Um papel para o meio metabólico materno no início da gravidez na transmissão intergeracional da obesidade

Resumo

Objetivo: A obesidade materna aumenta os riscos de gravidez adversa e resultados da prole, mas com grande heterogeneidade.

Este estudo examinou as mudanças no meio metabólico materno durante a gravidez em mulheres com obesidade.

Ele identificou diferenças entre um fenótipo de obesidade metabolicamente não saudável (MUO) e um fenótipo de obesidade metabolicamente saudável (MHO), bem como as diferenças na adiposidade da prole entre os dois fenótipos metabólicos.

Métodos: No início da gravidez, as mulheres foram classificadas com MHO (n = 13) ou MUO (n = 9) com base na presença de zero ou ≥2 fatores de risco para síndrome metabólica, respectivamente (pressão arterial sistólica> 130 mm Hg ou pressão arterial diastólica>  85 mm Hg, colesterol HDL <50 mg / dL, colesterol LDL ≥ 100 mg / dL, triglicerídeos ≥ 150 mg / dL e glicose ≥ 100 mg / dL).  Área sob a curva de concentração de gravidez para glicose e triglicerídeos medidos no início (13-16 semanas), no meio (24-27 semanas) e no final (35-37 semanas) da gravidez, ganho de peso gestacional (GWG), gasto de energia, o aumento de gordura materno e a composição corporal do bebê foram comparados.

Resultados: O IMC materno, GWG e aumento de gordura não diferiram entre MUO e MHO. Mulheres com MUO tiveram uma área maior sob a curva de concentração de gravidez para glicose (+2,170 [382] mg / dL · dia, p <0,001) e triglicerídeos (+12.211 [3.916] mg / dL · dia, p <0,001).

Não houve diferenças no gasto energético diário total no final da gravidez, mas o gasto energético da atividade foi significativamente menor em MUO (−403 [144] kcal).

A prole MUO teve maior peso (+621 [205] g, p = 0,01) e adiposidade (+ 5,8% [2,1%], p = 0,02) em 1 semana de vida, mas não mostrou diferenças na massa livre de gordura.

Conclusões: Independente do GWG, o MUO resultou em exposição aumentada de substratos promotores de gordura fetal.

Diferentes fenótipos metabólicos podem explicar a heterogeneidade da adiposidade da prole nascida de mulheres com obesidade.

Importância do estudo

 O que já é conhecido?

 ► A transmissão intergeracional da obesidade começa no útero. O excesso de ganho de peso gestacional (GWG) aumenta o risco de resultados adversos; no entanto, as intervenções pré-natais que reduzem o GWG não têm efeito sobre o tamanho do bebê ao nascer.

 ► Filhos nascidos de mulheres com obesidade têm maior risco; no entanto, a expressão metabólica da obesidade varia muito.

 ► O crescimento fetal e o tamanho da prole são impulsionados por substratos maternos (por exemplo, glicose, lipídios).

O que este estudo adiciona?

 ► Apesar do GWG e do acúmulo de massa gorda semelhantes, mulheres com obesidade e comorbidades metabólicas adicionais (obesidade metabolicamente insalubre) aumentaram os níveis de glicose e triglicerídeos durante a gravidez em comparação com mulheres com obesidade e sem comorbidades metabólicas adicionais (obesidade metabolicamente saudável).

 ► Filhos de mulheres com obesidade metabolicamente não saudável pesam mais e têm níveis mais altos de adiposidade em comparação com filhos de mulheres com obesidade metabolicamente saudável.

Como esses resultados podem mudar a direção da pesquisa ou o foco da prática clínica?

 ► A avaliação metabólica deve ocorrer no início da gravidez em mulheres com obesidade para identificar comorbidades adicionais.

 ► Abordagens precisas para prevenir o risco de obesidade na prole são necessárias e devem considerar a obesidade materna junto com as comorbidades metabólicas existentes para atingir as mulheres e seus filhos em alto risco e ter o potencial de maior benefício.

INTRODUÇÃO

A obesidade materna associada ao aumento do ganho de peso gestacional (GWG) apresenta um risco elevado de gravidez adversa e resultados infantis.

Os bebês nascidos de mães com obesidade são maiores e apresentam maior adiposidade, ambos fatores de risco para o desenvolvimento da obesidade ao longo da vida.

Pesquisas anteriores consideraram a obesidade em mulheres como um fator de risco autônomo para complicações na gravidez; no entanto, a expressão metabólica da obesidade varia muito. A obesidade sem uma comorbidade metabólica é um fenótipo definido como obesidade metabolicamente saudável (MHO).

Em contraste, a obesidade juntamente com a hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia é definida como obesidade metabolicamente insalubre (MUO).

As mulheres grávidas desenvolvem progressivamente resistência à insulina, intolerância à glicose e hiperlipidemia.

Essas perturbações metabólicas maternas são um mecanismo para desviar substratos promotores de crescimento para o feto em desenvolvimento.

Mulheres grávidas com obesidade e distúrbios metabólicos preexistentes, como no caso da gravidez com MUO, podem não ser capazes de se adaptar adequadamente à demanda metabólica da gravidez, exacerbando ainda mais a hiperglicemia e hiperlipidemia pré-grávidas.

As diferenças nos fenótipos metabólicos da obesidade materna não foram exploradas, até onde sabemos, como um mecanismo de heterogeneidade na adiposidade da prole.

O objetivo desta análise foi o seguinte: 1) examinar as mudanças no meio metabólico materno e no GWG durante a gravidez em mulheres com dois fenótipos de obesidade diferentes (MUO em comparação com MHO); e 2) identificar se as diferenças na adiposidade da prole estão presentes entre mulheres com MUO em comparação com MHO. Nossa hipótese é que as mulheres classificadas com MUO durante o início da gravidez seriam caracterizadas por elevações sustentadas de glicose e lipídios, resultando em aumento do tamanho fetal e adiposidade ao nascimento.

DISCUSSÃO

Este é o primeiro estudo, até onde sabemos, a relatar que, independentemente da obesidade materna, o meio metabólico materno no início da gravidez pode contribuir para a adiposidade infantil.

Apesar do GWG comparável e do ganho de massa gorda materna, bebês nascidos de mães com um fenótipo MUO (ou seja, obesidade e pelo menos 2 fatores de risco para síndrome metabólica) tinham maior massa gorda em aproximadamente 1 semana de idade.

 Nossa hipótese é que o excesso de substratos maternos durante a gravidez tem três destinos metabólicos.

Os destinos metabólicos incluem oxidação pela unidade materno-fetal, aumento do armazenamento de energia pela mãe e aumento do armazenamento de energia pelo feto em desenvolvimento.

As diferenças na oxidação do substrato no início da gravidez demonstram deficiências metabólicas claras na oxidação da gordura durante o início da gravidez em mulheres com um fenótipo MUO.

No final da gravidez, essas diferenças não são mais evidentes, indicando oxidação de gordura materna semelhante entre os fenótipos.

O acúmulo de gordura materna e o GWG foram semelhantes entre os grupos, elucidando que as diferenças nos metabólitos do início da gravidez não influenciaram a deposição de energia na mãe.

Em vez disso, formulamos a hipótese de que uma elevação prolongada de substratos maternos, indicada pelo aumento da AUC de glicose e triglicerídeos durante a gravidez, se manifestou em implicações a jusante, o que provavelmente aumentou o acúmulo de gordura fetal.

A resistência natural progressiva à insulina durante a gravidez promove maior glicemia de jejum e pós-prandial e aumento da lipólise, resultando em maior disponibilidade de glicose, triglicerídeos e ácidos graxos livres para o feto em desenvolvimento.

Assim, o excesso de glicose e lipídios no início da gravidez, como no caso de MUO, provavelmente resulta em um transbordamento de substratos promotores de crescimento para a placenta durante a gestação, acelerando o acúmulo de gordura fetal.

No ambiente clínico, todas as gestações em mulheres com obesidade são tratadas igualmente com a prescrição de adesão às diretrizes do GWG estabelecidas pela National Academy of Medicine.

Uma meta-análise de ensaios de intervenção clínica incluindo 10.291 mulheres mostrou que, apesar das taxas mais baixas de GWG (0,3-2,4 kg), não há efeito benéfico no tamanho do bebê ao nascer.

A falta de efeitos pode ser atribuída à heterogeneidade nos resultados infantis, incluindo o tamanho da prole e a adiposidade ao nascer.

Isso pode resultar de diferentes exposições intra-uterinas resultantes do perfil metabólico materno a partir do início da gravidez.

Por exemplo, entre mulheres com obesidade, Boyle et al. demonstraram fenótipos metabólicos distintos em células-tronco mesenquimais derivadas de cordão umbilical infantil.

As células-tronco que exibiram metabolismo de ácidos graxos prejudicado corresponderam a maiores concentrações de substratos maternos e aumento da adiposidade infantil, destacando que os fenótipos metabólicos da obesidade materna podem influenciar diferencialmente o metabolismo e o crescimento fetal a jusante.

A diferenciação de MUO de MHO foi usada anteriormente para definir o estado de saúde em populações não grávidas.

MUO apresenta-se em 6% a 60% da obesidade, dependendo dos critérios usados ​​para classificação e, geralmente, a presença de MUO aumenta o risco de complicações cardiometabólicas, incluindo diabetes tipo 2, doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas.

No presente estudo, uma mulher com MHO e duas mulheres com MUO desenvolveram diabetes gestacional.  

Uma análise de sensibilidade mostrou que a diferença na adiposidade infantil entre os grupos permaneceu evidente quando as mulheres com diabetes gestacional foram excluídas (dados não mostrados).

No geral, nossos dados sugerem que a obesidade associada a pelo menos duas comorbidades metabólicas também pode ter impactos diferentes na adiposidade infantil e, portanto, requer uma abordagem terapêutica mais especializada durante o pré-natal.

As intervenções que alteram o meio metabólico materno, não apenas o GWG, podem ser necessárias para melhorar os resultados da prole, particularmente em mulheres com MUO.

No presente estudo, o AEE foi 50% maior no MHO, expondo o caminho das intervenções de exercícios pré-natais para reduzir o excesso de glicose e lipídios circulantes.

O exercício é um modulador bem conhecido e poderoso do risco metabólico, mesmo na ausência de alteração de peso.

 No presente estudo, identificamos risco metabólico à saúde no início da gravidez.

Idealmente, o risco metabólico para a saúde seria identificado durante o estágio de vida pré-concepção.

As últimas Recomendações da Força-Tarefa reconhecem que os médicos e prestadores de cuidados pré-natais podem não ter o tempo necessário para administrar todos os componentes das intervenções comportamentais pré-natais a todas as pacientes.

Assim, a triagem de indivíduos com um fenótipo metabólico prejudicial à saúde antes da concepção ou no início da gravidez permitiria que estratégias preventivas precisas fossem implantadas para aqueles com maior risco de transmitir obesidade para seus filhos.

Reconhecemos o estudo de amostra pequena na presente análise, o que provavelmente limita o poder observado. No entanto, o presente estudo é reforçado pelo delineamento conservador dos fenótipos metabólicos em mulheres com obesidade durante o início da gravidez e pela mensuração rigorosa de potenciais variáveis ​​de confusão, incluindo consumo e gasto energético materno. Nossas medidas padrão ouro nos permitem excluir a influência dessas variáveis ​​na composição corporal infantil.

Somos os primeiros, até onde sabemos, a mostrar que a obesidade materna associada a fatores de risco para doença cardiometabólica provavelmente resulta em exposição fetal prolongada a substratos promotores de crescimento em excesso.

Estudos futuros devem examinar a influência do meio metabólico materno preexistente em resultados adversos para mães e bebês em grande escala.

Este estudo identifica uma população de mulheres com obesidade altamente vulnerável a resultados adversos na prole e destaca a importância das intervenções pré-natais ou pré-concepção que alteram o meio metabólico nessa população, que é mais necessitada.

É possível que diferentes fenótipos de obesidade também precisem ser considerados ao avaliar os efeitos da intervenção pré-natal sobre os resultados da prole.

A avaliação da saúde metabólica em conjunto com a triagem do IMC no início da gravidez pode ser clinicamente relevante para a compreensão da transmissão intergeracional da obesidade.

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