Resumo
Contexto
Os benefícios cardiovasculares da empagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foram relatados; no entanto, o mecanismo subjacente permanece desconhecido.
Objetivo
Nossa hipótese é que os benefícios cardiovasculares da empagliflozina estão associados à microbiota intestinal alterada e metabólitos plasmáticos, e que a empagliflozina pode ser usada como tratamento inicial para pacientes com DM2 em risco de doenças cardiovasculares (DCVs).
Métodos
Este ensaio clínico randomizado, aberto, de 3 meses, de 2 braços incluiu 76 pacientes virgens de tratamento com DM2 e fatores de risco para DCV que foram tratados com empagliflozina (10 mg/d, n = 40) ou metformina (1700 mg /d, n = 36).
Investigamos mudanças nos parâmetros clínicos relacionados ao metabolismo da glicose e fatores de risco para DCV, microbiota intestinal usando sequenciamento do gene 16S rRNA e metabólitos plasmáticos usando LC-MS.
Resultados
Encontramos redução significativa e semelhante nos níveis de HbA1c e alívio do metabolismo da glicose em ambos os grupos.
No entanto, apenas a empagliflozina melhorou os fatores de risco de DCV.
A empagliflozina remodelou significativamente a microbiota intestinal após 1 mês de tratamento; essa alteração foi mantida até o final do estudo.
A empagliflozina aumentou os níveis de metabólitos plasmáticos, como a esfingomielina, mas reduziu os níveis de glicoquenodesoxicolato, cis-aconitato e ácido úrico.
Ao mesmo tempo, a empagliflozina elevou os níveis de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta, como espécies de Roseburia, Eubacterium e Faecalibacterium, e reduziu os de várias bactérias nocivas, incluindo Escherichia-Shigella, Bilophila e Hungatella.
Conclusão
A empagliflozina pode ser uma terapia inicial superior para pacientes com DM2 em risco de DCV; seus benefícios cardiovasculares podem estar associados a mudanças na microbiota intestinal e nos metabólitos plasmáticos.
INTRODUÇÃO
A empagliflozina, um inibidor seletivo do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i), reduz a hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo a reabsorção renal de glicose e elevando a excreção urinária de glicose.
Além disso, o tratamento com empagliflozina não só melhora a hiperglicemia, mas também resulta em perda de peso corporal, redução da pressão arterial e diminuição de eventos cardiovasculares e mortalidade.
Portanto, a Food and Drug Administration adicionou uma indicação para a empagliflozina, como o primeiro medicamento anti-hiperglicêmico para reduzir o risco de morte cardiovascular adversa importante em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares (DCVs).
No entanto, quase todas as diretrizes da American Diabetes Association, Federação Internacional de Diabetes e Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre o manejo do diabetes tipo 2 recomendam a metformina como terapia inicial para pacientes sem contraindicações.
Dado o benefício cardiovascular da empagliflozina, levantamos a hipótese de que pode ser uma melhor terapia inicial para pacientes com diabetes tipo 2 em risco de DCV.
Além disso, os mecanismos subjacentes aos efeitos da empagliflozina no sistema cardiovascular permanecem obscuros.
Um estudo anterior em modelos animais sugeriu que, além da diurese relacionada à empagliflozina, os efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiapoptóticos da empagliflozina também podem contribuir para seus benefícios cardiovasculares.
Além disso, evidências emergentes indicam que a microbiota intestinal modula o metabolismo, bem como as atividades oxidativas e inflamatórias no hospedeiro, influenciando significativamente a patogênese do diabetes tipo 2 e das DCVs.
Recentemente, um estudo em animais sugeriu que outro SGLT2i, dapagliflozina, altera sutilmente a composição da microbiota intestinal em camundongos com diabetes tipo 2.
Também foi relatado que vários medicamentos antidiabéticos, como metformina, acarbose e liraglutida, atingem parcialmente seus efeitos de redução de glicose e melhorias metabólicas adicionais, modulando a microbiota intestinal e seus metabólitos.
No entanto, permanece desconhecido se o tratamento com empagliflozina altera a microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2; além disso, a relação entre a microbiota intestinal e os efeitos benéficos da empagliflozina relacionados às doenças cardiovasculares permanece indefinida.
Aqui, investigamos os benefícios clínicos da empagliflozina e possíveis associações entre seus benefícios cardiovasculares e alterações nos metabólitos plasmáticos e na microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 e risco de DCV.
Para este fim, realizamos um ensaio clínico randomizado, aberto, de dois braços em pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2 e fatores de risco para DCV tratados com empagliflozina ou metformina por 3 meses.
Discussão
Neste ensaio clínico randomizado, aberto e de 2 braços, descobrimos que, embora tanto a empagliflozina quanto a metformina reduzissem os níveis de HbA1c, a empagliflozina era mais propensa a melhorar os fatores de risco para DCV. A empagliflozina alterou os metabólitos plasmáticos e a microbiota intestinal através de mecanismos diferentes dos da metformina.
Em nosso estudo, descobrimos que a empagliflozina teve efeitos hipoglicemiantes semelhantes, mas com benefícios cardiovasculares adicionais, em pacientes com diabetes tipo 2 que tiveram pelo menos um fator de risco para DCV após o período de intervenção de 3 meses em comparação com a metformina, que é um medicamento antidiabético de primeira linha.
Como o continuum de DCV é iniciado por uma miríade de fatores de risco, levando ao desenvolvimento de DCV em estágio terminal, o gerenciamento precoce dos fatores de risco para DCV contribui para um atraso no desenvolvimento de DCVs.
Portanto, a empagliflozina pode ser um medicamento melhor para pacientes com diabetes tipo 2 com pelo menos um fator de risco para DCV do que a metformina; no entanto, ensaios clínicos multicêntricos de grande amostra são necessários para confirmar isso.
Usamos análise metabolômica não direcionada para investigar sistematicamente o efeito da empagliflozina nos metabólitos plasmáticos.
Por exemplo, a esfingomielina, o segundo esfingolipídio mais comum em células de mamíferos, pode impedir a translocação de lipopolissacarídeo derivado de bactérias intestinais e inibir seus efeitos pró-inflamatórios.
Os níveis desses metabólitos benéficos aumentaram apenas no grupo de tratamento com empagliflozina.
Os níveis de ácido glicoquenodesoxicolato, um ácido biliar conjugado e agonista do receptor X farnesoide que está correlacionado com a resistência à insulina induzida pela obesidade e esteatose hepática; e cis-aconitato, que produz a molécula anti-inflamatória itaconato que regula a função dos macrófagos; foram diminuídos no grupo de tratamento com empagliflozina.
Além disso, os níveis de ácido úrico, que está associado ao risco de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, fibrilação atrial e mortalidade cardiovascular por todas as causas, também diminuíram no grupo de tratamento com empagliflozina.
Essas diferenças nos metabólitos plasmáticos induzidos pela empagliflozina em relação à metformina podem contribuir para os benefícios glicêmicos e cardiovasculares no diabetes tipo 2.
Aqui, a empagliflozina alterou significativamente a estrutura e a composição da microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 e fatores de risco para DCV após 3 meses de tratamento.
Apenas 1 estudo foi encontrado para investigar o efeito do SGLT2i na microbiota.
Bommel e cols. realizaram um ensaio randomizado duplo-cego em pacientes com diabetes tipo 2 para investigar o efeito de outro SGLT2i (dapagliflozina) na microbiota fecal e observaram que a composição da microbiota intestinal não foi alterada pela dapagliflozina.
Em nosso estudo, encontramos níveis elevados de empagliflozina de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta, como espécies de Roseburia, Eubacterium e Faecalibacterium, e reduzimos os de várias bactérias nocivas, incluindo Escherichia-Shigella, Bilophila e Hungatella.
O inconsistente pode ser atribuído a limitações relacionadas à análise da microbiota intestinal e à seleção da intervenção e coorte. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a investigar sistematicamente o efeito da empagliflozina na microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 sem tratamento prévio com fatores de risco para DCV.
A empagliflozina aumentou significativamente a riqueza e a diversidade da microbiota intestinal, que tem sido associada a um risco aumentado de DCV ao longo da vida.
Observamos que a mudança mais importante na microbiota intestinal em resposta à empagliflozina foi o aumento de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), como os ASVs em Roseburia, Eubacterium, Ruminococcaceae e Faecalibacterium.
Evidências emergentes demonstraram que os AGCCs podem modular o controle glicêmico, exibir atividade anti-inflamatória e antitumorigênica e diminuir o estresse oxidativo.
Além disso, os AGCCs podem induzir a ativação da proteína quinase ativada por AMP e a expressão do transportador de glicose 4 (GLUT4) no tecido adiposo e melhorar os distúrbios metabólicos relacionados à DCV em camundongos diabéticos; os AGCCs são, portanto, considerados como uma nova estratégia potencial para prevenir DCVs.
Além disso, outra característica da microbiota intestinal nos pacientes tratados com empagliflozina foi a redução na abundância de várias bactérias nocivas, como os ASVs em Escherichia-Shigella, Bilophila e Hungatella, que são todos gram-negativos; muitos membros são patógenos oportunistas que induzem inflamação e interrompem a função da barreira intestinal, o que pode contribuir para a resistência à insulina, hiperglicemia e doenças cardiovasculares.
Assim, a modulação da microbiota intestinal pela empagliflozina pode melhorar o controle glicêmico e proporcionar benefícios adicionais ao sistema cardiovascular.
Uma série de estudos foi feita para identificar a alteração da microbiota intestinal causada pela metformina, que também contribui para melhorar a hiperglicemia.
Um achado comum de estudos anteriores foi que os participantes com diabetes tomando metformina tinham maior abundância relativa de Akkermansia muciniphila, uma microbiota conhecida pela degradação da mucina, e várias microbiotas produtoras de SCFA, como Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera, Shewanella e Blautia, e diminuição de Intestinibacter bartlettii, Roseburia, Intestinibacter e Ruminococcaceae.
Isso é consistente com nosso estudo até certo ponto, pois encontramos Blautia, Klebsiella, Ruminococcaceae aumentados e Clostridium e Intestinibacter diminuídos após 12 meses de uso de metformina.
Mas também descobrimos que a metformina diminuiu Streptococcus e aumentou Christensenellaceae, o que foi diferente de estudos anteriores.
Entre os metabólitos aumentados alterados no tratamento com metformina versus empagliflozina, o ácido linoleico plasmático, o ácido docosahexaenóico e o ácido erúcico foram relatados como metabólitos benéficos.
O ácido linoleico plasmático é o tipo predominante de ácidos graxos poliinsaturados na dieta e foi inversamente relacionado ao diabetes tipo 2, síndrome metabólica ou risco de doenças cardiovasculares.
Estudos anteriores sugeriram que o ácido docosahexaenóico pode desempenhar um papel protetor contra o diabetes e pode restaurar a sensibilidade à insulina, prevenindo a lipotoxicidade e a inflamação.
Também é anti-inflamatório no cérebro e protegido contra a perda neuronal induzida por lipopolissacarídeos.
E o ácido erúcico é um ácido graxo ômega-9 monoinsaturado que tem um efeito melhorador em camundongos com déficits de memória induzidos por escopolamina.
Um ponto forte do nosso estudo é que é o primeiro ensaio clínico randomizado com um procedimento de estudo cuidadosamente controlado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 virgens de tratamento com fatores de risco para DCV, avaliando sistematicamente os efeitos da empagliflozina na microbiota intestinal e nos metabólitos plasmáticos em comparação com aqueles de metformina.
No entanto, este estudo teve algumas limitações.
Primeiro, o estudo teve um design aberto.
Em segundo lugar, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno.
Terceiro, o período de acompanhamento do estudo foi muito curto para avaliar os efeitos a longo prazo da empagliflozina e metformina em eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
Os múltiplos efeitos benéficos da empagliflozina não podem ser explicados apenas por sua inibição do cotransportador sódio-glicose 2, e nosso trabalho sugere que a modulação da microbiota intestinal e dos metabólitos plasmáticos pode ser um dos mecanismos potenciais envolvidos.
Para elucidar sistematicamente o mecanismo de ação de um fármaco, é necessário investigar seu efeito sobre o perfil metabonômico e microbioma intestinal do paciente.
O mecanismo pelo qual a empagliflozina afeta os metabólitos plasmáticos e a microbiota intestinal do paciente requer mais investigação.
Conclusão
Em conclusão, nosso estudo sugere que a empagliflozina melhora a hiperglicemia, bem como os fatores de risco para DCV em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de tratamento com fatores de risco para DCV em comparação com a metformina, e que a empagliflozina pode representar uma opção terapêutica superior para esses pacientes.
Além disso, os benefícios cardiovasculares da empagliflozina podem estar associados a uma mudança na microbiota intestinal e nos metabólitos plasmáticos em pacientes.
No entanto, estudos adicionais sobre metabolômica fecal são essenciais para investigar a interação entre metabólitos derivados do intestino e as bactérias intestinais envolvidas na melhora dos parâmetros clínicos nesse grupo de pacientes.
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