[Conteúdo exclusivo para médicos] Novos horizontes. Um novo paradigma para tratar o alvo com medicamentos para obesidade de segunda geração

 

Resumo

Ao tratar a obesidade como uma doença crônica, o objetivo essencial da terapia para perda de peso não é a quantidade de perda de peso como um fim em si mesma, mas sim a prevenção e o tratamento de complicações para melhorar a saúde e mitigar a morbidade e a mortalidade.

Essa perspectiva sobre o cuidado da obesidade é consistente com as diretrizes de obesidade da Associação Americana de Endocrinologia Clínica (AACE) centrada em complicações e o termo diagnóstico de doença crônica baseada na adiposidade (ABCD).

Muitas complicações requerem perda de peso de 10% a 20% para atingir os objetivos terapêuticos; no entanto, os medicamentos para obesidade existentes não produzem perda de peso ≥10% na maioria dos pacientes.

Em junho de 2021, a semaglutida 2,4 mg/semana foi aprovada para controle de peso crônico.

Os ensaios clínicos de fase 3 demonstraram que este medicamento produziu  > 10% de perda de peso subtraída do placebo, mais da metade dos pacientes perderam ≥15% e mais de um terço perdeu ≥20% do peso inicial.

Isso basicamente duplica a eficácia dos medicamentos para obesidade existentes, fornece perda de peso suficiente para melhorar uma ampla gama de complicações e se qualifica como o primeiro membro de uma classe de medicamentos para obesidade de segunda geração.

O advento dos medicamentos de segunda geração permite uma abordagem de tratamento para o alvo para o manejo da ABCD como uma doença crônica.  

Especificamente, com esse grau de eficácia, os medicamentos de segunda geração permitem o controle ativo do peso corporal como biomarcador para alvos associados ao tratamento eficaz e prevenção de complicações específicas.

A ABCD agora pode ser gerenciada de forma semelhante a outras doenças crônicas, como diabetes tipo 2, hipertensão e aterosclerose, que são tratadas com alvos de biomarcadores que podem ser modificados com base no estado clínico de pacientes individuais [ou seja, hemoglobina A1c (HbA1c), pressão arterial, e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-c)] para prevenir as respectivas complicações dessas doenças.

Introdução: Um Novo Horizonte para a Medicina da Obesidade

O advento de um novo paradigma no cuidado da obesidade ocorreu devido aos recentes desenvolvimentos na medicina da obesidade combinados com uma melhor compreensão da obesidade como uma doença crônica.

No centro dessa transformação está a introdução de um medicamento, com medicamentos adicionais em desenvolvimento, com um grau de eficácia e segurança que supera substancialmente as terapias anteriores.

Apesar da enorme carga de sofrimento do paciente e dos custos sociais exigidos pela obesidade, a doença é subdiagnosticada e há falta generalizada de acesso à terapia baseada em evidências.  

Nesse sentido, os sistemas de saúde falharam com nossos pacientes e nossas sociedades.  

Espera-se que, como será discutido, novas ferramentas terapêuticas mudem a maneira como os médicos abordam a doença e possibilitem um novo paradigma de atendimento que beneficie de forma mais eficaz um número maior de pacientes.

Três novos conceitos serão desenvolvidos. A primeira diz respeito à designação de medicamentos de segunda geração para o tratamento da obesidade.  

Em geral, um medicamento de segunda geração deve acarretar um avanço considerável em eficácia e/ou segurança em comparação com medicamentos anteriores para uma doença que, de fato, facilita uma mudança significativa no tratamento e na capacidade dos médicos de melhorar a saúde dos pacientes.  

Além disso, o efeito terapêutico deve ser sustentado quando aplicado a doenças crônicas, dada sua história natural de longo prazo.  

Uma definição específica para a farmacoterapia da obesidade será proposta com base no grau de eficácia necessário para melhorar substancialmente os resultados do paciente em um grau que pode ser transformador para o tratamento da obesidade.

Isso será discutido no contexto de um medicamento recentemente aprovado que atende aos critérios definidos para um medicamento para obesidade de segunda geração, juntamente com outros em desenvolvimento com esse mesmo potencial.

A disponibilidade de medicamentos de segunda geração está integralmente vinculada ao segundo e terceiro conceitos que constituem um novo paradigma para o cuidado da obesidade.

O segundo conceito é o uso de % de perda de peso como um biomarcador que pode ser gerenciado ativamente dentro de uma faixa associada a resultados ótimos em pacientes com obesidade.

Dessa forma, a obesidade é controlada de forma semelhante a outras doenças crônicas nas quais a eficácia terapêutica é baseada no controle de um biomarcador [por exemplo, HbA1c no diabetes, pressão arterial na hipertensão, LDL-c nas doenças cardiovasculares (DCV)] dentro de uma faixa conhecida por estar associada à prevenção e tratamento de complicações.

O uso de % de perda de peso como biomarcador está associado ao terceiro conceito, que é uma abordagem de tratamento para o alvo para pacientes com obesidade.  

A obesidade é uma doença crônica do balanço energético impulsionada por interações desreguladas envolvendo fatores de saciedade e o sistema nervoso central (SNC), resultando em aumento da ingestão calórica e excesso de massa de tecido adiposo.

O aumento da adiposidade causa complicações crônicas que conferem aumento da morbimortalidade.

Como doença crônica, o tratamento melhora a saúde dos pacientes, prevenindo e tratando as complicações da obesidade.

Como será discutido, diferentes complicações requerem diferentes quantidades de perda de peso para prevenção e tratamento.

Pela primeira vez, os medicamentos de segunda geração permitem que os médicos administrem a % de perda de peso (ou seja, o biomarcador) em uma faixa-alvo que demonstrou melhorar complicações específicas.

Dependendo do perfil de complicações presentes em diferentes pacientes, a meta de % de perda de peso pode ser individualizada.

Isso contrasta com os medicamentos preexistentes que muitas vezes não têm o grau de eficácia para tratar de maneira ideal muitas complicações e onde o foco principal está nos quilogramas de perda de peso em si; em outras palavras, tratar o biomarcador na medida do possível como o ponto final da terapia sem levar em conta os resultados clínicos da doença crônica.

• Obesidade, Complicações e Doença Crônica Baseada na Adiposidade

Tornou-se claro que a obesidade é uma doença crônica que envolve mais do que um aumento da massa corporal.

O diagnóstico de obesidade baseado no índice de massa corporal (IMC; peso em kg/altura em m2) utiliza uma medida indireta de adiposidade que não fornece informações sobre o impacto do excesso de peso na saúde.

Assim como em outras doenças crônicas, são as complicações da obesidade que prejudicam a saúde e conferem morbidade e mortalidade.  

A massa de tecido adiposo dá origem a complicações biomecânicas, como apneia obstrutiva do sono e osteoartrite, enquanto anormalidades na distribuição e função do tecido adiposo contribuem para complicações da doença cardiometabólica.

A doença cardiometabólica começa com resistência à insulina, que é inicialmente subclínica, mas eventualmente produz manifestações clínicas que incluem síndrome metabólica, pré-diabetes, pressão arterial elevada, dislipidemia e esteatose hepática.  

Essas manifestações indicam risco de progressão para as manifestações terminais da doença cardiometabólica, a saber, diabetes tipo 2 (DM2), esteato-hepatite não alcoólica e DCV.

O desenvolvimento da obesidade exacerba a resistência à insulina e impulsiona a progressão da doença cardiometabólica em direção a esses resultados finais.

Nesse contexto, ABCD foi sugerido como um termo clínico e diagnóstico mais preciso para obesidade pela AACE e pela European Association for the Study of Obesity.

ABCD indica o que estamos tratando - ou seja, anormalidades na massa, distribuição e função do tecido adiposo - e por que o estamos tratando, uma doença crônica que dá origem a complicações que exigem prevenção e tratamento.  

Consequentemente, as diretrizes clínicas da AACE centradas em complicações para obesidade enfatizam a prevenção e o tratamento de complicações como o ponto final da terapia, e não a quantidade de peso perdido em si.

Embora a perda de peso seja altamente eficaz no tratamento e prevenção de complicações da ABCD, a dose-resposta para a perda de peso para obter benefício clínico varia em função das várias complicações.

Em pacientes com ABCD e pré-diabetes ou síndrome metabólica, a perda de peso de 10% é máximamente efetiva na prevenção da progressão para diabetes evidente; em pacientes com DM2, quanto maior a perda de peso, melhor, onde a perda de peso >5% a 15% ou mais proporciona melhorias progressivas na HbA1c, pressão arterial e lipídios; para apneia obstrutiva do sono, é necessária uma perda de peso ≥10% para melhorias previsíveis no índice de apneia/hipopneia; e na doença hepática gordurosa não alcoólica, uma perda de peso de 5% a 10% reduzirá a esteatose, mas uma perda de peso >10% é necessária na esteato-hepatite não alcoólica para melhorar a inflamação e a fibrose.

A prevenção de eventos cardiovasculares e mortalidade pode exigir uma perda de peso >10% com base em estudos de caso-controle e meta-análises da literatura de cirurgia bariátrica e nos resultados do estudo Look AHEAD em pacientes com DM2 que avaliou os resultados em função do grau de perda de peso.

No geral, ao considerar o grau de perda de peso necessário para melhorar essas complicações comuns no ABCD, são necessárias intervenções que produzam de forma confiável uma perda de peso de 10% a 20%.

• A Evolução e a Razão da Farmacoterapia da Obesidade

No final dos anos 1950 e 1960, aminas simpaticomiméticas (por exemplo, fentermina, benzfetamina, dietilpropiona) foram aprovadas para redução de peso a curto prazo, abrangendo um período de tratamento de algumas semanas.  

Devido à falta de entendimento sobre a fisiopatologia da obesidade, considerou-se que, uma vez que o peso foi perdido em curto prazo, não havia necessidade de tratamento contínuo.

Como consequência, faltam dados de segurança de longo prazo sobre esses medicamentos até hoje.  

Orlistat foi aprovado em 1999 para controle de peso crônico, que age intraluminalmente para prejudicar a digestão e absorção da gordura intestinal.

Desde então, ficou claro que o excesso de massa de tecido adiposo é o resultado de anormalidades nos hormônios da saciedade interagindo com os centros de alimentação do SNC.

Especificamente, a interação de hormônios orexígenos como a grelina e hormônios anorexígenos como a leptina, colecistocinina, peptídeo YY (PYY) e amilina com os centros de saciedade hipotalâmicos é desregulada, resultando em um nível de ingestão calórica que gera e sustenta o excesso de adiposidade.  

Há também respostas desadaptativas após a perda de peso que são aspectos importantes da fisiopatologia da obesidade.

A perda de peso resultante de uma dieta hipocalórica desencadeia aumentos no hormônio orexígeno e grelina e uma diminuição nos hormônios anorexígenos, incluindo peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), amilina, colecistocinina e PYY.

Isso resulta em maior fome e aumento da ingestão calórica. Além disso, há uma redução no gasto energético que contribui para o balanço energético positivo. Essas respostas desadaptativas funcionam contra o paciente, promovem a recuperação do peso de volta ao alto nível anterior de adiposidade e explicam por que a perda de peso geralmente não é sustentada com intervenções no estilo de vida.  

Nesse sentido, a obesidade protege a obesidade em função da fisiopatologia da doença.

Medicamentos foram necessários para administração crônica que poderia diminuir o apetite, neutralizando anormalidades no eixo hormônio da saciedade-SNC.

Três desses medicamentos aprovados pelo FDA, fenfluramina, sibutramina e lorcaserina, foram descontinuados devido a questões de segurança.

No entanto, de 2012 a 2014, 3 medicamentos de ação central foram aprovados para controle de peso crônico que continuam disponíveis para os médicos, fentermina/topiramato de liberação prolongada (ER; uma amina simpaticomimética combinada com um medicamento gabaminérgico usado para epilepsia), naltrexona ER/bupropiona  ER (um antagonista do receptor opióide combinado com um inibidor da recaptação de dopamina/norepinefrina usado para depressão) e liraglutida 3 mg/dia (um agonista do receptor GLP-1).  

Todos preencheram os critérios da FDA para eficácia em ensaios clínicos randomizados de fase 3 (RCTs); a perda de peso média subtraída do placebo foi  ≥ 5% ou a proporção de pacientes que perderam ≥5% do peso corporal foi ≥35% e o dobro do observado no grupo placebo.

Em junho de 2021, o FDA aprovou outro agonista do receptor GLP-1, semaglutida 2,4 mg por via subcutânea uma vez por semana, para controle de peso crônico.

Esse medicamento praticamente dobrou a perda de peso observada nos ECRs de fase 3 em comparação com os dados correspondentes para medicamentos para obesidade preexistentes.

Afirmar-se-á que a disponibilização de um medicamento com este grau de eficácia constitui um “novo horizonte” no cuidado de doentes com obesidade.

• Um medicamento para obesidade de segunda geração

Um medicamento de segunda geração geralmente deve acarretar um avanço considerável na eficácia e/ou segurança e facilitar uma mudança significativa no tratamento.

Embora a experiência do mundo real seja fundamental para qualificar um medicamento como de segunda geração, essas qualidades podem ser verificadas de forma mais imediata e rigorosa com base em ECRs.

Conforme discutido anteriormente, um medicamento para obesidade que atinja com segurança 10% a 20% de perda de peso na maioria dos pacientes constituiria uma poderosa opção terapêutica, dada a relação entre perda de peso e benefícios clínicos relacionados às complicações do ABCD.

Antes da aprovação da semaglutida 2,4 mg, todos os medicamentos disponíveis para os médicos (orlistat, fentermina/topiramato ER, naltrexona ER/bupropiona ER e liraglutida 3 mg) resultaram em <10% média de perda de peso subtraída do placebo em 1 ano, conforme mostrado na Tabela 1. 

Com relação à perda de peso categórica, a porcentagem de indivíduos que perderam ≥10% do peso inicial foi muito inferior a 50% e muitos menos perderam ≥15%.  

Claramente, esses medicamentos não eram ideais e não podiam ser usados ​​de maneira ideal para gerenciar efetivamente as complicações em muitos pacientes.  

Em essência, médicos e pacientes precisavam estar satisfeitos com a perda de peso e os benefícios à saúde alcançados com esses medicamentos, pois eles não permitiam uma capacidade robusta de gerenciar ativamente os pacientes em direção aos objetivos do tratamento.

Com isso em mente, as qualidades delineadas no Quadro 1 caracterizariam um medicamento com capacidade de transfigurar o cuidado da obesidade e forneceriam aos médicos as ferramentas para melhorar substancialmente e previsivelmente a saúde da maioria dos pacientes.

Quadro 1. Definição de um Medicamento para Obesidade de Segunda Geração

• Capacidade de produzir com segurança uma média de > 10% de perda de peso subtraída do placebo em ensaios clínicos randomizados (ou seja, acima do atribuível a intervenções no estilo de vida) na maioria dos pacientes ou

• Capacidade de produzir com segurança uma perda de peso ≥15% em mais da metade dos pacientes como adjuvante do estilo de vida.

A semaglutida 2,4 atende a essas qualificações como o primeiro exemplo de medicamento de segunda geração para tratamento geral da obesidade com base em (i) sua eficácia superior em comparação com medicamentos aprovados anteriormente para controle de peso crônico e (ii) os benefícios de saúde associados a esse grau de peso  perda em relação ao tratamento das complicações do ABCD.

Os principais ensaios clínicos randomizados de fase 3 avaliando a eficácia e a segurança da semaglutida 2,4 mg (os ensaios STEP) foram publicados nos principais periódicos em 2021. 

Em todos os ensaios STEP, a perda média de peso subtraída do placebo foi consistentemente > 10%, com média de 12,3% e consistentemente mais da metade  dos pacientes perderam ≥15% do peso basal e mais de um terço perdeu ≥20% (Tabela 1).

O perfil de segurança de 2,4 mg de semaglutida não foi diferente de outros agonistas do receptor de GLP-1, pois os principais eventos adversos foram gastrointestinais, em particular, náusea experimentada no início do aumento da dose, que geralmente foi leve a moderada e melhorou com o tempo.  

Um segundo exemplo potencial de um medicamento de segunda geração é o setmelanotide aprovado pelo FDA em novembro de 2020. 

No entanto, este agonista do receptor de melanocortina está atualmente aprovado apenas para uso em três condições genéticas raras envolvendo mutações no tipo pró-opiomelanocortina, pró-proteína subtilisina/kexina 1 e genes do receptor de leptina e não parece ser altamente eficaz na obesidade não monogênica.

• A capacidade de tratar ABCD para o alvo e o uso de % de perda de peso como biomarcador

Um medicamento com a eficácia de 2,4 mg de semaglutida permite uma abordagem de tratamento para o alvo que é rotineiramente empregada no manejo de outras doenças crônicas.

Na DM2, hipertensão e aterosclerose, o tratamento é direcionado a um biomarcador, não porque o biomarcador em si seja de primordial importância, mas porque as complicações da doença podem ser efetivamente mitigadas se o biomarcador for gerenciado dentro de um intervalo alvo.

Os exemplos são mostrados na Figura 1. No diabetes, por exemplo, os médicos tratam o biomarcador HbA1c para um alvo de ≤7,0% ou ≤6,5% porque as evidências indicam que isso minimizará as complicações vasculares, como retinopatia, neuropatia, doença renal crônica e risco de DCV.

A doença da hipertensão envolve o controle dos níveis de pressão arterial. No entanto, a redução de mmHg não é um fim em si mesma;  em vez disso, o objetivo é prevenir complicações como insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral e doença renal crônica. Finalmente, para prevenir e tratar as DCV, o LDL-c serve como um biomarcador que é controlado a um nível baseado nas estimativas de risco do paciente. Em cada caso, o tratamento para atingir cada biomarcador (HbA1c, pressão arterial e LDL-c) é individualizado com base no risco geral de um paciente individual, outras comorbidades e status em relação à história natural da doença.

Da mesma forma, no ABCD, a eficácia proporcionada pelos medicamentos para obesidade de segunda geração permite que os médicos usem a % de perda de peso como biomarcador para indicar se o tratamento é suficiente para prevenir e tratar complicações específicas.

Assim, a quantidade de perda de peso não é de importância isolada ou um objetivo em si, mas é usada para determinar se a intensidade da terapia é suficiente para melhorar as complicações presentes em pacientes individuais.

Perda de peso percentual é um biomarcador mais apropriado do que peso corporal ou IMC, uma vez que qualquer valor fornece benefícios semelhantes em relação a complicações em uma ampla faixa de IMC, mesmo que pacientes com IMC basal alto percam mais quilogramas de peso do que aqueles com um IMC inferior.

A Figura 2 ilustra a faixa variável de perda de peso necessária para o tratamento de complicações cardiometabólicas e biomecânicas específicas.

A área sombreada representa a perda de peso de 10% a 20% que é observada na clara maioria dos pacientes em uso de semaglutida 2,4 mg, o que não foi alcançado com medicamentos preexistentes para obesidade de primeira geração.  

Assim, os medicamentos de segunda geração permitirão que os médicos atinjam metas de perda de peso que previsivelmente tratarão ou prevenirão um amplo espectro de complicações no ABCD.

Assim como em outras doenças crônicas, o manejo do biomarcador (% de perda de peso) é individualizado com base no que é necessário para tratar as complicações específicas presentes em cada paciente.

A semaglutida 2,4 mg também começa a fechar a lacuna na perda de peso alcançada com medicamentos versus procedimentos de cirurgia bariátrica e, de fato, a perda de peso ≥ 20% observada em mais de um terço dos pacientes com semaglutida 2,4 mg se sobrepõe à seguinte banda gástrica ajustável, manga gástrica,  e procedimentos de bypass gástrico.

Isso levanta a questão de saber se a semaglutida também reduzirá os eventos cardiovasculares e a mortalidade, como foi observado após a cirurgia bariátrica.

De fato, doses mais baixas de liraglutida e semaglutida subcutânea produziram menores graus de perda de peso, mas mostraram ser cardioprotetoras em pacientes com DM2.

O estudo SELECT em andamento é um estudo de desfecho cardiovascular impulsionado pela superioridade em pacientes com obesidade, mas sem diabetes e esperançosamente abordará essa questão no ABCD.

Esse paradigma de cuidado é totalmente compatível com a estratificação de risco e o estadiamento da obesidade.

Várias abordagens foram propostas para o estadiamento geral de pacientes com obesidade, como o protocolo de Edmonton e as diretrizes de obesidade da AACE e o estadiamento de doenças cardiometabólicas ajuda os médicos a estratificar os pacientes em uma ampla faixa de risco de progressão para DM2 e DCV.

As diretrizes da AACE simplesmente estratificam os pacientes como estágio 0 na ausência de complicações, estágio 1 se houver 1 ou mais complicações de gravidade leve a moderada e estágio 2 se houver pelo menos 1 complicação grave.

A meta de peso varia de acordo com a presença de complicações específicas, bem como a gravidade dessas complicações, para que terapias mais agressivas possam ser utilizadas para atingir alvos terapêuticos em pacientes com maior risco ou perfis de complicações mais graves.

ABCD/obesidade é uma doença altamente prevalente e a terapia agressiva não é segura ou viável em todos os pacientes.

As decisões de tratamento baseadas no estadiamento da doença e tratamento individualizado ao alvo aumentariam previsivelmente a relação risco-benefício e a relação custo-benefício das intervenções.

A presença de medicamentos de segunda geração agrega valor e propósito ao estadiamento da doença, permitindo o manejo ativo com base na gravidade e metas individualizadas para perda de peso.  

Finalmente, houve propostas para reformar o sistema de codificação inadequado da Classificação Internacional de Doenças 10 para obesidade.

As abordagens de codificação propostas são medicamente acionáveis ​​e codificam graus de gravidade da doença com base na presença e gravidade das complicações, como existe na Classificação Internacional de Doenças 10 códigos para outras doenças crônicas.

Mais uma vez, medicamentos de segunda geração, como a semaglutida 2,4 mg, permitem um manejo mais eficaz da ABCD no contexto dessas novas abordagens de classificação propostas.

• Medicamentos Adicionais de Segunda Geração

Embora a semaglutida 2,4 mg seja a primeira medicação de segunda geração para o tratamento geral da obesidade, não é provável que seja a última.

Outros medicamentos estão em desenvolvimento que parecem ter essas qualidades em testes de fase inicial.

Por exemplo, a tirzepatida, um polipeptídeo inibitório gástrico duplo (GIP) e agonista do receptor GLP-1, produz perda de peso de aproximadamente 12% em pacientes com DM2, que excede a perda de peso de 10% alcançada por semaglutida 2,4 mg em pacientes com DM2 no teste STEP 2.

Pacientes com DM2 caracteristicamente perdem menos peso em resposta a qualquer intervenção em comparação com indivíduos não diabéticos e, até o momento, todos os dados publicados para tirzepatide envolvem pacientes com DM2.  

Previsivelmente, a tirzepatide produziria mais perda de peso em pacientes sem diabetes e tem o potencial de atender aos critérios de um medicamento de segunda geração para o tratamento geral da obesidade, uma vez que os dados estejam disponíveis em pacientes não diabéticos.

Outros medicamentos promissores em desenvolvimento incluem peptídeos multiagonistas adicionais de GLP-1/glucagon/GIP, análogos de amilina de ação prolongada, agonistas do receptor de activina II que reduzem a gordura corporal enquanto aumentam a massa muscular e as combinações de agonistas do receptor de GLP-1 com outros hormônios da saciedade, como amilina, PYY e oxintomodulina.  

Portanto, o futuro da farmacoterapia da obesidade é brilhante e devemos antecipar a disponibilidade de medicamentos adicionais de segunda geração.

Isso aumentará a capacidade dos médicos de individualizar o tratamento e de tratar de maneira mais eficaz.

Com qualquer intervenção para perda de peso, há variabilidade na resposta e os pacientes podem não atingir os níveis alvo para redução do peso corporal.

Portanto, é vantajoso ter vários medicamentos de segunda geração, além de medicamentos de primeira geração, no arsenal para aumentar a capacidade dos médicos de identificar regimes de tratamento eficazes em pacientes individuais.  

Vários medicamentos disponíveis também permitem o uso de combinações de drogas.

A regulação do peso corporal é complexa e representa a ação combinada de múltiplas vias.

As combinações de medicamentos que visam múltiplas vias produzem maior perda de peso do que quando esses medicamentos são usados ​​como agentes únicos.  

Eventualmente, será possível a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação, como é prática comum para outras doenças crônicas, como DM2 e hipertensão.

Em resumo, o advento dos medicamentos de segunda geração viabiliza plenamente o tratamento da ABCD como doença crônica.

O aumento acentuado na eficácia em relação aos medicamentos de primeira geração permite o gerenciamento ativo da % de perda de peso como biomarcador para alvos associados a tratamento eficaz e prevenção de complicações específicas.

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