que o TSH, que é baixo na maioria dos estados de hipertireoidismo, afeta diretamente o esqueleto.

O TSH pode provocar um efeito inibitório independente na remodelação óssea via receptores de TSH ligados à membrana com baixos estados de TSH, aumentando a atividade dos osteoclastos através do fator de necrose tumoral (TNF)α.

O hipertireoidismo também causa hipercalcemia e hipercalciúria, levando à perda líquida de cálcio corporal total.

Von Recklinghausen descreveu pela primeira vez a aparência de “verme comido” de ossos longos de uma jovem que morreu devido ao hipertireoidismo em 1891. 

O hipertireoidismo aumenta a taxa de remodelação óssea. O ciclo normal de remodelação óssea dura de 150 a 200 dias (aproximadamente < 7 meses), mas no estado de hipertireoidismo sua duração é reduzida pela metade. 

Como o tempo necessário para a reabsorção óssea é muito menor do que para a formação óssea em cada unidade multicelular básica, a perda óssea ocorre com alta remodelação óssea, levando a um equilíbrio negativo entre os volumes de osso reabsorvido e formado.

• Efeito do hipertireoidismo na DMO e fraturas

A osteoporose é uma característica uniforme da tireotoxicose não tratada e sustentada. 

A interpretação de estudos que investigam as consequências da função tireoidiana alterada na DMO e no risco de fratura em adultos é difícil porque os estudos incluíram indivíduos com uma variedade de doenças da tireóide e combinações de mulheres ou homens na pré e pós-menopausa.

A doença de Graves é a causa mais comum de hipertireoidismo, respondendo por 60% a 80% dos casos.

Em um estudo com mulheres na pós-menopausa com doença de Graves, a prevalência de fraturas vertebrais e osteoporose quase dobrou no grupo de doença de Graves em comparação com controles pareados por idade e sexo.

O tratamento a longo prazo do câncer de tireoide requer níveis baixos a suprimidos de TSH para reduzir a recorrência. 

Em pacientes com câncer diferenciado de tireoide, as fraturas vertebrais foram significativa e independentemente associadas ao nível de TSH <1,0 mU/L e foram mais frequentes em indivíduos com osteoporose em comparação com osteopenia ou DMO normal.

O risco aumentado de fraturas em pacientes com câncer de tireoide recebendo doses supressoras de tiroxina pode ser devido a alterações na geometria óssea com reduções na área de seção transversal cortical e espessura no quadril e não na DMO.

Os ossos não portadores de peso também são afetados pela terapia de supressão de TSH, com maiores taxas de reabsorção óssea, causando perda óssea trabecular e cortical em mulheres na pós-menopausa.

Uma grande meta-análise recente de 70 298 indivíduos demonstrou que valores de TSH < 0,01 mU/L estavam associados a um risco aumentado de 2 e 3,5 vezes de fraturas de quadril e coluna, respectivamente.

No geral, o hipertireoidismo subclínico também foi associado à perda óssea e fratura. 

Entre adultos eutireoidianos, o menor TSH foi associado a uma taxa de risco (HR) para fratura de quadril de 1,25 (IC 95%, 1,05 a 1,49) para TSH 0,45 a 0,99 mUI/L, enquanto um maior FT4 foi associado a um risco aumentado de fratura não vertebral e de quadril.

Mulheres com menor TSH circulante tiveram maior risco de ter uma fratura vertebral, independentemente da idade, idade da menopausa e resistência à insulina. 

Os níveis de hormônios tireoidianos não tiveram efeito adicional aparente no risco de fratura.

Em mulheres eutireoidianas tratadas por hipertireoidismo, o status do selênio mostrou-se inversamente relacionado ao turnover ósseo e positivamente correlacionado com a DMO.

O início da terapia antitireoidiana e a obtenção do eutireoidismo podem reverter a perda óssea induzida pelo hipertireoidismo evidente. 

No entanto, um estudo prospectivo investigando o tratamento do hipertireoidismo subclínico em mulheres na pré-menopausa não encontrou efeito benéfico na DMO.

Uma história passada de hipertireoidismo também está associada a um aumento de duas vezes na fratura do quadril, sugerindo que a DMO não se recupera totalmente após o tratamento da tireotoxicose. 

Numerosos estudos avaliaram a DMO após o tratamento bem-sucedido do hipertireoidismo e relataram uma recuperação significativa, embora incompleta, da DMO com tratamento antitireoidiano eficaz nos primeiros 1 a 2 anos após seu início. 

Em um ECR, pacientes do sexo masculino com doença de Graves alcançaram um aumento significativo na DMO na coluna vertebral e no rádio após 12 meses de tratamento com risedronato.

O pamidronato administrado ao longo de 2 anos em pacientes em doses supressoras de tiroxina para câncer de tireoide também resultou em aumentos na DMO da coluna vertebral e no quadril total.

• Hipogonadismo

• Insuficiência ovariana prematura

A insuficiência ovariana prematura (IOP), também conhecida como insuficiência ovariana primária, insuficiência ovariana prematura ou menopausa prematura, é definida como perda da função ovariana com menos de 40 anos e tem uma prevalência de 3,7%.

As causas do IOP incluem genética (relacionada ao cromossomo X e autossômica), autoimune, infecciosa, metabólica, relacionada à toxina e iatrogênica (oforectomia bilateral, quimioterapia ou radioterapia).

No entanto, a etiologia do IOP espontâneo é desconhecida na maioria das mulheres.

A IOP é caracterizado por hipogonadismo hipergonadotrófico, apresentando-se como amenorréia primária ou secundária ou infertilidade.

A osteoporose é uma preocupação fundamental para mulheres com IOP, com taxas de prevalência estimadas que variam de 8% a 27% de acordo com a definição usada e a causa do IOP.

Mulheres com IOP espontânea ou cirúrgica têm DMO lombar e femoral significativamente menor em comparação com mulheres na pré-menopausa pareadas por idade.

O risco de osteoporose está aumentado em comparação com mulheres com idade habitual na menopausa (odds ratio 2,54; IC 95%, 1,63, 3,96), especialmente em mulheres com idade <70 anos.

O risco de fratura também é maior em mulheres com IOP em comparação com mulheres que relatam idades mais avançadas na menopausa.

Os mecanismos subjacentes para baixa massa óssea incluem: (i) pico insuficiente de acúmulo de massa óssea; (ii) aumento da reabsorção óssea associada à deficiência de estrogênio; (iii) presença de comorbidades que aumentam o risco de osteoporose, como doença celíaca; e (iv) fatores específicos para a causa do IOP como a síndrome de Turner (Fig. 4).

Em mulheres com cariótipo normal espontâneo IOP, os fatores de risco identificados para baixa DMO incluem idade <20 anos no início da menstruação irregular; atraso >1 ano no diagnóstico; etnia afro-americana ou asiática; baixas concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D; baixo cálcio dietético; não adesão à terapia com estrogênio (TE); e falta de exercício.

É importante ressaltar que os instrumentos de avaliação do risco de fratura, como o FRAX, não são validados para mulheres com menos de 40 anos.

Uma avaliação sistemática das diretrizes clínicas para o manejo da saúde óssea em mulheres com IOP revelou qualidade variável e escassez de evidências de alta qualidade para orientar o manejo.

Todas as diretrizes concordaram que o TE (com progestágeno adicionado, conforme apropriado) deve ser iniciado e continuado até pelo menos a idade da menopausa habitual, mas ocorreu variação em relação à triagem e monitoramento da absorciometria de raios X de dupla energia (DXA), sem consenso em relação ao TE ideal. 

Os marcadores séricos de turnover ósseo e a resposta ao TE variam entre os estudos e mais pesquisas são necessárias antes de recomendar seu uso rotineiro. 

Mulheres com IOP demonstram lacunas de conhecimento sobre osteoporose que afetam negativamente os comportamentos de triagem e a ingestão de cálcio.

Um escore Z < -2 pode ser usado para definir baixa DMO em mulheres antes da menopausa; no entanto, o uso de um escore T < -2,5 pode ser mantido para diagnosticar osteoporose em adultos jovens que sofrem de distúrbios crônicos conhecidos por afetar o metabolismo ósseo também foi proposto.

Embora limitado por amostras pequenas, populações heterogêneas e variação metodológica, revisões sistemáticas incluindo mulheres com IOP indicam que a TE mantém ou aumenta a DMO da coluna lombar, colo femoral e quadril, em comparação com a perda óssea em mulheres que receberam placebo.

No entanto, a resposta da DMO varia de acordo com a etiologia do POI ou tipo de TE. 

Faltam resultados de fratura. Doses mais altas de estrogênio (2 mg oral ou 100-150 mcg de estradiol transdérmico) são superiores a doses mais baixas de estrogênio oral ou ao contraceptivo oral combinado de 30 mcg para acúmulo de DMO da coluna lombar ou colo femoral.

No entanto, um estudo observacional recente demonstrou que o uso do contraceptivo oral combinado de etinilestradiol de 30 mcg estava associado a aumentos semelhantes da coluna lombar, colo femoral e DMO total do quadril em comparação com doses mais altas ET. 

Ao 1 ano de acompanhamento, um estudo com 60 mulheres com IOP secundário a transplante de células-tronco relatou uma diminuição significativa na DMO da coluna lombar com suplementação isolada de cálcio/vitamina D, sem alteração significativa com 2 mg de estradiol oral, mas aumentos significativos na DMO com 35 mg de risedronato oral semanal ou 3 infusões de ácido zoledrônico.

Resultados mistos foram obtidos com a adição de terapia com testosterona. 

Efeitos positivos da DMO foram observados em um estudo piloto com 14 mulheres com síndrome de Turner (TS) tratadas com 1,5 mg de metil- testosterona; enquanto nenhum benefício foi observado com a adição de testosterona transdérmica em um ECR envolvendo 145 mulheres com cariótipo normal idiopático IOP.

Em mulheres com IPO em que o TE é contraindicado, como o câncer de mama, é necessária a consideração de terapias antirreabsortivas alternativas (veja “Câncer de mama” na seção “Câncer e Osso”).

• Síndrome de Turner.

A ST é a causa genética mais comum de IOP, afetando 1 em 2000 nascidos vivos do sexo feminino.

Resulta da monossomia completa ou parcial do cromossomo X, ou outras anormalidades estruturais do cromossomo X (isocromossomo Xq ou anel), com a presença de mosaicismo ligado a um fenótipo mais suave. 

As características cardinais da ST são baixa estatura e hipogonadismo hipergonadotrófico, com a terapia exógena com hormônio do crescimento e a terapia de reposição hormonal (TRH) sendo a terapia padrão na ST. 

A ST também está associada a características físicas únicas, uma taxa de mortalidade 3 vezes maior e inúmeras comorbidades ao longo da vida, incluindo osteoporose e fraturas por fragilidade.

O risco de internação hospitalar por fraturas osteoporóticas em mulheres com ST é o dobro do da população em geral, com uma sobrevida livre de fraturas média 10 anos menor.

As fraturas ocorrem predominantemente no antebraço e aumentam após os 45 anos.

A baixa DMO afeta 55% a 88% das mulheres adultas com ST; no entanto, avaliar a fragilidade esquelética na ST é desafiador. 

A densidade mineral óssea areal derivada de DXA (aBMD) é uma medida bidimensional que subestima a DMO em indivíduos com baixa estatura (altura < 150 cm) e menor tamanho ósseo.

Estudos que ajustaram a DMO para altura ou tamanho ósseo em coortes de ST demonstraram uma redução na DMO em alguns, mas nem todos os estudos.

Além disso, o uso de DMO em populações adultas jovens é problemático, já que a relação entre DMO e risco de fratura não está tão bem estabelecida.

A tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HRpQCT) e a tomografia computadorizada quantitativa periférica (pQCT) medem a densidade mineral óssea volumétrica (DMOv), evitando a questão da subestimação da DMO devido à baixa estatura, e também avaliam a microarquitetura óssea. 

Estudos iniciais de TCQp relataram déficits corticais no antebraço (baixa área cortical, córtex fino e baixa Dmbmcórtico) em adolescentes e adultos jovens com ST.

No entanto, estudos subsequentes, corrigindo o efeito de volume parcial (uma limitação da TCQp), não encontraram déficits corticais em suas coortes de ST, mas observaram um declínio no VBMD trabecular derivado do pQCT durante o desenvolvimento puberal.

Dois estudos usando HRpQCT também encontraram arquitetura trabecular comprometida no rádio e na tíbia, mas sem déficits corticais significativos. 

Apenas 1 estudo avaliou a utilidade do escore ósseo trabecular (TBS) em uma coorte de ST e descobriu que a TBS, incluída em um modelo estatístico com a idade, foi um melhor preditor de fratura prevalente do que a DMO na coluna vertebral ou colo do fêmur.

A fragilidade esquelética na ST é multifatorial (Fig. 4) e tem sido atribuída a: displasias/defeitos esqueléticos inerentes relacionados à anormalidade cromossômica subjacente (como haploinsuficiência do gene SHOX, localizado no braço curto do cromossomo X); baixa DMO adquirida relacionada à IOP; e maior propensão a quedas de deficiências auditivas associadas à ST, visão, função cognitiva visuo-espacial e equilíbrio.

Outras comorbidades prevalentes na ST também podem contribuir para a fragilidade óssea, como doença celíaca, doença inflamatória intestinal, função hepática ou tireoidiana anormal e deficiência de vitamina D.

A osteoclastogênese aprimorada na ST foi descrita, com evidências de aumento da reabsorção óssea e marcadores de formação óssea normais/diminuídos em coortes de ST em comparação com controles.

A terapia exógena com hormônio do crescimento, rotineiramente usada para tratar baixa estatura na ST, provavelmente aumenta o tamanho ósseo, mas não provou melhorar a DMO ou reduzir a fratura.

O cariótipo pode influenciar a fragilidade esquelética; no entanto, nenhuma associação direta foi mostrada.

A deficiência crônica de estrogênio devido à insuficiência gonadal provavelmente será um dos principais determinantes do risco de fratura na ST. 

O estrogênio é um regulador hormonal fundamental da saúde óssea ao longo da vida útil, com um papel vital no acúmulo de massa óssea durante o crescimento esquelético, homeostase esquelética na idade adulta e perda óssea durante a menopausa.

A IOP é um problema significativo na ST, afetando até 90% das mulheres com ST.

Apenas 32% e 16% de uma coorte italiana de ST teve puberdade espontânea e menarca, respectivamente, geralmente em mulheres com ST com mosaicismo.

Um atraso no início da TRH para indução puberal e anos de uso não contínuo de estrogênio tem efeitos prejudiciais na DMO da coluna vertebral e colo femoral e na TBS na idade adulta.

De fato, a TRH adequada em adultos com ST manteve ou melhorou a DMO em estudos longitudinais e as taxas de fratura foram semelhantes em meninas com TRH adequada em comparação com os controles.

Como tal, a TRH é fundamental para garantir a saúde óssea ideal em mulheres com ST. 

Diretrizes recentes da ST recomendam a indução puberal precoce com TRH entre 11 e 12 anos de idade naqueles com amenorréia e gonadotróficos elevados para evitar efeitos prejudiciais no osso, continuando até a idade da menopausa natural. 

O regime ideal de TRH para maximizar a DMO ainda está sob investigação. 

Achados de uma meta-análise sugerem que o estradiol fisiológico pode ser mais benéfico do que os estrogênios sintéticos.

No entanto, a superioridade da via transdérmica sobre a oral não foi documentada, e se doses mais altas de estradiol conferem melhores resultados ósseos não está comprovada. 

No entanto, as diretrizes recomendam que doses baixas de estradiol (E2) sejam iniciadas, de preferência transdérmicas, aumentando lentamente para doses adultas ao longo de 2-3 anos, e progesterona adicionada assim que ocorre sangramento disruptivo, ou após 2 anos.

A triagem com DXA deve ocorrer uma vez que as doses de TRH em adultos tenham sido instituídas e repetidas a cada 5 anos, levando em consideração as limitações dessa modalidade com baixa estatura.

Efeitos positivos da DMO foram observados com metil-testosterona e eldecalcitol (um análogo ativo da vitamina D) em 2 pequenos estudos, mas não foram replicados em outras coortes de ST. 

O início oportuno da TRH é fundamental para otimizar a saúde óssea em meninas com ST, enquanto a adesão à TRH e à suplementação de vitamina D em mulheres com ST com níveis insuficientes demonstrou manter a DMO na idade adulta.

• Hipogonadismo masculino

A maioria dos homens com osteoporose tem uma causa secundária identificada, incluindo hipogonadismo masculino (HM).

O HM é uma síndrome clínica associada à falha do testículo em produzir níveis adequados de testosterona e/ou um número normal de espermatozóides e pode resultar de patologia no nível dos testículos (hipogonadismo primário) ou secundária à ruptura do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.

O HM pode afetar homens em todas as idades, com condições durante a vida pediátrica ou puberal resultando em atraso na puberdade. 

O curso clínico pode ser permanente, devido a patologias congênitas, estruturais ou destrutivas, ou funcional, com potencial reversibilidade se a etiologia for abordada.

Alterações fisiológicas do testículo de envelhecimento também podem resultar em um declínio nos níveis de testosterona com níveis normais/inalterados de LH mais tarde na vida, levando ao hipogonadismo de início tardio, uma importante causa de perda óssea progressiva em homens idosos. 

A incidência de hipogonadismo aumenta com a idade, para cerca de 20% dos homens com mais de 60 anos, 30% acima de 70 e 50% acima de 80 anos.

A carga de osteoporose em homens com idade ≥50 anos foi de 27% da das mulheres, com a incidência de fratura de quadril no sexo masculino semelhante à de mulheres 5 anos mais jovens.

No entanto, a mortalidade e morbidade associadas à fratura de quadril é maior do que a das mulheres.

Estima-se que 24% da osteoporose em homens seja atribuída ao HM.

Níveis deficientes de estrogênio também ocorrem no HM, já que os estrogênios são derivados de andrógenos após a aromatização da testosterona através da enzima CYP19A1, aromatase.

Tanto a testosterona quanto o estrogênio têm efeito direto e indireto na homeostase óssea. 

Experimentos em modelos de camundongos sugerem que a testosterona atua diretamente nos receptores androgênicos nos osteoblastos para promover a formação óssea trabecular, enquanto a sinalização dos osteócitos mediada pela testosterona impede a reabsorção óssea trabecular.

Embora os receptores androgênicos também estejam presentes nos osteoclastos, sua função ainda é desconhecida.

Níveis reduzidos de precursor de testosterona disponível para aromatização em estradiol podem levar a uma deficiência relativa de estrogênio, já que os níveis séricos de estradiol estão altamente correlacionados com os níveis de testosterona.

Na verdade, é bem aceito que a deficiência de estrogênio em homens hipogonadais é o principal hormônio esteróide sexual responsável pela perda óssea, com a deficiência de testosterona tendo um papel direto menor. 

Em um experimento explorando a contribuição individual da testosterona e do estrogênio no esqueleto masculino adulto, Finkelstein e cols. mostraram que a deficiência de estrogênio como resultado da inibição da aromatase em homens jovens em terapia supressora gonadal (acetato de goselina) levou a perdas ósseas significativas e aumentou marcadores ósseos independentes dos níveis de testosterona.

Vários grandes estudos de coorte avaliaram a relação entre os níveis de hormônios esteróides sexuais e a DMO e o risco de fratura em homens mais velhos. 

Foi relatada uma associação significativa entre baixo estradiol e alta globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) com baixa DMO. 

Enquanto, além disso a baixa testosterona livre contribui para o risco de fratura. 

Pode ser que o efeito predominante da testosterona seja na força muscular e no desempenho físico, em vez da DMO, de modo que a baixa testosterona pode levar à fraqueza muscular e altas taxas de fraturas relacionadas a quedas.

Homens jovens com hipogonadismo primário ou secundário têm consistentemente baixa DMO.

O hipogonadismo secundário pode estar associado a uma DMO menor do que em homens com hipogonadismo primário, embora o mecanismo para isso não seja claro, e os dados permanecem limitados sobre a medida em que a etiologia subjacente para HM contribui para maus resultados ósseos.

DXA é usado para avaliar o risco de fratura no HM. Em homens com menos de 50 anos de idade, são preferidos escores Z usando dados de referência específicos de sexo e raça, com um escore Z de -2,0 ou inferior definido como “abaixo da faixa esperada para a idade”.

A International Osteoporosis Foundation recomenda o uso de um escore T < -2,5 para diagnosticar osteoporose em homens e mulheres jovens. 

FRAX e TBS podem fornecer informações adicionais sobre o risco de fratura, mas seu uso é limitado a adultos com idade ≥ 40 anos e ≥ 50 anos, respectivamente.

Em casos pediátricos e homens jovens com HM, recomenda-se a terapia de reposição androgênica (TRA) para induzir e manter características sexuais secundárias e sintomas corretos de deficiência de testosterona.

A TRA previne a perda óssea e garante a obtenção do pico fisiológico de massa óssea.

A TRA na forma de terapia exógena com testosterona não é apropriada em homens com hipogonadismo secundário que desejam fertilidade, pois pode suprimir a espermatogênese.

Em homens mais velhos com hipogonadismo de início tardio, embora a TRA tenha demonstrado melhorar a DMO na coluna vertebral e quadril, não há dados sobre prevenção de fraturas. 

Por esse motivo, e dados os riscos potenciais associados à TRA (eritrocitose, crescimento da hipertrofia da próstata, indução ou agravamento da apneia obstrutiva do sono), não é uma terapia aprovada para aqueles com osteoporose e alto risco de fratura. 

Terapias específicas para osteoporose, como bifosfonatos, denosumabe e agentes anabolizantes, permanecem terapia de primeira linha, independentemente do HM comórbida, enquanto a TRA deve ser reservada para homens com sintomas hipogonadais.

Mais discussões sobre o manejo da osteoporose em homens com câncer de próstata serão abordadas abaixo.

• Diabetes Mellitus

O diabetes mellitus (DM) está associado a várias complicações bem reconhecidas, incluindo retinopatia, nefropatia, neuropatia e doenças cardiovasculares; no entanto, seu impacto adverso na saúde óssea só foi identificado mais recentemente.

• Tipo 1

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) têm um risco aumentado de fratura.

Em uma metanálise inicial, o risco de fratura de quadril aumentou 7 vezes em pacientes com DM1 em comparação com participantes sem DM1.

Estudos mais recentes confirmaram esse risco aumentado, incluindo a coorte The Health Improvement Network (THIN), que mostrou um risco aumentado de qualquer fratura em homens e mulheres com HRs de 2,18 e 2,03, respectivamente.

Metanálise de 14 estudos observacionais que relataram um aumento de 3 vezes em qualquer fratura.

Em um subgrupo mais jovem de participantes de 18 a 50 anos com DM1, houve um aumento de 4,4 vezes nas fraturas de quadril e um aumento de 1,9 vezes em qualquer fratura em comparação com aqueles sem DM1.

As fraturas vertebrais clínicas também estão aumentadas no DM1 mas provavelmente são subestimadas, já que a maioria das fraturas vertebrais é assintomática.

A fragilidade óssea em pacientes com DM1 é multifatorial. A obtenção do pico de massa óssea pode ser prejudicada pela deficiência de insulina e níveis mais baixos de IGF-1 e hormônios anabólicos durante a infância e adolescência. 

A hiperglicemia pode induzir hipercalciúria, levando à redução da mineralização óssea e ao aumento dos níveis de produtos finais de glicosilação avançada (AGEs), que se acumulam na matriz óssea e prejudicam a função osteoblástica, alteram a reticulação do colágeno e promovem um ambiente de citocinas inflamatórias, prejudicando a mineralização óssea.

Além disso, o desenvolvimento de nefropatia e doença renal crônica - distúrbios ósseos minerais (DRC-DMO; discutido em detalhes mais adiante) pode promover ainda mais o metabolismo ósseo anormal e aumentar o risco de fratura.

O baixo turnover ósseo é característico do diabetes com baixos níveis de formação óssea e reabsorção óssea em ensaios bioquímicos e estudos histomorfométricos, frequentemente presentes antes da nefropatia clinicamente aparente.

Condições autoimunes concomitantes, como doença celíaca ou doença de Addison, podem contribuir ainda mais para o metabolismo ósseo alterado em pacientes com DM1.

Ciclos menstruais desordenados são relatados em 20% a 80% das pacientes com DM1, mas o efeito aditivo na fragilidade óssea do hipogonadismo no DM1 ainda precisa ser elucidado.

A densidade óssea medida pelo DXA é reduzida no DM1 em comparação com os controles pareados por idade e sexo. 

Metanálises indicam perda óssea na coluna vertebral, colo femoral e corpo total, com escores Z variando entre -0,22 e -0,55 entre diferentes locais e estudos.

No entanto, em um estudo longitudinal com homens e mulheres com DM1 (idade média de 42 anos), a DMO permaneceu estável durante um período de acompanhamento de 10 anos, sugerindo que as alterações que resultaram em menor DMO ocorrem mais cedo na vida, representando um menor pico de massa óssea.

A redução da DMO, no entanto, não explica apenas o elevado risco de fratura observado.

Anormalidades microarquitetônicas não capturadas pelo DXA provavelmente contribuem para a fragilidade óssea. 

HRpQCT e ressonância magnética (RM) demonstraram déficits predominantemente no compartimento trabecular, com redução da espessura, volume e densidade tecidual trabecular.

A TBS derivada de DXA também é menor no DM1, consistente com as anormalidades trabeculares observadas com as técnicas de imagem de maior resolução.

Alguns estudos mostraram maiores comprometimentos microarquitetônicos, como menor DMO volumétrica trabecular e cortical, em pacientes com DM1 com complicações microvasculares em comparação com pacientes com DM1 sem essas complicações.

Consistente com esses achados, alterações na microvasculatura óssea e no ambiente da medula óssea também podem levar a impedimentos no funcionamento normal dos osteoblastos e seus progenitores.

• Tipo 2

A prevalência de DM2 está aumentando rapidamente no mundo ocidental, juntamente com o aumento das taxas de obesidade, e as fraturas por fragilidade são uma complicação proeminente.

O risco relativo de fratura em pacientes com DM2 varia de 1,17 a 2,03 em vários locais em comparação com pacientes sem diabetes.

Apesar de um menor risco relativo de fraturas em comparação com pacientes com DM1, sua prevalência crescente torna o número absoluto de fraturas uma importante consideração econômica e de saúde no DM2.

As fraturas de quadril são as mais consistentemente relatadas entre as metanálises, com fraturas do úmero, punho ou pé demonstradas em alguns estudos, mas não em outros.

Uma meta-análise destacou o aumento do risco de fratura vertebral.

Mais consistentemente do que no DM1, a duração da doença e o controle glicêmico têm sido associados ao aumento do risco de fratura no DM2.

• Fisiopatologia.

O risco de fratura no DM2 é multifatorial. Mecanismos comuns compartilhados com o DM1 incluem o aumento do risco de quedas e o acúmulo de AGE, o que prejudica a estrutura, função e força óssea.

Análises bioquímicas e histomorfométricas também indicam baixo turnover ósseo.

A obesidade e a resistência à insulina, no entanto, são mais comumente observadas no DM2 e fatores de crescimento e citocinas liberadas dos adipócitos têm efeitos adversos na remodelação óssea (detalhes discutidos na subseção obesidade). 

Deficiência e insuficiência de vitamina D são comumente encontradas na obesidade e no DM2, e um aumento secundário reduzido do PTH com insuficiência de vitamina D também foi observado, contribuindo coletivamente para um menor turnover ósseo.

Além disso, a deficiência de vitamina D tem sido associada à disfunção das células beta, maior resistência à insulina e controle glicêmico inferior que pode afetar ainda mais o metabolismo ósseo.

A sarcopenia, a perda de massa, força e função muscular, tipicamente observada em idosos, que está associada a quedas e fraturas na população geral é mais prevalente em pacientes com DM2. 

A redução da massa e função muscular provavelmente será um mecanismo coexistente que aumenta o risco de fratura.

• DMO e FRAX.

Em contraste com o DM1, a DMO no DM2 é normal ou mesmo elevada, variando 5% a 10% maior do que os controles pareados por idade e sexo.

Isso pode ser uma sequela de maior índice de massa corporal (IMC), resistência à insulina e hiperinsulinemia e ativação da via de crescimento. 

O baixo turnover ósseo aumenta a mineralização secundária e resulta em uma DMO maior do que o esperado, mas isso também pode levar a um aumento na fragilidade óssea devido a um mineral de matriz óssea mais frágil.

Uma DMO mais baixa, no entanto, confere um aumento da taxa de fratura, mas o risco é atenuado em relação à população em geral, com fraturas ocorrendo em escores T mais altos em comparação com pacientes sem DM2. 

Da mesma forma, o risco absoluto de fratura também é maior para qualquer escore FRAX, pois não inclui o DM como fator de risco clínico.

No entanto, uma correção para FRAX para diabetes pode ser feita para o risco maior de fratura osteoporótica, aumentando a idade em 10 anos ou incluindo artrite reumatoide, e para o risco de fratura de quadril aumentando a idade em 10 anos ou diminuindo o escore T em 0,5.

• Microarquitetura óssea.

Apesar do aumento da DMO, existem anormalidades microarquiteturais significativas, mas inconsistentes, documentadas usando TCFCpQ e biópsia óssea.

No geral, os estudos de TCFC mostraram uma tendência a uma redução no volume cortical e aumento da porosidade cortical no rádio e na tíbia; no entanto, alguns estudos demonstraram parâmetros corticais normais.

Desenho do estudo, dados demográficos populacionais (idade, sexo, duração do DM e controle glicêmico) e diferenças nas definições das margens endosteais e uso de distâncias fixas vs medidas para locais periféricos são provavelmente fatores contribuintes que levam a essas inconsistências.

A estrutura óssea trabecular parece preservada na maioria dos estudos de TCFC, mas a TBS no DM2 é menor em comparação com pacientes sem DM2.

Essa discrepância pode ser devida à trabecularização do osso cortical e seu registro em estudos de TCFCp, ou anormalidades trabeculares sítio-específicas no DM2.

Análises de micro-redentação, usando uma osteossonda para medir a resistência à penetração na superfície periosteal da tíbia anterior, mostram resultados mais consistentes. 

Reduções nos índices de força do material ósseo (BMSi) em 3,6% a 11,7% foram mostradas em todos os estudos em mulheres na pós-menopausa com DM2 vs controles sem DM2.

• Medicamentos para diabetes mellitus

• Sulfonilureias.

Poucos estudos clínicos examinaram os efeitos das sulfonilureias no osso; no entanto, os dados disponíveis sugerem efeitos neutros ou potencialmente benéficos na saúde óssea e no risco de fratura.

A hipoglicemia pode teoricamente aumentar o risco de quedas e, portanto, as fraturas, e um estudo revelou uma associação entre o uso atual, mas não anterior de sulfonilureia, e o aumento das fraturas do quadril, consistente com isso.

• Metformina.

A metformina continua sendo o agente farmacológico de primeira linha para o manejo do DM2. 

Tranquilamente, ensaios pré-clínicos demonstraram repetidamente aumentos na formação óssea através da ativação de células progenitoras da medula óssea.

Ensaios clínicos também geralmente mostram efeitos neutros ou positivos na DMO e nas taxas de fratura.

• Tiazolidinedionas.

As tiazolidinedionas exercem sua ação sensibilizante à insulina pela ativação do receptor de hormônio nuclear ativado por proliferador de peroxissomos (PPAR-gama) e promovem simultaneamente a diferenciação de adipócitos, reduzem a osteoblastogênese e inibem a função osteoblástica madura.

Ensaios clínicos indicam um efeito de classe aumentando as taxas de fratura, com uma metanálise de 22 estudos demonstrando uma duplicação nas fraturas do úmero, mãos e pés em mulheres com DM2.

Outros estudos também demonstraram aumento de fraturas vertebrais e outras em homens.

• Inibidores do cotransportador-2 da glicose sódica.

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2) induzem glicosúria e melhoram o controle glicêmico através da inibição da reabsorção de glicose do túbulo renal proximal. 

A reabsorção tubular de fosfato está aumentada, o que teoricamente pode promover hiperparatireoidismo secundário com sequelas no osso. 

Uma análise combinada precoce da dapagliflozina não mostrou um aumento no risco de fratura; no entanto, em um estudo de controle randomizado, a canagliflozina foi associada a declínios na DMO e aumento das fraturas em comparação com o placebo.

A avaliação do Programa CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) (CANVAS e CANVAS-R), no entanto, não confirmou um aumento no risco de fratura com o uso de canagliflozina.

Dados recentes de agrupamento de metanálises para canagliflozina, empagliflozina e dapagliflozina também não mostraram um aumento no risco de fratura.

Estudos adicionais são necessários para esclarecer se há um aumento específico do medicamento no risco de fratura com canagliflozina ou um possível efeito de classe, mas, nesse ínterim, o FDA emitiu um aviso sobre a prescrição de canagliflozina e um risco de fratura associado.

• Incretinas.

Terapias baseadas em incretina incluem inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) e análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) revolucionaram o manejo do DM2, enquanto a DPP4 e o GLP-1 também podem fornecer uma ligação crítica entre o metabolismo ósseo e energético.

Essas terapias aumentam os níveis de GLP-1, o que estimula a produção de insulina e inibe a liberação de glucagon. 

Os receptores GLP-1 estão presentes em osteoblastos e osteoclastos, e modelos animais indicam um aumento na massa óssea trabecular com a administração de análogos de GLP-1.

Mais recentemente, a DPP4 derivada de osteoclastos foi identificada como um elo potencial entre remodelação óssea e metabolismo energético. 

Além disso, o novo achado de que a supressão da DPP4 derivada de osteoclastos induzida por denosumabe pode contribuir para melhorar a homeostase da glicose em pacientes com DM2 também fornece uma forte justificativa para estudos futuros que examinem o papel da inibição do RANKL no tratamento simultâneo da osteoporose e DM2.

Estudos clínicos mostraram um efeito neutro ou redução nas taxas de fratura com o uso de inibidores da DPP-4.

Um estudo de caso-controle dinamarquês inicial e grande não mostrou aumento no risco de fratura e nem uma metanálise de 28 ECRs.

Uma meta-análise posterior, no entanto, demonstrou resultados discordantes entre análogos do GLP-1, com redução da fratura com liraglutida, mas um aumento com a terapia com exenatida.

Metanálises mais recentes relataram reduções no risco de fratura com terapias análogas combinadas de GLP-1 em comparação com placebo ou outros medicamentos antidiabéticos.

É importante ressaltar que esses estudos tiveram baixos eventos de fratura, foram em sua maioria de curta duração e as fraturas não foram o desfecho primário do ensaio. 

No geral, as evidências atuais de risco de fratura com terapias com incretina são sugestivas para um efeito neutro, ou possivelmente benéfico, na saúde óssea, com estudos confirmatórios adicionais necessários.

• Insulina.

Dados pré-clínicos e conhecimentos do DM1 indicam que a insulina tem efeitos anabólicos no osso e aumenta a DMO, principalmente através da sinalização IGF-1 e ativação da AMPK.

Em estudos de DM1, a reposição intensiva de insulina foi associada a DMO estável e redução nos marcadores de turnover ósseo.

Os dados clínicos são mais controversos no DM2, com alguns relatos indicando aumento das taxas de fratura com insulinoterapia, e outros não mostrando esse aumento, com a disparidade possivelmente relacionada à variável demografia dos pacientes entre os estudos e distinção inadequada de DM1 vs DM2. 

Embora um aumento na taxa de fraturas com a insulinoterapia possa ser devido a hipoglicemia e aumento de quedas, isso não foi comprovado. 

Além disso, a necessidade de insulina no DM2 pode atuar como substituto para um aumento da duração ou gravidade da doença e suas complicações e comorbidades associadas.

• Avaliação e gerenciamento

Fatores de risco clínicos e bioquímicos para fratura devem ser avaliados semelhantes à população em geral. DMO derivado de DXA e escores T precisam ser interpretados com cuidado, dado que o risco de fratura (especialmente no DM2) é maior para qualquer escore T. 

Houve sugestões de usar um ponto de corte de escore T mais alto < -2,0 para limiares de tratamento em pacientes com DM, mas essas recomendações não foram validadas em ensaios clínicos. 

Calculadoras de risco de fratura FRAX e Garvan podem ser úteis, mas geralmente capturar inadequadamente o risco de fratura em DM e FRAX precisa ser ajustado de acordo (veja acima). 

Modelos FRAX ajustados à TBS e TBS podem melhorar a previsão de fraturas no DM, mas mais estudos de validação são necessários tanto no DM1 quanto no DM2. 

Raios-X toraco-lombares de rotina provavelmente capturarão fraturas vertebrais morfométricas e ajudarão a estratificar pacientes que necessitam de farmacoterapia específica.

O controle glicêmico rigoroso está associado à redução do risco de fratura, mas deve ser pesado em relação ao risco de hipoglicemia e quedas.

A presença de neuropatia e distúrbios visuais ou retinopatia em pacientes com DM também pode elevar o risco de quedas e, portanto, fraturas. 

Esses e outros fatores de risco para quedas (como hipoglicemia, miopatia, certos medicamentos [como anti-hipertensivos] e fatores ambientais) devem ser considerados. 

Comorbidades médicas simultâneas e doenças autoimunes também devem ser avaliadas e a prevenção de medicamentos com efeitos ósseos adversos defendida. 

A atenção à nutrição e ao peso também é fundamental, mas a perda de peso está associada a resultados ósseos adversos e deve ser criteriosamente gerenciada para reduzir as perdas ósseas e musculares (ver subseção sobre obesidade e cirurgia bariátrica). 

Exercício de treinamento resistido de descarga de peso e alta intensidade, ingestão de cálcio e status de vitamina D devem ser otimizados de acordo com as diretrizes da população em geral. 

O manejo do hipogonadismo deve estar de acordo com as diretrizes relevantes da sociedade endócrina.

• Intervenções farmacológicas.

Apesar da alta prevalência de DM e osteoporose coexistentes, nenhum estudo avaliou diretamente o uso de agentes antirreabsortivos ou anabolizantes em pacientes com DM1 ou DM2. 

Análises post hoc e um grande estudo de coorte da Dinamarca, no entanto, mostraram eficiência igual de bifosfonatos e raloxifeno para aumentar a DMO na coluna lombar e reduzir as taxas de fratura vertebral no DM1 e no DM2 em comparação com pacientes sem diabetes, apesar do baixo turnover ósseo preexistente.

Os dados para aumentos na DMO do quadril e diminuições nas fraturas não vertebrais são menos claros, com um estudo usando alendronato mostrando nenhuma diferença e outro demonstrando maior eficácia naqueles sem DM.

A análise de subgrupos de um grande estudo observacional de 291 participantes com DM2 e 3.751 participantes sem DM mostrou benefícios comparáveis na DMO e fraturas não vertebrais com terapia com teriparatida.

Uma análise post hoc recente do estudo Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints (ACTIVE), um estudo de fase 3 duplo-cego, randomizado, randomizado controlado por placebo e ativo, mulheres na pós-menopausa com DM2 recebendo abaloparatida alcançaram melhorias significativas na DMO e TBS vs placebo, semelhante às mulheres sem DM2 recebendo tratamento.

Em uma análise de subgrupo dos estudos de extensão FREEDOM e FREEDOM o denosumabe aumentou significativamente a DMO e diminuiu o risco de fratura vertebral em indivíduos com osteoporose e diabetes. Não foi observada redução nas fraturas não vertebrais. Não há estudos examinando os benefícios do inibidor da esclerostina romosozumab em pacientes com DM. 

Em resumo, presume-se que as terapias antiosteoporóticas atuais tenham eficácia semelhante em pacientes com DM e naqueles sem; no entanto, os dados de apoio não são tão fortes, contando com análises post hoc e estudos de caso-controle.

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