Mecanismos cardiorrenais de ação de agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose

Resumo

Estudos de resultados cardiovasculares e renais (CVOTs) para agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1RA) e inibidores do cotransportador 2 da glicose de sódio (SGLT2i) destacam novas opções para pessoas com e sem diabetes tipo 2 (T2D).

Os medicamentos dentro dessas classes reduzem as taxas de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), com o SGLT2i atenuando simultaneamente o declínio da função renal.

SGLT2i reduz as taxas de insuficiência cardíaca em pessoas com e sem DM2, enquanto o GLP1RA reduz as taxas de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em pessoas com DM2 com ou sem doença cardiovascular preexistente.  

Mecanisticamente, o SGLT2 e o receptor de GLP-1 são expressos em níveis baixos no coração e em alguns vasos sanguíneos e células do sistema imunológico, implicando em mecanismos de ação indireta para a preservação da função ventricular e redução da aterosclerose.

O SGLT2i provavelmente preserva a função renal por meio da alteração da hemodinâmica glomerular.

Essas duas classes de medicamentos permitem a proteção dos órgãos e reduzem a mortalidade em pessoas com DM2 e representam terapias promissoras para algumas pessoas sem DM2.

INTRODUÇÃO

As diretrizes tradicionais para o tratamento do diabetes tipo 2 (T2D) enfocam a eficácia, segurança e custo dos medicamentos para redução da glicose, fornecendo recomendações para o início e intensificação desses medicamentos, geralmente de forma iterativa gradual.

Com base nos resultados de análises longitudinais e ensaios clínicos randomizados, o tratamento inicial precoce da glicemia parece altamente benéfico para a redução da doença microvascular e, quando sustentado por longos períodos de tempo, também está associado a uma redução da doença macrovascular nas pessoas com T2D.

A abordagem para a avaliação da segurança e aprovação de medicamentos redutores de glicose foi modificada em 2008 por orientação de autoridades regulatórias que exigem um escrutínio mais extenso de eventos cardiovasculares (CV) em programas de desenvolvimento de novos medicamentos, tanto pré quanto pós-aprovação de novos medicamentos.  (NDAs) submetidos para T2D. 

Essas preocupações originaram-se de questões sobre a segurança CV da rosiglitazona e foram levantadas em um ambiente que reflete a incerteza sobre os benefícios versus o risco de redução agressiva da glicose em pessoas com DM2 em risco de doença CV (DCV).

Assim, as empresas estão apresentando NDAs para novos  medicamentos para redução da glicose foram obrigados a realizar ensaios clínicos para atender às diretrizes de segurança, requisitos que geralmente foram cumpridos por meio de ensaios de segurança CV dedicados (Figura 1).

Desde 2008, três novas classes de medicamentos foram aprovadas para o tratamento de T2D: os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4i), os agonistas do receptor do glucagon-like-peptide-1 (GLP1RA) e o cotransportador sódio-glicose 2  inibidores (SGLT2i).

Vários ensaios de resultados CV DPP-4i (CVOTs) relataram primeiro e geralmente demonstraram a segurança, mas não o benefício CV.

Em contraste, a maioria dos ensaios que estudam a segurança CV dos medicamentos SGLT2i e GLP1RA mostraram uma redução em eventos CV principais dentro de um horizonte de tempo mais curto do que previamente demonstrado com os medicamentos glicêmicos mais antigos.

Os testes de resultados de referência de GLP1RA e SGLT2i concluídos anteriormente e em andamento em pacientes com ou em risco de DCV e doença renal são apresentados na Figura 1.

Os ensaios são organizados de acordo com a cronologia, desde o ano do primeiro paciente inscrito até a publicação, tamanho da amostra e pelo número observado ou estimado de desfechos primários acumulados, que juntos fornecem uma noção do risco da população estudada.

Aqui, descrevemos os mecanismos cardiorrenais e metabólicos de ação do GLP1RA e SGLT2i com relevância translacional e discutimos esses mecanismos e lacunas em nossa compreensão no contexto de dados de ensaios clínicos.

• A biologia do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1)

O GLP-1 é co-codificado com glucagon e uma série de hormônios peptídicos estruturalmente relacionados em um único precursor do preproglucagon (PPG) de mamífero (gene GCG) expresso no pâncreas, intestino e sistema nervoso central (SNC).

O GLP-1 é liberado do proglucagon por processamento pós-tradução, predominantemente nas células endócrinas do intestino e neurônios do tronco cerebral.

Uma pequena quantidade de GLP-1 também é gerada no pâncreas; no entanto, o GLP-1 pancreático não é conhecido por contribuir significativamente para a circulação de GLP-1 ou ações dependentes de GLP-1R fora do pâncreas.

As ações metabólicas de GLP-1 incluem estimulação dependente de glicose e inibição da insulina pancreática e secreção de glucagon, respectivamente, bem como a inibição do esvaziamento gástrico  e redução do apetite, levando à perda de peso.

Essas ações são mediadas por um único receptor de GLP-1 acoplado à proteína G (GLP-1R).

Metabólitos do peptídeo GLP-1 nativo gerado por clivagem enzimática também podem exercer atividade metabólica e CV através de membrana e vias de sinalização mitocondrial, independentemente do GLP-1R conhecido.

No entanto, a maioria dos GLP1RA estruturalmente distintos usados ​​para o tratamento de T2D  ou a obesidade não resulta na geração desses metabólitos; portanto, eles não são considerados mais aqui no contexto de compreensão de como as ações de GLP1RA usadas clinicamente resultam em cardioproteção.

• Células L como sensores de inflamação e lesão tecidual

As células enteroendócrinas L, predominantemente aquelas localizadas no intestino proximal, secretam GLP-1 rapidamente em resposta à ingestão de nutrientes, enquanto as células enteroendócrinas do intestino distal são altamente responsivas a metabólitos microbianos e produtos da parede celular bacteriana e também funcionam como sensores de patógenos.

A administração de lipopolissacarídeo aumenta rapidamente os níveis circulantes de GLP-1 em camundongos e humanos, assim como a lesão isquêmica intestinal transitória.

Além disso, as células L sentem múltiplos metabólitos microbianos e respondem com aumento da atividade secretora.

Os níveis de GLP-1 circulante estão aumentados em pessoas com infecção grave e se correlacionam com os resultados em pessoas gravemente enfermas hospitalizadas com sepse.

As células do intestino L também são capazes de detectar lesão tecidual remota e inflamação estéril e responder com aumento da secreção de GLP-1.

Estudos em camundongos, ratos e humanos demonstram que o infarto agudo do miocárdio (IAM) está associado a um rápido aumento de  níveis circulantes de GLP-1, com a magnitude do aumento correlacionando-se com o resultado clínico em sujeitos humanos.

Por exemplo, os níveis de GLP-1 foram avaliados no momento da admissão em 918 indivíduos com IAM com elevação de ST (IAMCSST) e lesão miocárdica sem IAMCSST.

Após a correção de múltiplas comorbidades, os níveis de GLP-1 foram fortes preditores de um desfecho composto de IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte CV ao longo de um período de acompanhamento médio de 310 dias.  

Notavelmente, os níveis de GLP-1 na admissão foram superiores para prever resultados dentro de 30 dias em relação a um painel de biomarcadores cardíacos, incluindo troponina T de alta sensibilidade (hs), taxa de filtração glomerular, proteína hs-C reativa e pró-terminal N  peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP).

Curiosamente, um único relatório sugeriu que o aumento do GLP-1 circulante evidente após IAMCSST agudo pode ser atenuado em indivíduos com DM2; no entanto, apenas 13 indivíduos com DM2 foram estudados, e esses achados aguardam confirmação.

Os mecanismos pelos quais a lesão miocárdica é comunicada às células L permanecem incertos, mas podem incluir níveis elevados de citocinas circulantes, possivelmente interleucina-6 (IL  -6), que aumenta a secreção de células L de GLP-1 em animais e, em menor extensão, em humanos.

Os níveis de IL-6 aumentam 2 h após a cirurgia de coração aberto e circulação extracorpórea, e são  associado a um aumento subsequente de 2 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 ~ 1 h mais tarde.

O aumento nos níveis de GLP-1 pós-IM é transitório e a importância clínica, se houver, não foi estabelecida em estudos pré-clínicos.

• Estudos experimentais de GLP-1 e cardioproteção

Estudos em animais demonstram ações cardioprotetoras robustas decorrentes da administração farmacológica de agonistas de GLP-1R em modelos experimentais de lesão CV, variando de aterosclerose a lesão cardíaca isquêmica, cardiomiopatia hipertensiva, doença vascular periférica e acidente vascular cerebral.

Notavelmente, os mecanismos de base que ligam a ativação do GLP-1R à cardioproteção direta ou indireta ou à redução da lesão vascular experimental ainda não foram completamente compreendidos.

A análise da expressão de GLP-1R no coração de camundongo ou rato localiza a maioria dos transcritos de mRNA de Glp1r cardíaco para os átrios, consistente com a detecção da expressão de GLP1R no nó sinoatrial (SA) de macacos e humanos. 

No entanto, os transcritos de mRNA de GLP1R no coração humano também são detectáveis ​​por PCR nos ventrículos.

Níveis comparáveis ​​de transcritos de mRNA de GLP1R foram detectados em todas as 4 câmaras do coração humano; no entanto, as tentativas de identificar os tipos de células GLP-1R + precisos por hibridização in situ ou imunocitoquímica foram inconclusivas.

 

A redução genética da expressão de Glp1r de cardiomiócito atrial não atenua as ações cardioprotetoras rápidas de agonistas de GLP-1R, como liraglutida em camundongos com lesão miocárdica isquêmica.

Se as ações cardioprotetoras agudas de GLP1RA demonstradas em estudos pré-clínicos são diretas via GLP1Rs cardíacos ou indiretas, requerem caracterização adicional dos tipos de células cardíacas GLP-1R +.

Além disso, a maioria dos estudos que questionam os mecanismos que ligam a ação do GLP-1 à cardiopatia aguda usam camundongos jovens sem aterosclerose estabelecida; portanto, sua relevância tradutória para a compreensão da ação de GLP-1 em humanos com T2D estabelecida e aterosclerose preexistente é questionável.

Como discutido abaixo, o curso de tempo para a redução de eventos CV adversos importantes em CVOTs é consistente com as ações de GLP1RA para  reduzem a aterosclerose, ao invés de um processo hemodinâmico ou citoprotetor rápido.

A localização da expressão e função do GLP-1R dentro da vasculatura tem sido desafiadora.

Subconjuntos de células endoteliais (ECs) e células do músculo liso vascular (VSMCs) expressam o GLP-1R dentro de alguns leitos vasculares, mas a maioria dos ECs e  VSMCs não expressam GLP-1R.

A expressão de Glp1r foi detectada em ECs de pulmão murino, aorta e vasos sanguíneos renais.

A atenuação genética da expressão de EC Glp1r desregula a função endotelial em camundongos com hipo induzida por angiotensina II  pertensão e anula as ações vasoprotetoras agudas e de redução da pressão arterial do liraglutide.

A proteína GLP-1R imunorreativa também foi detectada na vasculatura renal de camundongos, macacos e humanos dentro de um subconjunto de VSMCs, predominantemente nas arteríolas renais, achados verificados por meio de análise simultânea de seções renais usando ligação de ligante in situ.

No entanto, a importância funcional de VSMCs no contexto das ações CV ou renais de GLP1RA ainda não foi questionada através do uso de genética de camundongos.

• Frequência cardíaca (FC) e pressão arterial (PA)

A administração aguda de GLP1RA aumenta a FC e a PA em animais e humanos, independentemente das mudanças no peso corporal.

A redução na PA com ativação crônica do GLP-1R pode ser influenciada por, mas muitas vezes é independente, da extensão de  perda de peso.

A interpretação mecanicista dessas mudanças agudas pode ser complicada por rápidas reduções simultâneas na glicose no sangue, particularmente em indivíduos não diabéticos.

Os aumentos na FC e PA não são ablacionados pela administração de L-NG-monometil arginina (L-  NMMA), e refletem contribuições do aumento central dependente de GLP-1R da atividade do sistema nervoso simpático em animais e humanos e inibição de circuitos parassimpáticos vagalmente mediados em ratos e camundongos.

A ativação dependente de GLP-1R e  a inibição da atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático, respectivamente, parece menos importante para o controle da FC em humanos e não é secundária à vasodilatação arterial.

No entanto, 12 semanas de liraglutida adm diária o início do tratamento reduziu a variabilidade da FC em indivíduos com sobrepeso e obesos com novo DM2 e doença arterial coronariana, em associação com alterações no eletrocardiograma no Holter consistente com redução da atividade parassimpática.

De acordo com a importância dos SA GLP-1Rs para a regulação da FC, a redução genética nos transcritos de mRNA de Glp1r atrial em camundongos reduz a FC basal e atenua o aumento da FC de acordo com a administração de GLP-1R agonistas.

A ativação central de neurônios que expressam PPG aumenta a frequência cardíaca em camundongos; no entanto, a ablação química ou genética desses neurônios não afeta a frequência cardíaca basal ou o aumento da FC evidente após a administração de GLP1RA.

Aumentos na FC persistem em humanos com DM2 ou obesidade tratados cronicamente com GLP1RA, enquanto os aumentos na PA são transitórios.

O agonismo de GLP-1R mais sustentado reduz a PA após várias semanas na maioria dos indivíduos hipertensos com T2D independente da perda de peso, com a redução relativa da PA sistólica proporcional ao grau de hipertensão no início da terapia.

• Natriurese, função renal e sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS)

GLP1RA aumenta rapidamente a excreção urinária de sódio em estudos pré-clínicos, ações mediadas por meio do GLP-1R canônico.

As ações natriuréticas agudas de GLP1RA são preservadas em voluntários humanos normais e embotadas em indivíduos com DM2 ou obesidade.

Consistente com dados mecanísticos de estudos pré-clínicos, a co-infusão do antagonista de GLP-1R exendina (9-39) bloqueia completamente as ações natriuréticas de GLP-1 em humanos.

As ações natriuréticas de exenatida não foram anuladas pela co-infusão de óxido nítrico (NO) -sintase  inibidor L-NMMA em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino com excesso de peso.

Embora a infusão aguda de GLP-1 tenha reduzido os níveis de angiotensina II em alguns estudos, a maioria dos experimentos agudos ou crônicos que examinam os efeitos do GLP1RA não detectaram mudanças direcionais consistentes nos componentes do RAAS, como os níveis plasmáticos de renina, aldosterona e angiotensina II.

Da mesma forma, a maioria dos estudos não observa alterações em peptídeos natriuréticos ou catecolaminas em indivíduos tratados com GLP1RA, com ou sem T2D.

As ações natriuréticas de GLP1RA são embotadas em ratos com insuficiência cardíaca experimental (IC), mas não foi estudado se achados semelhantes são evidentes em humanos com HF tratados com GLP1RA.

Dados pré-clínicos substanciais identificam um papel renoprotetor para GLP1RA na doença renal experimental, associada à redução da inflamação renal e preservação estrutural e funcional da função renal.

Esses achados são difíceis de conciliar mecanicamente com a localização do GLP-1R no rim dentro de um pequeno subconjunto de VSMC arteriais.

O GLP1RA reduz consistentemente as taxas de excreção de albumina, predominantemente macroalbuminúria em CVOTs, em uma população de linha de base com baixo risco de progressão para doença renal crônica (DRC); no entanto, as taxas de diálise e transplante renal não são diferentes em pessoas randomizadas para GLP1RA.

A administração aguda de GLP1RA em pessoas com sobrepeso e DM2 teve pouco efeito na hemodinâmica renal, incluindo a taxa de filtração glomerular (TFG).

Se em longo prazo a administração desses agentes reduz a inclinação do declínio estimado da TFG (eGFR) em subpopulações de indivíduos com T2D não foi estudada cuidadosamente, e maiores ensaios de resultados renais dedicados estão em andamento para testar a hipótese de que durações mais longas de terapia com GLP1RA podem ser clinicamente renoprotetor.  

Mecanicamente, o (s) papel (is) putativo (s) do GLP-1R vascular renal ou GLP-1Rs fora do rim na mediação do aumento de sódio na urina ou da redução na inflamação renal experimental evidente em estudos pré-clínicos com GLP1RA requer investigação adicional.

• Aterosclerose e dislipidemia

O GLP1RA tem pouco efeito sobre os níveis de lipídios em jejum além das reduções associadas à redução da ingestão de alimentos e perda de peso.

No entanto, estudos de ganho e perda de função em camundongos demonstram que a sinalização de GLP-1R é crítica para a secreção pós-prandial de triglicerídeos contendo ApoB.

Estudos pré-clínicos em camundongos ob / ob alimentados com dieta rica em gordura demonstraram que 10 dias de administração de liraglutida foram reduzidos  Pcsk9 hepático e expressão de Ldlr / LDLR induzida.

A administração intraduodenal aguda de exenatida suprimiu o aparecimento e a taxa de produção de apolipoproteína B-48 de lipoproteína rica em triglicerídeos em humanos, consistente com um papel da sinalização de GLP-1R para controlar a secreção de lipoproteínas de enterócitos.

A supressão dos triglicerídeos pós-prandiais é independente do esvaziamento gástrico ou secreção de insulina em camundongos e humanos, permanece intacta em pessoas com ou sem T2D ou obesidade e não é diminuída com agonismo sustentado de GLP-1R.

Os mecanismos subjacentes refletem  a redução da secreção de quilomícrons; no entanto, o aumento da depuração das lipoproteínas ApoB48 também foi demonstrado.

A atenuação da produção de ApoB pós-prandial foi observada em pessoas com T2D tratadas com liraglutida 1,2 mg por dia por 6 meses, em associação com o aumento da depuração fracional de ApoB avaliada por meio de estudos cinéticos usando enriquecimento isotópico estável.

Notavelmente, liraglutida também reduziu HbA1c e peso corporal  , confundindo a interpretação mecanicista dos dados.

Estudos separados com administração de liraglutida por 6 meses a 10 pessoas com T2D (HbA1c basal 9,6%, índice de massa corporal médio [IMC] 36,6 kg / m2) revelaram taxas aumentadas de catabolismo de lipoproteína de baixa densidade (LDL) - e  Lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) associada a ApoB100 e níveis circulantes diminuídos de PCSK9, em pessoas com perda de peso de 4 kg e redução da HbA1c média para 7,1%.

Consistente com esses achados, estudos cinéticos do traçador em 8 homens com  obesidade e DM2 revelaram que o tratamento com lixensenatida uma vez ao dia por 4 semanas teve um impacto mínimo na produção de quilomícrons, mas aumentou a depuração de quilomícrons ricos em triglicerídeos.

As contribuições relativas de diferentes tipos de células ligando a sinalização de GLP-1R ao controle da secreção de lipoproteínas ou catabolismo não foram identificadas de forma conclusiva, pois o GLP-1R não é detectado em enterócitos, hepatócitos ou epitélio renal.

Embora GLP1RA tenha sido proposto para ativar mecanismos neurais que regulam indiretamente a secreção de lipoproteínas hepáticas e intestinais, a redução genética na expressão de Glp1r no SNC, sistema nervoso entérico ou autônomo em camundongos não diminuiu as ações agudas de GLP1RA para  inibir a secreção de triglicérides estimulada por nutrientes.

Portanto, os locais celulares da expressão de GLP-1R que comunicam sinais inibitórios aos enterócitos, permitindo a redução da secreção de quilomícrons, requerem interrogação adicional.

GLP1RA atenua o desenvolvimento da formação de placas e aterosclerose experimental em camundongos Ldlr / e Apoe / geneticamente sensibilizados.

Liraglutida e semaglutida desregulam os genes associados a processos inflamatórios nos principais vasos sanguíneos de camundongos com aterosclerose, independentemente de alterações no peso corporal.

No entanto, é difícil localizar a expressão de GLP-1R em muitas artérias ou em macrófagos.

Se e como o GLP1RA reduz a ativação de macrófagos e a formação de placas nos vasos sanguíneos, talvez por meio de mecanismos neurais indiretos que contribuem para restringir a inflamação vascular e reduzir a aterosclerose, está sob investigação.

Dentro do sistema imunológico, o local predominante de expressão de GLP-1R é o linfócito intraepitelial intestinal (IEL).

Níveis baixos de transcritos de mRNA de Glp1r são detectados em outras populações de células imunes;  entretanto, sua importância funcional para o controle dependente de GLP-1R da inflamação e aterosclerose não foi estabelecida.

A administração aguda e crônica de GLP1RA reduz os biomarcadores de inflamação circulante e tecidual em animais e em alguns, mas não em todos os estudos em humanos.

Como isso é realizado, independente da perda de peso ou melhorias no controle metabólico, não está claro,  visto que o GLP-1R não é expresso em hepatócitos, adipócitos, miócitos ou na maioria das células imunes circulantes ou residentes no tecido.

A possibilidade de que o IEL ou os GLP-1Rs neuronais comunicam sinais antiinflamatórios aos órgãos distais  requer o direcionamento genético dessas populações GLP-1R em estudos pré-clínicos.

• Plaquetas e coagulação

As ações de GLP1RA para inibir diretamente a ativação e agregação plaquetária e reduzir a formação de coágulos têm sido inconsistentes, detectadas em alguns, mas não em todos os estudos.

Além disso, a expressão funcional do GLP-1R canônico não foi demonstrada de forma reprodutível em plaquetas humanas.

GLP-1 nativo, GLP-1 (9-36) e liraglutida inibiram a agregação plaquetária ex vivo em plaquetas de doadores obtidas de indivíduos humanos normocolesterolêmicos, mas não hipercolesterolêmicos, e o tratamento de indivíduos hipercolesterolêmicos com sinvastatina reduziu os níveis de lipídios plasmáticos e diminuiu a agregação plaquetária, mas não restaurou a responsividade plaquetária ao GLP1RA.

Em contraste, o GLP-1 reduziu a formação de trombo experimental em um sistema de fluxo sanguíneo humano perfundido ex vivo, mas falhou em inibir a agregação plaquetária em plaquetas estáticas estudadas ex vivo.

Embora a formação de trombo experimental tenha sido maior em receptores de medula óssea deficiente em GLP-1R, a agregação plaquetária não foi diferente i  n plaquetas de camundongos Glp1r / versus Glp1r + / +.

Portanto, os dados disponíveis apóiam um possível papel indireto para GLP1RA na regulação da agregação plaquetária experimental.

IAM

Estudos em animais demonstraram os benefícios cardioprotetores do GLP1RA administrado no momento da isquemia experimental.

A terapia com GLP-1 nativo, exenatida ou liraglutida foi iniciada em pessoas com ou sem DM2 no momento do IAM e revascularização, com o  período de administração variando de várias horas a 28 dias.

Os resultados foram mistos, com vários estudos não mostrando nenhuma diferença clínica na extensão do infarto ou desfechos clínicos relacionados.

Alguns estudos mostram melhorias modestas na fração de ejeção (FE) e reduções no tamanho do infarto e na área de risco; no entanto, a magnitude dessas mudanças foi pequena e a relevância clínica permanece incerta.

Apesar de uma investigação clínica considerável, há pouca evidência convincente para apoiar um benefício clinicamente significativo do uso de GLP1RA em pessoas com IAM. 

Embora sem segurança  preocupações foram observadas, e os níveis circulantes de biomarcadores pró-inflamatórios tenderam a diminuir em pessoas com IAM tratadas com GLP1RA, há poucas evidências de que o GLP1RA preserva de forma significativa a função ventricular ou diminui a hospitalização ou as taxas de complicações após o IM.

Os estudos decepcionantes de GLP1RA em IAM contrastam com a redução nas taxas do desfecho composto de IAM não fatal, acidente vascular cerebral e morte CV em CVOTs em pessoas com DM2 tratadas com GLP1RA de ação prolongada.

Para tirar conclusões com base na análise de desfechos secundários, é intrigante notar que GLP1RA, como o albiglutide, exerce um efeito predominante para reduzir as taxas de MI em relação ao acidente vascular cerebral quando administrado como terapia para T2D.

O GLP-1R pode ser expresso em um  pequeno subconjunto de células do músculo liso vascular da artéria coronária ou CEs; no entanto, a maioria dos vasos sanguíneos e cardiomiócitos no coração não expressa o GLP-1R.

A infusão aguda de GLP-1 nativo produz dilatação microvascular da artéria coronária e aumento do fluxo sanguíneo em indivíduos estáveis ​​sem isquemia aguda; no entanto, estudos com GLP1RA resistente à degradação não detectaram consistentemente mudanças semelhantes no fluxo sanguíneo coronário.

• IC

A melhora funcional na função ventricular em animais ou pessoas com disfunção ventricular ou IC foi observada após a infusão de GLP-1 nativo ou GLP1RA resistente à degradação.

GLP-1 pode melhorar a IC indiretamente reduzindo a PA, aumentando a vasodilatação e mudando a utilização de combustível do miocárdio para um estado energético mais favorável.

No entanto, a expressão de Glp1r ventricular é muito baixa em camundongos, ratos e humanos.

Parece provável que as ações cardíacas benéficas de GLP1RA sejam indiretas ou mediadas através da vasculatura.

Embora dentro de CVOTs individuais, avaliação da eficácia do GLP1RA na IC foi insuficiente e inconclusivo, em uma meta-análise de todos os GLP1RA CVOTs, o risco de hospitalização por IC foi reduzido em 9%, predominantemente em indivíduos sem IC no início do estudo.

A albiglutida foi estudada em pessoas com IC classe II ou III e FE reduzida.  

Nenhum benefício significativo foi observado nos resultados funcionais, glicose miocárdica ou utilização de oxigênio, ou parâmetros ecocardiográficos da função cardíaca após 12 semanas.

CVOTs que avaliaram a segurança de GLP1RA incluíram proporções substanciais (10% -18%) de indivíduos com IC classe I e classe II;  nenhum sinal de segurança nem qualquer benefício exclusivo foi detectado neste subconjunto de participantes do ensaio.

Análise de uma coorte do mundo real de 1.499.650 pacientes e 29.741 hospitalizações subsequentes por IC no Canadá, no Reino Unido e nos Estados Unidos não revelou nenhum risco aumentado associado ao uso de GLP1RA.

O efeito do liraglutide no ensaio da função ventricular esquerda (LIVE) avaliou liraglutide 1,8 mg uma vez ao dia por 24 semanas em indivíduos estáveis ​​(89% homens) com IC com FE reduzida (HFrEF), ou seja, FE <45%, a maioria com Novo  Status de classe funcional I ou II da York Heart Association (NYHA). A FE basal foi de 33,7% e 35,4% em voluntários randomizados para liraglutida versus placebo, respectivamente. Dos 241 indivíduos inscritos,~ 30% deles tinham T2D, a maioria tratada com metformina.

A FE, classe funcional NYHA e níveis de NT-proBNP não foram diferentes entre os grupos no final do ensaio; no entanto, o desempenho no teste de caminhada foi maior em pessoas tratadas com liraglutida e a PA tendeu a ser mais baixa; no entanto, a FC aumentou 7 batimentos por minuto e eventos adversos cardíacos graves (AEs), incluindo fibrilação atrial e taquicardia ventricular, foram mais comuns com o tratamento com liraglutida (10% versus 3%).

O ensaio de Impacto Funcional do GLP-1 para Tratamento de IC (FIGHT) examinou os efeitos do liraglutide em pessoas com ICFrE e uma hospitalização recente (dentro de 2 semanas de inscrição) por IC, refletindo predominantemente a presença de doença isquêmica do coração.

Notavelmente, 59% dos indivíduos tiveram T2D e > 85% dos inscritos no estudo foram hospitalizados por IC pelo menos uma vez antes da hospitalização mais recente necessária para elegibilidade para o ensaio.

As classificações da NYHA foram de 29%, 63% e 5%, para a classe  II, II e IV HF, respectivamente.

Nenhuma diferença no endpoint composto primário englobando o tempo até a morte, ou re-hospitalização por IC, e mudança média do tempo desde o início até 180 dias no NT-proBNP foi detectada entre os grupos.

Algumas evidências de estudos em animais e humanos, incluindo experimentos realizados com GLP-1 nativo, sugerem que o agonismo de GLP-1R pode melhorar a utilização de substrato no coração com insuficiência.

Doze semanas de administração de albiglutida melhoraram o pico de captação de oxigênio, mas não tiveram efeito sobre a FE ou a utilização de glicose miocárdica em indivíduos não diabéticos com HF classe II ou III da NYHA.

Análise de um subconjunto de indivíduos sem T2D tratados com liraglutida 1,8 mg por dia  ou placebo por 26 semanas no ensaio LIVE não revelou alterações na captação de glicose miocárdica,fluxo sanguíneo miocárdico (MBF) ou reserva de MBF, apesar da redução no peso corporal e HbA1c em indivíduos tratados com liraglutida.

Análise post hoc de biomarcadores no  ensaio LIVE (EF <45%) revelou que os indivíduos com T2D randomizados para liraglutida exibiram uma redução de 27% e 25% nos níveis de peptídeo natriurético pró-atrial médio-regional (MR-proANP) e NT-proBNP, respectivamente, apesar de não acompanhar  evidência de benefício clínico.

A liraglutida aumentou a FC em indivíduos no ensaio LIVE em ritmo sinusal (RS), mas não naqueles sem RS;  no entanto, esses aumentos na HR não foram correlacionados com o desenvolvimento de AEs.

• Acidente vascular encefálico

O GLP-1R é amplamente distribuído no SNC, e estudos pré-clínicos de ganho e perda de função demonstram um papel para o GLP-1R na neuroproteção.

Se as ações neuroprotetoras do GLP1RA são diretas sobre as populações de neurônios ou astrócitos, ou se refletem  atividades na aterosclerose, vasos sanguíneos, plaquetas ou inflamação permanecem incertas.

Em alguns CVOTs humanos, GLP1RA reduziu as taxas de acidente vascular cerebral isquêmico, mas não hemorrágico,ações evidentes em pessoas com ou sem histórico de acidente vascular cerebral.

Análise post hoc de  pessoas tratadas com dulaglutida no ensaio de dulaglutida e desfechos cardiovasculares em diabetes tipo 2 (REWIND) revelaram uma redução no desfecho composto de AVC não fatal ou mortalidade por todas as causas, bem como uma diminuição no AVC incapacitante.

• Direções futuras

 

Os mecanismos que ligam o GLP1RA à cardioproteção não são compreendidos (Figura 2).

O uso de GLP1RA em CVOTs pode estar associado a taxas reduzidas de hipoglicemia grave, em parte devido aos seus mecanismos de ação dependentes de glicose, juntamente com maior uso de insulina e sulfonilureias em indivíduos controle.  

Embora a hipoglicemia grave esteja associada a taxas aumentadas de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACEs) em vários CVOTs, sua contribuição para as taxas gerais de MACE é geralmente baixa (1% –3%), e GLP1RA, como a liraglutida, reduziu as taxas de  MACE em pessoas com e sem histórico de hipoglicemia grave.

As ações cardioprotetoras de GLP1RA em pessoas com T2D foram associadas a observações de taxas reduzidas de comprometimento cognitivo em CVOTs, verificadas por meio de avaliação padronizada em série da função cognitiva ou por meio de relatórios espontâneos de diagnósticos de doenças neurodegenerativas.

A melhora na função cognitiva pode ser detectada dentro de 12 semanas, independente das mudanças nos fatores de risco cardiometabólicos, e associada ao aumento da ativação cerebral aproximada por meio de medições das concentrações de oxihemoglobina.

A semaglutida oral está sendo estudada em um programa investigacional de Fase III em  pessoas em risco de desenvolver a doença de Alzheimer.

A preponderância de dados de resultados para GLP1RA reflete seu uso em pessoas com T2D.

Portanto, os próximos resultados do ensaio clínico Efeitos da Semaglutida nos Resultados Cardiovasculares em Pessoas com Sobrepeso ou Obesidade (SELECT) examinando a segurança CV da semaglutida em pessoas com obesidade e DCV estabelecida sem diabetes são de grande interesse.

Com base nos mecanismos acima e promissores  dados de CVOTs com GLP1RA, incluindo Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes com Semaglutide em indivíduos com diabetes tipo 2 (SUSTAIN-6), REWIND e outros, essas terapias reduzem a progressão da albuminúria e podem prevenir a perda significativa de eTFG.  

Conseqüentemente, o ensaio em andamento FLOW (Um Estudo de Pesquisa para Ver Como Funciona a Semaglutida em Comparação com o Placebo em Pessoas com Diabetes Tipo 2 e Doença Renal Crônica) (NCT03819153) foi elaborado para avaliar o impacto da semaglutida no risco cardiorrenal em pacientes com diabetes estabelecido  doença renal (DKD) (Figura 1).

O GLP1RA também se mostrou promissor como agente neuroprotetor, e a semaglutida oral está sendo estudada em 2 ensaios de Fase III do início da doença de Alzheimer.

Os mecanismos subjacentes às ações neuroprotetoras do GLP-1 são provavelmente multifatoriais e incluem ações citoprotetoras diretas nos neurônios e prováveis ​​benefícios indiretos decorrentes da redução da inflamação.

Dois estudos exploratórios também demonstraram benefício terapêutico em pessoas com doença de Parkinson tratadas com exenatida duas vezes ao dia ou exenatida uma vez por semana, benefícios que persistiram por vários meses após a descontinuação do medicamento.

• Inibição de SGLT2, uso como agente anti-hiperglicêmico e desfechos clínicos

SGLT2i foi originalmente desenvolvido e usado como uma terapia de redução de glicose em pessoas com T2D.

A eficácia anti-hiperglicêmica com SGLT2i é alcançada por meio de um aumento na excreção de glicose na urina, levando à redução de HbA1c entre 0,6% e 0,9% em pessoas com  função renal preservada.

Além disso, o peso corporal é reduzido em 2–3 kg e a pressão arterial é reduzida em 3–5 mmHg sistólica e 1–2 mmHg diastólica, com redução da pressão arterial preservada em pessoas com DRC.

Além deste metabólico favorável  e perfil CV, CVOTs com SGLT2i demonstraram reduções consistentes em endpoints CV e renais em pacientes com uma ampla gama de CVD aterosclerótica basal (ASCVD), IC e risco de DRC (Figura 1).

Embora efeitos fisiológicos semelhantes ocorram com SGLT2i  em pessoas com diabetes tipo 1 (DM1) em comparação com aqueles com DM2, esta revisão enfoca principalmente aqueles com DM2, DRC não diabética e IC não diabética.

Entre os CVOTs com SGLT2i, o Ensaio de Evento de Resultado Cardiovascular Empagliflozin em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2 (EMPA-REG OUTCOME) e Avaliação de Eficácia da Ertugliflozina e Resultados Cardiovasculares de Segurança (VERTIS-CV) foram concluídos em pacientes com ASCVD estabelecido, enquanto aqueles no  O Programa de Estudo de Avaliação Cardiovascular de Canagliflozina (CANVAS) incluiu pacientes com predominância de ASCVD estabelecido no início do estudo em aproximadamente dois terços dos participantes.

Na outra extremidade do espectro, o ensaio de Efeito da Dapagliflozina em Eventos Cardiovasculares (DECLARE-TIMI 58) incluiu a coorte de menor risco, apenas 40% dos quais tinham ASCVD estabelecida no início do estudo.

Além disso, a eTFG média foi ~ 10 mL / min / 1,73 m2 maior neste estudo em comparação com EMPA-REG OUTCOME, o Programa CANVAS e VERTIS-CV.  

No ensaio Sotagliflozin sobre eventos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes tipo 2 e deficiência renal moderada que estão em risco cardiovascular (SCORED), pacientes com alto risco CV com comprometimento da função renal (eGFR 20–60 mL / min / 1,73 m2  ) foram incluídos.

Entre essas CVOTs, a morte CV foi reduzida apenas em EMPA-REG OUTCOME, enquanto MACE foi reduzida em EMPA-REG OUTCOME, CANVAS e SCORED.

No entanto, o risco de hospitalização por IC (HHF) foi reduzido em todos os ensaios, independentemente do risco inicial.

As diferenças nos benefícios entre esses ensaios podem refletir a época do ensaio, diferenças no uso de base de outras terapias ou  heterogeneidade nas coortes recrutadas para esses estudos.

Reduções na HHF também foram demonstradas em estudos dedicados de HF em pacientes com e sem DM2, bem como em indivíduos com e sem FE reduzida.

Benefícios em pessoas com IC foram relatados em diferentes  níveis de risco de DRC, incluindo aqueles com DRC mais avançada.

Além da redução de HHF, SGLT2i previne a progressão da doença renal.

Em CVOTs, os desfechos compostos renais, especialmente quando o declínio na eTFG é definido usando uma perda sustentada de >=40% eTFG, foram reduzidos em > 30% sem heterogeneidade significativa em diferentes ensaios.

Digno de nota, no VERTIS-CV, a taxa de risco para o endpoint composto do rim secundário chave envolvendo um dobro da creatinina sérica (equivalente a >=57% de declínio na eTFG) não atingiu significância.

Isso pode refletir (1) o desfecho composto que não exige que o declínio da eTFG seja sustentado;  (2) o nível de declínio de >=57%, que era um nível de progressão muito mais grave, não típico de DKD durante um período de tempo relativamente breve, capturado em um ensaio clínico em pacientes incluídos com base em DCV;  e (3) o menor risco geral da coorte, tornando ainda mais desafiador mostrar os benefícios dentro do período do ensaio.

No entanto, quando a definição de perda sustentada de >=40% eTFG mais convencional foi usada, os benefícios da ertugliflozina alinhados  estreitamente com os efeitos observados em outros estudos com esses agentes.

Além disso, ensaios de proteção renal dedicados, como Avaliação dos efeitos da canagliflozina nos resultados renais e cardiovasculares em participantes com nefropatia diabética (CREDENCE) e um estudo para avaliar o efeito da dapagliflozina nos resultados renais e na mortalidade cardiovascular em pacientes com doenças crônicas  Doenças renais (DAPA-CKD) demonstraram reduções no risco de progressão da DRC em pacientes com albuminúria, com o último ensaio também mostrando benefícios em pessoas com DRC não diabética.

Portanto, com base em ensaios dedicados de IC e doença renal  , SGLT2i reduz o risco cardiorrenal em pessoas com e sem diabetes (Figura 3).

• Mecanismos de proteção contra doenças renais

• Hemodinâmica

Com base em evidências geradas em pessoas sem diabetes no ensaio DAPA-CKD, a compreensão de como SGLT2i exerce proteção renal continuou a se afastar de um foco ''glicocêntrico''.

Antes da DAPA-CKD, sabia-se que os benefícios renais são provavelmente independentes da glicose e não parecem estar associados à expressão do mRNA do SGLT2 renal.

O conceito de benefícios renais independentes da glicose foi baseado em várias observações clínicas, como mecanismos hemodinâmicos renais, incluindo alterações na TFG e reduções da albuminúria ocorrendo independentemente da função renal no início do estudo, com aqueles com TFG baixa.

Como a glicosúria e a redução da glicose atenuam com a perda da função renal, os benefícios renais não estão relacionados às melhorias glicêmicas.

Além disso, efeitos benéficos sobre a albuminúria e a função renal foram relatados com estudos SGLT2i que usaram um controle ativo, como agentes de sulfonilureia, que alcançaram eficácia glicêmica semelhante.

As análises de EMPA-REG OUTCOME e CREDENCE examinaram a interação entre SGLT2  inibição e endpoints compostos renais e demonstraram que os benefícios renais são estatisticamente independentes tanto da HbA1c no início do estudo quanto das mudanças ao longo do tempo.

Da mesma forma, as análises de mediação não demonstraram uma relação estatística entre a HbA1c e os resultados renais.

Estudos experimentais e mecanísticos humanos relataram outras vias que estão intimamente ligadas à proteção renal em resposta à inibição do SGLT2 (Figura 3), especialmente aquelas relacionadas à natriurese.

A natriurese induzida pela inibição do SGLT2 é fisiologicamente importante em animais e humanos e associada à redução da pressão glomerular mesmo após uma única dose.

Uma redução na hipertensão glomerular também ocorre com SGLT2i, o que provavelmente reflete feedback tubuloglomerular (TGF), embora outros mediadores também possam estar envolvidos.

Em resumo, ao induzir uma natriurese proximal, a liberação de cloreto de sódio é aumentada para a mácula densa, que é uma estrutura sensora de sal localizada entre as arteríolas aferentes e eferentes.

Esse aumento na liberação de cloreto de sódio leva ao aumento do metabolismo do trifosfato de adenosina para reabsorver esses eletrólitos, resultando na geração de adenosina.

Uma vez gerada, a adenosina atua como um vasoconstritor na arteríola aferente do influxo glomerular, levando a um declínio no fluxo sanguíneo glomerular e na pressão glomerular, atenuando assim o estado de hipertensão intraglomerular que é característico do diabetes, especialmente na doença inicial, quando a hiperfiltração é comum.  

Notavelmente, estudos mecanísticos em humanos demonstram um declínio na hiperfiltração em jovens com DM1, em conjunto com um aumento na excreção de adenosina na urina, diminuições na hiperperfusão renal e um aumento na resistência vascular renal, tudo em conformidade com a vasoconstrição aferente.

Em modelos animais de T1D, estudos usando microscopia in vivo demonstraram que a arteríola aferente se contrai agudamente após 2 h, levando à redução da TFG do néfron único.

Embora as reduções na pressão glomerular tenham sido demonstradas anteriormente, a visualização direta da constrição aferente destaca o conceito intrigante de que os efeitos hemodinâmicos aferentes do SGLT2i podem ser complementares à ação vasodilatadora eferente dos inibidores RAS.

Além disso, no trabalho experimental de Kidokoro et al., os investigadores foram capazes de abolir o efeito vasoconstritor aferente da inibição do SGLT2 com o uso de medicamentos  antagonistas do receptor de adenosina, demonstrando pela primeira vez que a sinalização de SGLT2i é dependente de adenosina.

Enquanto a '' queda '' da TFG com inibição de SGLT2 ocorre em pessoas com e sem diabetes, se este mecanismo mediado pela adenosina aferente é tão central em pessoas com T2D, aquelas com DRC estabelecida e aquelas com DRC não diabéticas é menos clara e merece uma investigação mais aprofundada.

Independentemente do mecanismo, no entanto, a magnitude da queda de eGFR é semelhante com o uso de diferentes medicamentos vasoativos (inibidores de RAS, diuréticos) e está ligada à preservação de eGFR em longo prazo, talvez devido a uma redução subjacente na hipertensão glomerular.

A falta de preocupação com a segurança em torno dessa redução da eTFG inicial levou a uma orientação mais simplificada para iniciar essas terapias na prática, sem monitoramento de rotina do hemograma na maioria dos pacientes.

• Vias relacionadas à hipóxia

Além das vias hemodinâmicas, a inibição do SGLT2 pode ativar os mecanismos de renoproteção, melhorando a oxigenação renal (Figura 3).

Diabetes e DRC estão associados a hipóxia renal e isquemia, levando à inflamação, fibrose e declínio da função renal.

A base da hipóxia é multifatorial e inclui aumento das necessidades de energia devido à hiperfiltração glomerular, crescimento tubular e aumento da atividade do transportador (incluindo SGLT1 e  SGLT2).

Além disso, o diabetes está associado ao fornecimento e utilização de energia prejudicados com base na isquemia vascular, disfunção mitocondrial e mudanças para o uso de substratos de combustível ineficientes em energia.

Esses processos foram descritos em detalhes em outro lugar e levam à lesão celular oxidativa e morte, bem como à ativação de vias pró-inflamatórias, remodelação da matriz e rarefação capilar.

O bloqueio de SGLTs pode melhorar a oxigenação renal por várias vias, incluindo atenuação da hiperfiltração, que reduz a carga de trabalho renal e melhora a oxigenação tubular renal, pelo menos no córtex renal de ratos diabéticos.

Tensão tubular renal de oxigênio melhorada com base em declínios no fator 1a induzido por hipoxia (HIF-1a) com inibição de SGLT2  reflete o alívio da hipoxia tecidual levando à fibrose atenuada.

Além da oxigenação melhorada, a proteção renal pode surgir de mudanças favoráveis ​​no metaboloma em resposta à inibição do SGLT2, refletida por uma redução no acúmulo de metabólitos do ácido tricarboxílico, efeitos que estão ligados a menos estresse oxidativo e redução da albuminúria.

Menos se sabe sobre os efeitos da inibição do SGLT2 na oxigenação renal humana.

Em células epiteliais humanas cultivadas, a inibição de SGLT2 atenua a expressão de HIF-1a induzida por hipóxia e a expressão de genes ligados à fibrose tecidual.

In vivo, em humanos saudáveis ​​sem evidência de DRC, SGLT2i não afeta a imagem por ressonância magnética dependente do nível de oxigenação do sangue  (BOLD-MRI) - medidas derivadas de hipóxia cortical ou medular.

Ensaios semelhantes envolvendo oxigenação renal em pessoas com diabetes e / ou DRC estão em andamento, mas não foram relatados.  

Estudos envolvendo indivíduos com hiperfiltração e diabetes são necessários para responder a essa pergunta, uma vez que este é o cenário clínico com maior potencial para demonstrar se as melhorias mediadas pelo SGLT2i na oxigenação dos tecidos produziriam benefício clínico significativo.

Além dos mecanismos intrarrenais que levam à melhora da oxigenação do parênquima renal, é importante reconhecer as contribuições potenciais dos fatores sistêmicos que preservam a perfusão renal e o balanço energético.

O SGLT2i reduz o risco de HHF e, ao fazê-lo, leva à manutenção de perfusão adequada dos órgãos-alvo, incluindo o rim.

Isso pode ser alcançado fisiologicamente por meio de várias vias, incluindo uma redução nas doses de diuréticos de alça e evitar a depleção de volume.

A empagliflozina também otimiza a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo (VE), levando a melhorias nas forças de Starling, contratilidade cardíaca e flow.

Além desses fatores relacionados à pré-carga, o SGLT2i reduz a pressão sanguínea e a rigidez arterial, efeitos que estão ligados a diminuições na pós-carga, que poderiam melhorar o fluxo sanguíneo subendocárdico e a função cardíaca, aumentando assim o fluxo para a frente e a perfusão renal.

Um fator "sistêmico" final que pode aumentar a oxigenação renal é um aumento na capacidade de transporte de oxigênio com base nas elevações do hematócrito em resposta ao inibidor de SGLT2.

Se o aumento no hematócrito associado à inibição do SGLT2 promove uma melhora na perfusão do órgão-alvo permanece controverso, uma vez que aumentos de longo prazo no hematócrito estão mais intimamente ligados à hemoconcentração, ao invés de um aumento na eritropoiese.

No entanto, com base em associações estreitas entre  maior hematócrito e melhora do prognóstico CV, a relação entre a capacidade de transporte de oxigênio e a fisiologia renal e a progressão da DRC merecem investigações adicionais.

• Inflamação

 

A ativação de fatores pró-inflamatórios é uma via final comum para a progressão da DRC em muitas condições, incluindo DKD e também várias causas de DRC não diabética.

A inflamação renal é multifatorial e pode ocorrer secundária à alta pressão intra-glomerular, resultando em tensão de parede glomerular e tensão de cisalhamento; a inflamação também pode surgir secundária ao estresse metabólico e à ativação neuro-hormonal.

A inibição de SGLT2 suprime os níveis de citocinas inflamatórias em animais, incluindo proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), IL-6, IL-1b e fator de necrose tumoral a (TNF-a) 

SGLT2i também suprime os efeitos prejudiciais dos produtos finais de glicação avançada  (AGEs) na doença e disfunção de quinase ativada por AMP em vias pró-fibróticas que são ativadas por hiperglicemia.

É importante notar que o impacto da inibição de SGLT2 nas vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas é aditivo ao efeito da inibição de RAS em modelos experimentais.

O impacto da inibição de SGLT2 na pressão glomerular, redução da albuminúria e neuro-hormônios renais (Figura 3) também pode contribuir para os efeitos antiinflamatórios dessas terapias. 

Um dos mecanismos centrais que levam à lesão renal e à progressão da DKD envolve altos níveis de estresse oxidativo e retículo endoplasmático, em parte devido à autofagia prejudicada, um mecanismo que geralmente limpa o citoplasma de organelas disfuncionais.

Um papel para SGLT2i também foi relatado no contexto de autofagia renal prejudicada, associada à redução na extensão do consumo de oxigênio mitocondrial prejudicado, inflamação reduzida, expressão diminuída de HIF-1 e metabolismo energético melhorado.

Outra via importante que  provavelmente contribui para a supressão de lesão tubular, inflamação e fibrose envolve o aumento da geração renal de cetonas.  

Os corpos cetônicos inibem o alvo mecanístico do complexo 1 de rapamicina (mTORC1), que aumenta a fibrose renal.

A inibição de SGLT2 aumentou os níveis de cetona e evitou a lesão renal em camundongos diabéticos por meio de um mecanismo dependente de mTORC1.

A inibição de SGLT2 também reduz biomarcadores de inflamação e fibrose, incluindo IL-6, receptor-1 de TNF e fibronectina, em estudos humanos.

A excreção urinária da molécula de lesão renal (KIM) -1 foi reduzida em pessoas tratadas com dapagliflozina ou empagliflozina, sugerindo um declínio na lesão tubular.

Além da prevenção da progressão da DRC ao longo do tempo, os benefícios da hipóxia-inflamação com a inibição de SGLT2 também podem proteger contra lesão de isquemia-perfusão em modelos animais.

Consistente com dados de estudos em animais, o risco de lesão renal aguda com inibição de SGLT2 é  menor em CVOTs e em estudos de evidências do mundo real. 

Os mecanismos responsáveis ​​pela proteção contra a proteção contra DRC com inibidores SGLT2 estão resumidos na Figura 3. 

Os benefícios clínicos dessas terapias foram demonstrados em ensaios clínicos em pessoas com diversas etiologias de DRC.  

Consequentemente, as diretrizes de prática clínica e as indicações aprovadas para SGLT2i recomendam o uso dessas terapias em populações de pacientes que foram incluídos nos ensaios clínicos descritos acima.

Os ensaios em andamento estão avaliando o uso de SGLT2i em novos subgrupos de pacientes, como no rim  receptores de transplante (por exemplo, NCT04965935), em que há uma grande necessidade não atendida de novas terapias de proteção cardiorrenal.

Além disso, o estudo Estudo de Proteção do Coração e Rim com Empagliflozina (EMPA-KIDNEY) está avaliando o efeito  de empagliflozina em pacientes com TFG baixa e também normoalbuminúria e microalbuminúria que não foram inscritos no inibidor RAS ou em estudos renais SGLT2i dedicados.

• Proteção CV e inibição SGLT2

Tal como acontece com a proteção renal, os benefícios CV em pacientes tratados com SGLT2i são desproporcionais ao grau de controle glicêmico, perda de peso e redução da pressão arterial alcançados com esta classe de terapia.

Além disso, o surgimento muito precoce de um benefício do tratamento na redução  HHF incidente ou recorrente e morte CV argumentam que o mecanismo deve, pelo menos em parte, afetar a fisiologia CV de forma aguda.

Em contraste, os efeitos no meio metabólico ou na placa aterosclerótica, embora potencialmente contribuintes e benéficos a longo prazo, não são provavelmente responsáveis  para o benefício CV precoce consistentemente observado entre pacientes com e sem IC no início do estudo, incluindo aqueles sem diabetes.

Estudos de inibição de SGLT2 em pacientes com DM2 e doença cardíaca isquêmica estável ou hipertrofia de VE demonstraram uma redução na massa de VE e remodelação miocárdica reversa em um curto período de tempo.

Da mesma forma, a inibição de SGLT2 pode prevenir ou reduzir a remodelação cardíaca adversa em pacientes  com HFrEF, embora tenha havido inconsistência nos resultados.

Estudos pré-clínicos mostraram que a inibição de SGLT2 pode preservar ou melhorar a função sistólica e diastólica em HF.

Nenhum mecanismo unificador foi estabelecido; no entanto, várias hipóteses estão sendo investigadas.

Um mecanismo prevalecente se concentra em se a excreção de sódio da inibição de SGLT2 resulta em natriurese e diurese osmótica levando à redução sustentada do volume plasmático sem diminuição do volume intravascular ou ativação adversa do sistema nervoso simpático.

Entre 20 pacientes voluntários com  T2D e IC crônica com redução da função sistólica do VE, terapia com empagliflozina modestamente (0,4%) aumentou a excreção fracionada de sódio (FENa +) em comparação com placebo, sem terapia com diurético de alça concomitante.

Quando estudado em conjunto com bumetanida, houve um efeito sinérgico sobre a excreção fracionada de Na +, que aumentou 1,7%.

O efeito natriurético da empagliflozina persistiu por 14 dias, com uma redução resultante no volume plasmático e na água corporal total.  

No entanto, em contraste com os diuréticos de alça e tiazídicos, a natriurese com empagliflozina não foi associada com perda de eletrólitos fora do alvo, disfunção renal e ativação neuro-hormonal.

Se o efeito natriurético é transitório ou persistente permanece obscuro com resultados divergentes até o momento.

Essas observações foram chamadas de hipótese de ‘‘natriurese inteligente’’, uma vez que este perfil diurético favorável pode oferecer uma vantagem significativa no gerenciamento do estado de volume em pacientes com ou em risco de IC, reduzindo a pré-carga e o estiramento do miocárdio.

No entanto, essa hipótese ainda não foi demonstrada de forma convincente em estudos de desfechos clínicos por meio de uma redução nos peptídeos natriuréticos circulantes, marcadores substitutos de sobrecarga miocárdica tipicamente responsivos à natriurese e associados a desfechos melhorados.

Por exemplo, embora a canagliflozina tenha reduzido modestamente os níveis circulantes de NT- proBNP (11%) em 1 e 6 anos de acompanhamento no ensaio CANVAS, a análise de mediação sugeriu que a redução no NT-proBNP explicou apenas uma pequena proporção do benefício da canagliflozina em eventos de HHF no ensaio.

Nos Efeitos  da Empagliflozina nos Resultados Clínicos em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Descompensada Aguda (EMPA-RESPONSE-AHF) e Efeito da Dapagliflozina nos Sintomas e Biomarcadores em Pacientes com Insuficiência Cardíaca (DEFINE-HF) estudos, tratamento de pacientes com (1) estudos agudos IC descompensada com empagliflozina e (2) HF estável com FE reduzida com dapagliflozina não resultou em diferenças significativas nos níveis de NT-proBNP, apesar de uma redução nos resultados de IC em 60 dias no primeiro estudo e melhora na qualidade do estado de saúde da IC no último estudo.

Outra teoria que surgiu para explicar os benefícios do HHF é que a inibição do SGLT2 afeta diretamente o sódio citosólico dos cardiomiócitos e o tratamento do cálcio mitocondrial, resultando na proteção pela melhora precoce da lesão cardíaca e redução da hipertrofia.

Um mecanismo pode ser via inibição cruzada do sódio regulado positivamente  - receptor de trocador de hidrogênio (NHE) na presença de estresse miocárdico e lesão.

A ativação do NHE no coração e na vasculatura (isoforma NHE1) e nos rins (isoforma NHE3) contribui para a fisiopatologia da IC com hipertrofia cardíaca, lesão e fibrose em parte por meio da mediação de aldosterona, angiotensina II e norepinefrina.

Especificamente, o aumento da expressão de NHE1 resulta em concentrações aumentadas de sódio citosólico (Na +) e íon cálcio (Ca2 +), mas redução da geração mitocondrial de Ca2 + e ATP.

Embora o SGLT2 não seja tradicionalmente expresso no coração, a inibição do SGLT2 pode inibir o receptor NHE1 cardíaco por meio de uma afinidade de sítio de ligação compartilhada.

A inibição do NHE1 cardíaco reduz os níveis citosólicos de Na + e Ca2 + e aumenta os níveis de Ca2 + mitocondrial, resultando em respiração mitocondrial melhorada, aumento na produção de ATP e, consequentemente, melhor viabilidade de cardiomiócitos e vasodilatação coronariana.

Além disso, função contrátil melhorada e risco reduzido de arritmia também podem ser mediados por inibição cruzada de Ca2 + / calmodulina-dependente quinase  atividade II, e o componente tardio da corrente do canal de sódio cardíaco (late-INa), resultando em melhor distribuição de Ca2 +.  

Sinergicamente, a inibição de SGLT2 também reduz a inflamação cardíaca por meio da ativação de embotamento do inflamassoma do receptor semelhante ao domínio de ligação do nucleotídeo (NLRP3) de uma forma dependente de Ca2 +, que também pode contribuir para seus efeitos cardíacos benéficos.

Curiosamente, SGLT2 é expressa transitoriamente no tecido cardíaco de camundongos não diabéticos com IAM.

O tratamento com empagliflozina reduziu o tamanho do infarto em 3 dias após o IAM.

SGLT2 localizado na zona de infarto, foi detectável dentro de 1 dia, e atingiu o pico dentro de 3 dias pós-MI nos controles, mas houve um início mais lento e redução geral do aparecimento de SGLT2 em camundongos tratados com empagliflozina.

Assim, por meio de NHE  inibição, possivelmente levando a SGLT2 expresso transitoriamente no coração lesado ou outros mecanismos mediados pelo manuseio de cálcio, parece haver um reconhecimento crescente de potenciais efeitos cardioprotetores diretos da inibição de SGLT2.

Consequentemente, 3 estudos em andamento, EMPACT-MI (Um estudo simplificado, multicêntrico, randomizado, paralelo, duplo-cego de superioridade controlado por placebo para avaliar o efeito da empagliflozina na hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade em pacientes com infarto agudo do miocárdio,  NCT04509674), EMMY (Impacto da Empagliflozina na Função Cardíaca e Biomarcadores de Insuficiência Cardíaca em Pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio; NCT03087773) e DAPA-MI (Efeitos da Dapagliflozina sobre Eventos Cardiovasculares em Pacientes com Ataque Cardíaco Agudo; NCT04564), são projetados para avaliar os efeitos cardioprotetores do SGLT2i em pacientes com infarto agudo do miocárdio recente com ou sem DM2 (Figura 1).

Um terceiro mecanismo postulado é que a inibição de SGLT2 induz uma resposta fisiológica adaptativa no aumento dos níveis de ácidos graxos livres e cetonas de uma mudança de corpo inteiro no metabolismo do combustível da oxidação da glicose para a oxidação da gordura na presença de glicosúria contínua (a  estado de pseudo-inanição percebido).

Modelos animais e dados de biospecimen de participantes de ensaios clínicos mostram um início rápido e duração sustentada na mudança no metabolismo do combustível com a inibição de SGLT2, que é postulada para resultar em melhor energia dos cardiomiócitos e melhora precoce nos resultados do sistema cardiovascular  resultados.

Por exemplo, em um modelo de cardiomiopatia isquêmica de porcos não diabéticos, Santos-Gallego et al. mostraram que a empagliflozina modulou rápida e profundamente o metabolismo cardíaco com redução da oxidação de glicose e aumento do uso de corpos cetônicos, ácidos graxos e  aminoácidos de cadeia ramificada, resultando em eficácia miocárdica melhorada e conteúdo de ATP cardíaco e uma melhora paralela na massa, tamanho e função do VE.  

No entanto, ainda não está claro se um suprimento de combustível mais eficiente no coração é a causa ou consequência da melhora da função cardíaca.

Além da melhora na pressão sanguínea e no peso, a redução da rigidez arterial e do estresse oxidativo com a terapia SGLT2i tem sido associada a melhorias nas pressões de enchimento do VE, manuseio da pressão miocárdica e contratilidade cardíaca.

Por exemplo, em experimentos isolados de coração perfundido e docking molecular análises de modelos de camundongos não diabéticos com sobrecarga de pressão, constatou-se que a empagliflozina se ligava diretamente aos transportadores de glicose cardíaca, o que resultou no acoplamento reequilibrado entre a glicólise e a fosforilação oxidativa e a regulação da ativação da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina via mTORC1 para atenuar a remodelação cardíaca adversa e a progressão da IC.

Outros efeitos indiretos da melhora da oferta de oxigênio ao miocárdio por meio do aumento da produção de eritropoetina e concentração de hematócrito, conforme descrito acima, foram aumentados como outro potencial contribuinte para a melhora da oferta de oxigênio ao tecido miocárdico e redução da massa do VE. 

Finalmente, experimentos pré-clínicos e translacionais sugerem que o tratamento com SGLT2i tem o potencial de prevenir ou estabilizar a placa aterosclerótica.

Os mecanismos postulados incluem redução dos fatores inflamatórios circulantes, modulação dos perfis lipídicos e inibição do RAAS, inibição da ativação plaquetária via redução do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI)-1, modulação da função endotelial via aumento da produção de NO e NO sintases endoteliais (eNOS), redução na formação de células espumosas e ativação de macrófagos por meio de uma série de vias de sinalização intermediárias, redução no estresse oxidativo via redução na formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e subunidades de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, redução em VSMC  proliferação e migração via hemeoxigenase (HO) -1 aumento, e prevenção da autofagia via aumento da proteína quinase ativada por AMP e sirtuin (SIRT)-1.

No entanto, mais pesquisas são necessárias neste campo para elucidar se os efeitos ateroprotetores de  SGLT2i são independentes de simplesmente reduzir os níveis de glicose e lipídios. 

Além disso, esses mecanismos de estabilização da placa aterosclerótica podem contribuir a longo prazo para a redução do risco CV, mas normalmente não se espera que se traduzam em curto prazo (ou seja, dentro de semanas a meses) em melhores resultados clínicos.

O efeito protetor de IC muito precoce e acentuado do SGLT2i em ensaios clínicos sugere que os efeitos antiateroscleróticos não são o mecanismo predominante de proteção CV precoce, incluindo uma redução modesta no risco de IM em toda a totalidade dos dados de resultados.

No entanto, como os pacientes são estudados com SGLT2i mais cedo após um IAM, e com acompanhamento prolongado de pacientes ambulatoriais tratados a longo prazo com SGLT2i, esses efeitos podem se tornar mais apreciáveis.

Em resumo, embora um mecanismo unificador permaneça indescritível, o tratamento com inibição de SGLT2 demonstrou reduções consistentes na IC incidente e recorrente e, em menor grau, mortalidade cardiovascular.

As diretrizes de prática clínica recomendam a terapia com SGLT2i em pacientes com diabetes em alto risco cardiovascular ou com  aterosclerose existente.

Além disso, a terapia com SGLT2i é fortemente recomendada em pacientes com IC com função sistólica VE reduzida, independentemente da presença ou ausência de T2D.

Dados os resultados recentes que mostram uma redução promissora do risco em pacientes com IC e FE preservada com empagliflozina, bem como IC descompensada recente em todo o espectro de FE com sotagliflozina, é provável que esta classe de terapia em breve seja o tratamento padrão entre todos os pacientes com IC, independentemente de FE.

Da mesma forma, outros estudos em andamento investigando o benefício do SGLT2i em pacientes com IC e FE preservado e IC descompensada agudo presumivelmente enfatizarão que esses benefícios são um efeito de classe do SGLT2i.

A seguir, no horizonte, estão os ensaios que testam a eficácia e a segurança do SGLT2i em pacientes logo após o IAM com ou sem DM2.  

Como seu benefício em todo o espectro de pacientes com DCV continua a se expandir, essa classe de terapia está amadurecendo como a terapia cardioprotetora de próxima geração para o cardiologista, assim como a inibição do SRAA na década de 1990.

•Conclusões

Há grande interesse no uso combinado de GLP1RA e SGLT2i em pessoas com DT2 em risco de desenvolver eventos cardiovasculares.

Embora 15% a 20% das pessoas inscritas no estudo de desfecho cardiovascular efpeglenatida tenham sido tratadas com SGLT2i e GLP1RA efpeglenatida, estudos maiores e mais longos em diferentes populações de pacientes serão necessários para determinar o potencial cardioprotetor exclusivo desta combinação.

As ações cardioprotetoras de SGLT2i e GLP1RA não foram extensivamente estudadas em pessoas com DM1.  

Embora alguns SGLT2i sejam aprovados para o tratamento de T1D na Europa, os GLP1RA não estão licenciados em nenhum lugar para a terapia de T1D.

Dados os riscos de desenvolver DRC, IC e ASCVD em pessoas com DM1, parece prudente reconsiderar a necessidade de estudos desses agentes em pessoas com DM1 com risco elevado de desenvolver complicações cardiorrenais.

O desenvolvimento do SGLT2i e do GLP1RA tem grande potencial para reduzir a carga de complicações cardiovasculares e renais em pessoas com e sem DM2, o que pode ser alcançado por meio de uma colaboração multiespecialística aprimorada envolvendo diabetologistas, cardiologistas e nefrologistas dedicados a reduzir as complicações de distúrbios cardiometabólicos crônicos.

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