Associação de inibidores do co-transportador de glicose de sódio 2 com resultados cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e outros fatores de risco para doenças cardiovasculares: Uma Meta-análise
Pergunta
Qual é a magnitude atualizada do benefício associado aos inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2-Is) no resultado de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HHF) em diferentes subgrupos selecionados de pacientes?
Resultados
Esta meta-análise de 10 ensaios clínicos randomizados de alta qualidade (71553 participantes) descobriu que o uso de SGLT2-Is foi associado a uma menor ocorrência de morte cardiovascular ou HHF em 33% em pacientes de alto risco.
Para o desfecho primário de HHF ou morte cardiovascular, o estudo mostrou benefício igual do SGLT2-Is em ambos os sexos; menor risco em participantes com menos de 65 anos em comparação com aqueles com 65 anos ou mais; e maior redução de risco em participantes que eram asiáticos, negros ou de outras raças ou etnias em comparação com participantes brancos.
Significado
Essas descobertas sugerem que o SGLT2-Is pode estar associado a um benefício cardiovascular geral para pacientes com características cardiovasculares de alto risco em comparação com o placebo em ambos os sexos, diferentes grupos de idade e diferentes raças e etnias.
Resumo
Importância
O resultado cardiovascular em populações selecionadas quando os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2-Is) estão surgindo como terapia padrão não é claramente compreendido.
É importante aprender a magnitude do benefício cardiovascular usando SGLT2-Is nos subgrupos selecionados que incluem ambos os sexos e várias idades e grupos raciais e étnicos.
Objetivos
Avaliar a associação entre o uso de SGLT2-Is e benefícios cardiovasculares em um grupo pré-especificado em uma amostra maior usando dados obtidos de ensaios clínicos randomizados.
Fontes de dados
Pesquisa de bancos de dados eletrônicos PubMed, Google Scholar, Web of Science e Cochrane desde o início até 10 de janeiro de 2021, com estudos adicionais identificados por meio de documentos de conferências e apresentações em reuniões, ClinicalTrials e listas de referência de estudos publicados.
Seleção do estudo
Ensaios clínicos randomizados controlados por placebo nos quais os participantes tinham doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) ou fatores de risco para ASCVD, diabetes ou insuficiência cardíaca e que relataram o desfecho primário foram incluídos neste estudo. Foram excluídos estudos observacionais e não observacionais multicêntricos e aqueles com desfechos de interesse diferentes.
Extração e síntese de dados
Os termos de pesquisa do Medical Subject Heading incluíram SGLT2-I e vários resultados cardiovasculares em diferentes combinações. O estudo seguiu a diretriz de relatórios de itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). A análise de todos os desfechos foi realizada por meio da equação de Mantel-Haenszel e do modelo de efeitos aleatórios.
Principais resultados e medidas
Seis resultados de eficácia do uso de SGLT2-I (morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca [HHF] como desfecho primário e evento cardiovascular adverso principal, HHF, morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e mortalidade por todas as causas como desfechos secundários), foram avaliados.
A análise de subgrupo foi realizada para o desfecho primário de morte cardiovascular ou HHF.
Odds ratios (OR) e IC de 95% foram usados para comparar 2 intervenções.
Resultados
Dez estudos com 71553 participantes foram incluídos, entre os quais 39053 receberam SGLT2-Is; entre os estudos que relataram esses dados, 28809 eram homens e 15655 eram mulheres (idade média, 65,2 [variação, 61,9-70,0] anos).
Raça e etnia foram definidas nos ensaios originais e foram categorizadas como asiáticas, negras ou outros (6900 participantes) e brancos (26646 participantes) para os fins desta análise (a categoria “outros” não foi especificada de forma consistente).
Em termos de idade, 16 793 tinham menos de 65 anos e 17 087 tinham 65 anos ou mais.
Em um acompanhamento médio de 2,3 (intervalo, 0,8-4,2) anos, o grupo SGLT2-I favoreceu a redução no desfecho primário (3165 de 39 053 [8,10%] vs 3756 de 32 500 [11,56%]; OR, 0,67 [95 % CI, 0,55-0,80]; P <0,001).
Nenhuma diferença foi observada na taxa de infarto agudo do miocárdio em comparação com o grupo de placebo (1256 de 26 931 [4,66%] vs 958 de 20 373 [4,70%]; OR, 0,95 [IC de 95%, 0,87-1,03]; P = 0,22).
A análise de subgrupo favoreceu o uso de SGLT2-I para o desfecho primário em ambos os sexos, grupos de idade e grupos raciais e étnicos.
Conclusões e relevância
Esta meta-análise apóia que SGLT2-Is emergiu como uma classe eficaz de medicamentos para melhorar a morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes selecionados.
Os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose não foram associados à redução do risco de infarto agudo do miocárdio.
Estudos prospectivos de longo prazo futuros são necessários para compreender os benefícios cardiovasculares de longo prazo.
Introdução
Os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2-Is), também conhecidos como glifozinas, constituem uma classe de medicamentos que foi inicialmente aprovada como agente antidiabético porque o mecanismo de ação consistia na redução dos níveis de glicose no sangue promovendo a excreção de glicose pelos rins via túbulos renais.
Como o medicamento foi estudado posteriormente, verificou-se que tinha efeitos cardioprotetores positivos em vários ensaios clínicos randomizados (RCTs) recentes em grande escala, não limitados a pacientes com diabetes tipo 2.
CREDENCE (Efeitos da Canagliflozina nos Resultados Renais e Cardiovasculares em Participantes com Nefropatia Diabética), SCORED (Sotagliflozina em Pacientes com Diabetes e Doença Renal Crônica), CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozina).
Estudo de evento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2), DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozina e resultados cardiovasculares em diabetes tipo 2), VERTIS-CV (resultados cardiovasculares com ertugliflozina em diabetes tipo 2), e SOLOIST-WHF (sotagliflozina em pacientes com diabetes e agravamento recente da insuficiência cardíaca) estudos que avaliaram os benefícios cardiovasculares do uso de SGLT2-I em pacientes com diabetes.
O DAPA-HF (Dapagliflozin em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fração de Ejeção Reduzida), DAPA-CKD (Dapagliflozin em Pacientes com Doença Renal Crônica), e EMPEROR-Reduzido (Desfechos Cardiovasculares e Renais com Empagliflozin em Insuficiência Cardíaca) ensaios inscritos pacientes com e sem diabetes.
Os benefícios cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca, independentemente da presença de diabetes nos estudos DAPA-HF, EMPEROR-Reduced e SOLOIST-WHF incluíram apenas insuficiência cardíaca entre pacientes com fração de ejeção reduzida.
O VERTIS-CV, EMPA-REG OUTCOME, SCORED, DECLARE TIMI, e CANVAS incluíram pacientes com doença cardiovascular estabelecida (DCV) ou pelo menos 1 fator de risco para DCV.
Esses estudos compararam os resultados cardiovasculares, com cada estudo enfocando diferentes fatores de risco na população.
Enquanto isso, o novo estudo VERTIS-CV mostrou que o desfecho de morte por causas cardiovasculares e hospitalização por insuficiência cardíaca (HHF) não diferiu entre o grupo SGLT2-I e o grupo placebo.
Um ensaio publicado recentemente, SOLOIST-WHF, estudou os desfechos cardiovasculares em pacientes com piora da insuficiência cardíaca existente, necessitando de tratamento hospitalar.
Todos os ECRs encontraram reduções significativas na morte cardiovascular e HHF em pacientes que receberam SGLT2-Is, exceto CANVAS, que encontrou uma redução na HHF, mas não na morte cardiovascular.
Todos esses estudos mostraram um grau variável de benefício no grupo SGLT2-I em comparação com o grupo placebo para morte cardiovascular ou HHF.
Nossa meta-análise teve como objetivo interpretar vários resultados desses estudos e compará-los uns com os outros.
Esta meta-análise foi retirada de grandes ensaios clínicos randomizados dos últimos 7 anos.
Além disso, esta meta-análise garante a generalização dos dados de todos esses ensaios porque os pacientes com e sem diabetes, com e sem insuficiência cardíaca e com fatores de risco cardiovascular foram estudados e analisados em conjunto.
Em contraste, metanálises anteriores de Butler e cols. e Docherty e cols. estudaram principalmente pacientes com insuficiência cardíaca e seus desfechos cardiovasculares, enquanto nosso estudo incluiu pacientes sem insuficiência cardíaca e contabilizou a presença de fatores de risco cardiovascular.
Outra metanálise de Zelniker e cols. é semelhante à nossa metanálise, mas foi realizada em 2019 e, portanto, não incluiu os dados emergentes de nosso estudo.
Além disso, a presente meta-análise é o primeiro grande estudo, até onde sabemos, que também enfocou os resultados cardiovasculares em ambos os sexos e diferentes idades e grupos raciais e étnicos para compreender a magnitude do benefício entre os subgrupos, porque isso é essencial para iniciar o uso de SGLT2-I como terapia padrão.
Discussão
Esta meta-análise apresenta os dados agrupados abrangentes de 10 grandes ensaios clínicos randomizados contemporâneos controlados por placebo.
As principais descobertas incluem o seguinte.
Em primeiro lugar, a morte cardiovascular ou HHF diminuiu no grupo SGLT2-I em comparação com o grupo placebo.
Em segundo lugar, a mortalidade por todas as causas diminuiu no grupo SGLT2-I em comparação com o grupo placebo.
Terceiro, os resultados de MACE foram reduzidos no grupo SGLT2-I em comparação com o grupo placebo.
Quarto, o grupo SGLT2-I teve uma taxa reduzida de HHF ou visitas ao departamento de emergência por insuficiência cardíaca em comparação com o grupo placebo.
Quinto, não houve diferença no resultado para IM agudo entre os grupos SGLT2-I e placebo.
Nosso estudo descobriu que o uso de SGLT2-I foi associado à diminuição do risco de morte cardiovascular ou HHF em 33%, com um número necessário para tratar de 5,7 em P <0,001.
Esse resultado foi significativo quando as internações por HHF e morte cardiovascular também foram analisadas de forma independente.
Houve uma diminuição na taxa de eventos de 2,44% no grupo SGLT2-I em comparação com o grupo placebo.
Esses resultados são consistentes com aqueles relatados por Butler e cols. em sua metanálise que estudou o uso de SGLT2-I especificamente para insuficiência cardíaca, enquanto nosso estudo encontrou esses benefícios em todos os pacientes com e sem insuficiência cardíaca com alto risco de DCV.
Nossos resultados mostram que o grupo SGLT2-I teve uma redução estatisticamente significativa nos resultados MACE em comparação com o grupo placebo (OR, 0,90 [IC de 95%, 0,81-0,99]).
Dois ensaios, SCORED e CREDENCE, contribuíram para os resultados positivos deste estudo.
Ambos os ensaios estudaram especificamente pacientes com diabetes e doença renal crônica e tiveram resultados de MACE fortemente positivos.
Os ensaios VERTIS-CV, CANVAS, e DECLARE-TIMI 58 todos tiveram resultados limítrofes que não mostraram nenhuma diferença significativa entre os grupos SGLT2-I e placebo.
Não houve benefício no estudo CANVAS quando os resultados individuais de morte cardiovascular e IM não fatal foram estudados.
Os ensaios VERTIS-CV e DECLARE-TIMI 58 descobriram que o tratamento com SGLT2-I não foi inferior em comparação com o placebo em termos de resultados de MACE.
Uma meta-análise de todos esses estudos sugere um benefício do SGLT2-Is em relação ao placebo.
Esse achado provavelmente se deve ao aumento do poder dessa meta-análise em comparação com estudos individuais.
O resultado de mortalidade por todas as causas foi coletado e avaliado em todos os ensaios.
O resultado combinado sugere um benefício claro associado ao SGLT2-Is em comparação com o placebo (P = 0,004).
Este achado sugere que pode haver um benefício geral do SGLT2-Is para os pacientes e atesta a segurança do medicamento.
Cinco estudos avaliaram o IM agudo e, individualmente, não mostraram diferença nos resultados.
Os resultados combinados destes 5 estudos não demonstraram nenhuma diferença no resultado entre a terapia SGLT2-I e o placebo (P = 0,22).
Nenhuma heterogeneidade significativa foi observada nesta taxa de eventos (I2 = 0%).
As análises de subgrupo do desfecho primário foram realizadas com base no sexo, idade, raça e etnia.
Benefício igual do SGLT2-Is foi observado em ambos os sexos (OR para homens, 0,75; OR para mulheres, 0,78) para o desfecho primário de morte cardiovascular ou HHF.
Os dados agrupados de 5 estudos mostraram que a taxa de morte cardiovascular ou HHF nos homens é ligeiramente superior à das mulheres (9,01% vs 5,34%).
Havia mais homens no estudo do que mulheres, e a maior taxa de morte cardiovascular ou HHF em homens pode ser atribuída à diferença no tamanho da amostra.
Para outra análise de subgrupo, os participantes foram divididos em pessoas com menos de 65 anos e 65 anos ou mais.
A idade é um fator de risco independente significativo para morte cardiovascular.
A insuficiência cardíaca é mais comum em idosos e é mais comum em mulheres idosas do que em homens idosos.
Nossos achados sugerem que o SGLT2-Is reduz efetivamente o desfecho de morte cardiovascular ou ICH em pacientes em ambos os grupos de idade com redução de risco semelhante.
No entanto, a morte cardiovascular ou o desfecho HHF foram reduzidos em pacientes com menos de 65 anos quando comparados com aqueles com 65 anos ou mais.
Isso poderia implicar em um benefício de iniciar a terapia com SGLT2-I em uma idade mais precoce, em vez de em uma idade mais avançada (> 65 anos), para prevenir um maior avanço da doença.
Há um potencial significativo para reduzir a morbidade e mortalidade causadas por DCV e fornecer benefícios econômicos substanciais para uma das principais causas de gastos com saúde nos Estados Unidos.
Da mesma forma, tanto os grupos brancos quanto os que eram asiáticos, negros ou de outra raça ou etnia tiveram uma redução na morte cardiovascular ou HHF no grupo SGLT2-I em comparação com o grupo placebo (ORs, 0,82 e 0,66, respectivamente).
No entanto, o tamanho da amostra para os grupos que eram asiáticos, negros ou de outra raça ou etnia foi menor em todos os estudos (total, 6900 vs 26646 para o grupo de brancos).
Esse achado é importante porque as taxas de DCV e comorbidades foram maiores na coorte de participantes que eram asiáticos, negros ou de outra raça ou etnia, e o uso de SGLT2-I confere benefícios a ambos os grupos igualmente.
Houve falta de heterogeneidade em todos os subgrupos de nosso estudo.
Com os resultados de uma análise de subgrupo, o uso de SGLT2-Is como uma nova abordagem terapêutica é sugerido como uma medida importante para prevenir a morte cardiovascular ou HHF em ambos os sexos, grupos de idade e grupos raciais e étnicos, independentemente da presença de múltiplas comorbidades.
A população do estudo nesta meta-análise incluiu pacientes com insuficiência cardíaca e aqueles com alto risco de ASCVD.
Enfatizamos que atualmente mais de 5,8 milhões de pacientes têm insuficiência cardíaca congestiva somente nos Estados Unidos e mais de 1 milhão são hospitalizados por ano como resultado de insuficiência cardíaca.
Tornou-se o diagnóstico de admissão hospitalar mais comum de pacientes cobertos pelo Medicare e é a principal causa de reinternação em 30 dias.
Entre os pacientes com insuficiência cardíaca de 64 anos ou mais, 23,2% são readmitidos em 30 dias.
Cada admissão por insuficiência cardíaca incorre em um custo estimado de $ 14631, resultando em uma carga econômica substancial.
Os dados agrupados amalgamados desses ensaios em nosso estudo sugerem uma redução geral significativa na morte cardiovascular ou HHF, desfechos MACE e mortalidade por todas as causas em pacientes tratados com SGLT2-Is com todos os graus de comorbidade de baixo a alto risco.
A população do estudo incluiu apenas pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de ensaios de alta qualidade, incluindo DAPA-HF, VERTIS-CV, e SOLOIST.
Cinco estudos (desfecho EMPA-REG, DAPA-HF, EMPEROR REDUCED, VERTIS-CV, e SOLOIST) incluem apenas pacientes com doença cardiovascular estabelecida, e 4 estudos (CANVAS, CREDENCE, DECLARE-TIMI, e DAPA-CKD) incluem pacientes com taxas de ASCVD anteriores de 65,6%, 50,5%, 40,6% , e 37,4%, respectivamente.
Os benefícios cardíacos do SGLT2-Is foram hipotetizados como sendo devidos a vários mecanismos.
Os efeitos cardioprotetores do SGLT2-Is são secundários a uma melhora na carga ventricular por meio de uma redução na pré-carga por desencadear natriurese e diurese osmótica e uma diminuição na pós-carga pela redução da pressão arterial e melhoria da função vascular.
Além disso, SGLT2-Is foram comparados em outros estudos com diuréticos de alça; ambos foram associados a um efeito natriurético semelhante e redução do líquido intersticial.
Esses efeitos natriuréticos podem explicar os achados na redução da HHF.
Além disso, acredita-se que SGLT2-Is melhore o metabolismo cardíaco otimizando o uso de cetonas.
Por último, SGLT2-Is foi associado à inibição da fibrose cardíaca, que é considerada uma importante via de insuficiência cardíaca.
Esses mecanismos de ação não serão relevantes na fisiopatologia da isquemia aguda ao miocárdio.
Os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose não têm propriedades antianginosas ou efeitos vasodilatadores conhecidos, não reduzem o consumo de oxigênio do miocárdio e não evitam a remodelação do músculo cardíaco.
Esta é provavelmente a razão pela qual SGT2-I não é benéfico para IAM agudo.
Um estudo anterior analisando o amplo espectro de perfis de segurança de SGLT2-Is demonstrou uma ocorrência não significativa de eventos hipoglicêmicos maiores, lesão renal aguda, fratura, câncer de bexiga, gangrena de Fournier, amputação e infecção do trato urinário, mas uma associação ligeiramente aumentada de cetoacidose diabética.
• Limitações
Existem várias limitações para o nosso estudo.
Em primeiro lugar, não tínhamos acesso aos dados do paciente para realizar uma análise de propensão ou análise estratificada, que poderia definir melhor as diferenças entre os grupos de tratamento com relação às características do paciente, apresentação clínica e características do procedimento.
A definição de desfechos secundários foi variável entre os estudos, o que pode afetar a avaliação dos resultados.
Limitamos o viés de seleção, excluindo estudos não randomizados e observacionais.
Reduzimos ainda mais o viés em grande medida, analisando todas as evidências disponíveis e extraindo dados randomizados de forma independente.
Os vários resultados da terapia com SGLT2-I dos estudos incluídos podem não representar uma incidência definitiva porque o padrão de ocorrência pode variar em uma população maior do que nos estudos iniciais.
• Conclusões
Nossa meta-análise avaliou um amplo espectro de desfechos de eficácia, caracterizando ainda mais o desfecho primário em diferentes subgrupos de vários grandes ensaios clínicos bem planejados.
Ele apóia que o SGLT2-Is emergiu como uma classe eficaz de medicamentos para melhorar a morbidade e mortalidade cardiovascular, incluindo a prevenção de HHF e redução da mortalidade por todas as causas em pacientes selecionados.
A terapia com SGLT2-I não reduziu o risco de infarto agudo do miocárdio.
Os resultados cardiovasculares da terapia com SGLT2-I podem ser comparados em todos os estudos e demonstra notável consistência de benefício de classe, apesar das variações nas populações inscritas.
Devido à duração dos ensaios de curto prazo, estudos prospectivos de longo prazo futuros e estudos de vigilância pós-comercialização são necessários para descobrir a taxa de desfechos cardiovasculares.
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