A insulina é um sinal chave que participa da resposta à disponibilidade de nutrientes, ajustando o uso de energia periférica para manter a homeostase da energia e da glicose.
No entanto, sua função neuroendócrina se estende além da regulação dos níveis circulantes de glicose.
Estudos em humanos usaram a administração intranasal de insulina para definir seus efeitos no sistema nervoso central (SNC) versus periféricos.
Estudos anteriores em humanos mostraram que a insulina suprime a atividade do estriado ventral e altera a comunicação entre o estriado ventral e a área tegmental ventral (VTA) de uma maneira que implicava, mas não podia verificar, a inibição da dopamina.
No estriado ventral (núcleo accumbens), neurotransmissores individuais e suas respectivas vias de sinalização neuronal governam diversos aspectos do comportamento alimentar, incluindo motivação, recompensa antecipatória e consumatória e abordagem alimentar.
Assim, a pesquisa que define o efeito da insulina em neurotransmissores específicos no corpo estriado tem o potencial de informar nossa compreensão das ações centrais da insulina para modular o comportamento alimentar em humanos. O estudo de Kullman et al investiga as interações da insulina com a sinalização da dopamina no corpo estriado e na rede mesocorticolímbica estendida à qual pertencem as regiões estriatais.
Kullman e colegas realizaram um estudo cruzado, cego e rigorosamente projetado do efeito da administração de insulina intranasal versus placebo nos resultados de neuroimagem multimodal em 10 homens jovens e saudáveis.
Visando o estriado dorsal e ventral, eles mediram o potencial de ligação da dopamina por meio de [11C]raclopride e tomografia por emissão de pósitrons (PET), que muda proporcionalmente à disponibilidade de locais de ligação nos receptores de dopamina 2 e 3 (D2/D3).
Eles encontraram maior potencial de ligação tanto no estriado ventral quanto no dorsal após a administração de insulina intranasal em comparação ao placebo.
Os autores interpretam os achados como evidência de que a atividade dopaminérgica dentro do corpo estriado foi reduzida pela insulina intranasal.
Concomitantemente com a imagem PET, foram adquiridos exames de ressonância magnética funcional em repouso em série.
Estes foram analisados usando 2 medidas calculadas: uma que estimou a atividade neural e uma segunda que avaliou a conectividade funcional.
As análises se concentraram em regiões do sistema mesocorticolímbico (um circuito altamente conservado que governa comportamentos motivados), incluindo o VTA, estriado dorsal (caudado e putâmen), hipotálamo lateral, córtex pré-frontal medial e estriado ventral.
Os resultados mostram menor atividade estriatal 15 e 30 minutos após a administração de insulina do que o placebo.
Em análises correlacionais, eles descobriram que indivíduos com maiores diferenças no potencial de ligação entre as condições também tinham maiores diferenças na atividade neural – achados limitados à região estriada ventral e ao ponto de tempo pós-insulina de 15 minutos.
Essa correlação relaciona a magnitude da supressão da dopamina pela insulina com as reduções na sinalização estriatal ventral.
No ponto de tempo pós-insulina de 45 minutos, a magnitude do efeito da insulina no potencial de ligação foi associada a aumentos na conectividade entre pares regionais específicos dentro do sistema mesocorticolímbico que incluía o VTA, estriado ventral, córtex pré-frontal e hipotálamo lateral.
Os autores concluem que a insulina atua centralmente para reduzir a sinalização dopaminérgica no corpo estriado, o que pode modular a atividade neuronal localmente e a conectividade entre as principais regiões que regulam o comportamento motivado e os aspectos recompensadores da ingestão de alimentos.
Embora realizado em uma pequena amostra, o estudo de Kullman et al está de acordo com um grande corpo de evidências pré-clínicas e acumulando estudos em humanos, de que a insulina tem atividade anorexígena no cérebro.
O estudo implica reduções na sinalização dopaminérgica estriatal como um dos mecanismos neuroendócrinos de ação da insulina em humanos.
A sinalização da dopamina estriatal ventral pode desempenhar um papel específico no aumento do impulso para identificar e obter alimentos.
Além disso, indivíduos com maior disponibilidade de receptores D2/D3 estriados dorsais – como visto com a administração de insulina em Kullman et al – exibem inibição mais rápida das respostas motoras e maior ativação frontoestriatal durante a inibição da resposta.
Assim, um papel da insulina pode ser atuar como um sinal de feedback negativo para o SNC em resposta à disponibilidade de nutrientes com efeitos resultantes que suprimem a motivação para a alimentação, facilitam a autorregulação e reduzem a atividade direcionada à obtenção de alimentos.
As descobertas complementam extensas investigações que revelam como a exposição a nutrientes no intestino produz sinais de saciedade para reduzir a ingestão de alimentos.
Especificamente, esses dados sugerem que os hormônios derivados do intestino e a insulina circulante representam fontes potencialmente redundantes de feedback negativo sobre a ingestão de energia com sobreposição em suas vias efetoras do SNC.
Por exemplo, a presença de nutrientes no intestino estimula a liberação de sinais de saciedade, incluindo peptídeo-1 semelhante ao glucagon, que atua no VTA em roedores para alterar a sinalização da dopamina.
Ao contrário da insulina, os sinais de saciedade derivados do intestino requerem a entrada de aferências vagais e esplâncnicas do intestino.
Curiosamente, existem vias paralelas que fornecem sinais de feedback positivos do intestino para o cérebro para promover a ingestão de alimentos.
Este processo, denominado “apetição” por Sclafani, é separado e complementar ao sistema de saciedade e não está sob a regulação da entrada vagal intestinal.
Por exemplo, a liberação de dopamina estriatal induzida pela infusão intragástrica de glicose está envolvida no condicionamento do apetite doce – a oxidação da glicose é necessária e provavelmente não é dependente de insulina.
Em outras palavras, parecem existir caminhos paralelos que usam a dopamina no aprendizado e no estabelecimento de associações de recompensa-pista com alimentos específicos com base no conteúdo de nutrientes e são distintos daqueles que governam o equilíbrio energético e a saciedade relacionada à refeição.
Este último pode envolver insulina, nutrientes e outros hormônios da saciedade.
Uma limitação notável da metodologia de Kullman e colegas é que ela não reproduz essa fisiologia porque a insulina intranasal foi fornecida em jejum.
No entanto, os resultados destacam que a disponibilidade de nutrientes é um sistema endócrino no qual o comportamento é a saída regulada.
A pesquisa implica, além disso, que são necessárias ferramentas clínicas para detectar, diagnosticar e tratar anormalidades nesse ciclo de feedback endócrino-comportamental.
Por exemplo, pesquisas anteriores sugerem que a resistência à insulina é acompanhada por deficiências na ação central da insulina para inibir a atividade mesolímbica, mas faltam ferramentas comprovadas para avaliar e diagnosticar a disfunção.
Da mesma forma, monitorar os efeitos colaterais da administração de insulina exógena, como aumento do desejo de comer, comportamento de busca de alimentos ou falta de saciedade, fica atrás de nossas medidas cada vez mais detalhadas do efeito da titulação de insulina na glicose periférica.
Sem meios para monitorar esse sistema de maneira baseada em evidências, podemos deixar de detectar sintomas de apetite e comportamento alimentar quando eles surgirem.
Isso representa uma oportunidade perdida de intervir antes do ganho de peso clinicamente significativo.
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