Associação de níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade com mais de 20 anos de risco de mortalidade cardiovascular e por todas as causas na população geral

Background

As diretrizes atuais de colesterol recomendam alvos de tratamento de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) muito baixo para pessoas com alto risco de doença cardiovascular (DCV).  

No entanto, estudos observacionais recentes indicaram que níveis muito baixos de LDL-C podem estar associados ao aumento da mortalidade e outros resultados adversos.

A associação entre os níveis de LDL-C e o risco a longo prazo de mortalidade geral e cardiovascular entre a população geral dos EUA ainda precisa ser determinada.

Métodos e Resultados

Este estudo de coorte prospectivo incluiu uma amostra nacionalmente representativa de 14 035 adultos com 18 anos ou mais, que participaram do National Health and Nutrition Examination Survey III 1988–1994.

Os níveis de LDL-C foram divididos em 6 categorias: <70, 70–99,9, 100–129,9, 130–159,9, 160–189,9 e ≥190 mg/dL.  Óbitos e causas básicas de óbitos foram verificados por meio de vinculação aos registros de óbitos até 31 de dezembro de 2015. Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox ponderados foram usados ​​para estimar as razões de risco (HR) dos desfechos de mortalidade e seus ICs de 95%.  

Durante 304 025 pessoas-anos de acompanhamento (mediana de acompanhamento de 23,2 anos), ocorreram 4.458 mortes, incluindo 1.243 mortes por DCV.

No início do estudo, a média de idade era de 41,5 anos e 51,9% eram mulheres.

Níveis muito baixos e muito altos de LDL-C foram associados ao aumento da mortalidade.

Após ajuste para idade, sexo, raça e etnia, escolaridade, nível socioeconômico, fatores de estilo de vida, proteína C reativa, índice de massa corporal e outros fatores de risco cardiovascular, indivíduos com LDL-C<70 mg/dL, comparados com aqueles com LDL‐C 100–129,9 mg/dL, teve HRs de 1,45 (IC 95%, 1,10–1,93) para mortalidade por todas as causas, 1,60 (IC 95%, 1,01–2,54) para mortalidade por DCV e 4,04 (IC 95%, 1,83–8,89) para mortalidade específica por acidente vascular cerebral, mas sem aumento do risco de mortalidade por doença cardíaca coronária.

Comparados com aqueles com LDL-C 100–129,9 mg/dL, os indivíduos com LDL-C ≥190 mg/dL tiveram HRs de 1,49 (IC 95%, 1,09–2,02) para mortalidade por DCV e 1,63 (IC 95%, 1,12–2.39) para mortalidade por doença cardíaca coronária, mas sem aumento do risco de mortalidade por acidente vascular cerebral.

Conclusões

Tanto os níveis muito baixos quanto os muito altos de LDL-C foram associados a riscos aumentados de mortalidade por DCV.  Níveis muito baixos de LDL-C também foram associados aos altos riscos de mortalidade por todas as causas e acidente vascular cerebral. Mais investigações são necessárias para elucidar a faixa ideal de níveis de LDL-C para a saúde cardiovascular na população em geral.

INTRODUÇÃO

A doença cardiovascular (DCV) continua sendo a principal causa de morte no mundo.

Níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) estão claramente associados a riscos aumentados de morte por DCV e eventos cardiovasculares incidentes em vários estudos de coorte.

Entre os adultos dos EUA, o LDL-C mostrou uma tendência de diminuição lenta devido a estilos de vida saudáveis ​​e uso extensivo de terapia hipolipemiante.

O LDL-C desempenha um papel causal na DCV aterosclerótica (ASCVD), com uma redução de risco ligeiramente superior a 20% nos principais eventos vasculares por 1,0 mmol/L de diminuição do LDL-C  em ensaios de estatinas e outras drogas redutoras de LDL-C.

FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Evelvated Risk) ensaio com PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inibindo anticorpos monoclonais adicionados ao fundo da terapia com estatina apresentou níveis médios de LDL-C durante o tratamento tão baixos quanto 30 mg/dL.

Nesses estudos de curto prazo (duração média de 2 a 2,6 anos), nenhum efeito adverso desfavorável foi relatado.

No entanto, estudos observacionais recentes indicaram os possíveis danos do LDL-C muito baixo.

Um estudo de coorte, incluindo 347 941 indivíduos com seguimento médio de 5,64 anos, descobriu que o LDL-C menor que 70 mg/dL estava associado a maior risco de mortalidade por todas as causas e mortalidade por DCV quando comparado ao LDL-C 100-129  grupo mg/dL.

Dois estudos prospectivos mostraram a forte associação entre baixos níveis de LDL-C e riscos de hemorragia intracerebral (HIC) ao longo de 9 a 19 anos.

Evidências de ensaios clínicos demonstraram que os benefícios da terapia de redução de LDL-C em todas as causas e mortalidade por DCV são observados em indivíduos com LDL-C ≥ 100 mg/dL, mas não em indivíduos com LDL-C < 100 mg/dL por períodos de tratamento de até 7 anos.

No entanto, a relação entre níveis muito baixos de LDL-C circulante e o risco de mortalidade a longo prazo não foi bem elucidada.

Esta informação deve ser considerada na determinação do alvo ideal ao reduzir o nível de LDL-C.

Este estudo avaliou a associação entre os níveis de LDL-C e os riscos de mortalidade por todas as causas e doenças cardiovasculares em uma coorte nacionalmente representativa com até 27 anos de acompanhamento na população geral.

Discussão

Em uma coorte nacionalmente representativa com um acompanhamento médio de 23,2 anos, encontramos níveis muito baixos de LDL-C <70 mg/dL associados a riscos aumentados de mortalidade por todas as causas, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.

Além disso, níveis muito altos de LDL-C ≥ 190 mg/dL também foram associados ao aumento da mortalidade por DCV e DAC.

As diretrizes atuais de colesterol (2019 ESC/EAS e 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline) recomendam a redução dos níveis de LDL-C para o tratamento de ASCVD.

Nossos achados de que níveis muito altos de LDL-C foram significativamente associados a alto risco de mortalidade por DCV e doença coronariana são consistentes com estudos anteriores.

Um estudo de coorte de 36 a 375 participantes com baixo risco de DCV relatou que o uso de LDL-C <100 mg/dL como referência, LDL-C>160 mg/dL foi associado a riscos aumentados de mortalidade por DCV e doença coronariana.

Outro grande estudo prospectivo, incluindo 6 coortes, mostrou a forte associação entre o alto nível de LDL-C em adultos jovens e os riscos de DAC na vida adulta.

Para os ensaios de redução de lipídios, as meta-análises da Collesterol Treatment Trialists' Collaboration avaliaram o efeito de prevenção das estatinas em eventos cardiovasculares em idosos, pessoas com baixo risco de doença vascular e homens e mulheres, o que apoiou os benefícios líquidos do uso de estatinas  e redução do nível de LDL-C.

Outro ensaio clínico em larga escala também mostrou que a ezetimiba pode reduzir ainda mais o nível de LDL-C e melhorar os resultados cardiovasculares quando combinada com a terapia com estatinas.

Além disso, uma meta-análise de medicamentos para baixar o LDL-C demonstrou que os participantes com LDL-C > 160 mg/dL tiveram a maior redução na mortalidade cardiovascular e por todas as causas.

Em linha com esses achados, o presente estudo também ressalta o resultado adverso da exposição a níveis muito altos de LDL-C.

Embora a redução do LDL-C tenha se tornado um consenso para prevenção e tratamento de DCV, evidências crescentes de estudos recentes sugerem risco potencial de níveis muito baixos de LDL-C.  

Consistente com nossos achados na população geral dos EUA, um estudo prospectivo incluindo 2 coortes compostas por não usuários de estatina da Coréia do Sul descobriu que o LDL-C <70 mg/dL estava associado a maiores riscos de mortalidade, com um aumento de 95% no risco de  mortalidade por todas as causas e um aumento de 102% no risco de mortalidade por DCV em uma coorte, e um aumento de 81% no risco de mortalidade por todas as causas em outra, em comparação com LDL-C 100-129 mg/dL.

Um estudo de coorte entre participantes com maior risco de eventos coronarianos mostrou que em participantes com PCR-hs ≥ 2 mg/dL, LDL-C < 70 mg/dL está associado ao aumento da mortalidade por todas as causas (HR, 1,37 [IC 95%, 1,07–1,74]) quando comparado com LDL ≥70 mg/dL.

Uma revisão sistêmica incluindo 28 coortes de idosos mostrou a associação inversa entre o menor tercil ou quartil de LDL-C e alta mortalidade por todas as causas em 16 estudos de coorte representando 92% do número de participantes.  

No entanto, o escopo do menor tercil ou quartil de LDL-C não pode ser identificado neste estudo.

Para um tipo específico de DCV, uma meta-análise relatou que o baixo nível de LDL-C estava associado a um maior risco de acidente vascular cerebral ICH.  

Recentemente, um estudo de coorte descobriu que mulheres com LDL-C < 70 mg/dL, em comparação com aquelas com LDL-C entre 100 e 129,9 mg/dL, tinham 2,17 vezes o risco de ICH.

Um estudo de coorte da população chinesa também mostrou que os participantes LDL-C < 70 mg/dL estavam associados a um risco aumentado de ICH quando comparados com aqueles com LDL-C variando de 70 a 100 mg/dL.

De acordo com essas evidências, nossos achados indicaram aumento do risco de morte por AVC no grupo com níveis muito baixos de LDL-C, a alta incidência de AVC pode fortalecer a associação entre eles.  

No entanto, resultados recentes de 6 coortes chinesas não mostraram associação de LDL-C com acidente vascular cerebral hemorrágico incidente.

Além disso, baixos níveis de LDL-C também são observados em indivíduos com variantes de PCSK9 (Y142X, C679X e R46L).

Estudos anteriores também demonstraram que a redução dos níveis de LDL-C devido às variantes de PCSK9 é segura e associada à diminuição dos riscos de doença cardíaca.

Mais estudos sobre diferentes raças e população merecem atenção no futuro.

 É importante ressaltar que os tipos de acidente vascular cerebral, ICH e acidente vascular cerebral isquêmico (IS), parecem ter diferentes associações com os níveis de LDL-C.

Um grande estudo de caso-controle aninhado com análises de randomização mendeliana mostrou que baixos níveis de LDL-C estavam associados a um maior risco de ICH e menor risco de IS.

Um grande ensaio clínico usando atorvastatina em pacientes com acidente vascular cerebral recente ou ataque isquêmico transitório mostrou que 80 mg de atorvastatina por dia diminuiu o LDL-C de 132 para 73 mg/dL, reduziu a incidência geral de eventos cardiovasculares, mas aumentou a incidência de ICH.  

Meta-análise em ensaios clínicos de terapias redutoras de LDL com estatinas e não estatinas mostraram o efeito positivo das terapias redutoras de lipídios na diminuição da doença coronariana e da IS, embora sempre haja dúvida sobre os eventos adversos da ICH, esses dados indicaram que os eventos cardiovasculares seriam ainda mais reduzidos quando os níveis de LDL-C são controlados para serem muito baixos.

No entanto, o resultado primário desses ensaios clínicos baseia-se na incidência de eventos cardiovasculares, em vez de doenças cardiovasculares ou mortalidade por todas as causas.  

Outra meta-análise de ensaios clínicos descobriu que, entre os pacientes com LDL-C basal <100 mg/dL, as terapias redutoras de LDL-C não estavam associadas à mortalidade por todas as causas (RR, 1,00 [IC 95%, 0,95-1,06]) e  mortalidade por DCV (RR, 0,99 [IC 95%, 0,92-1,06]).

Semelhante à morte por todas as causas e morte por DCV, os resultados do presente estudo não apoiaram os benefícios líquidos de níveis muito baixos de LDL-C para redução geral  AVC e DCV.

Pode haver algumas razões pelas quais nossos resultados diferiram desses estudos que apoiaram o efeito líquido de baixos níveis de LDL-C nos riscos de DCV.

Em primeiro lugar, a ICH é uma doença grave e tem uma taxa de mortalidade mais alta do que a IS, a morte como desfecho primário pode fortalecer a relação entre o baixo nível de LDL-C e o AVC geral.

Em segundo lugar, a maioria dos ensaios clínicos tem um curto período de seguimento não superior a 5 anos, é limitado para observar a ocorrência de ICH mesmo com níveis muito baixos de LDL-C por terapias hipolipemiantes.

Em terceiro lugar, as terapias hipolipemiantes se aplicam aos grupos com maior probabilidade de ter ASCVD, em comparação com a população em geral, podendo desempenhar um papel mais positivo no retardo da progressão da ASCVD.

Além disso, o nível não-HDL-C, responsável pelo fenótipo de LDL pequeno e denso e pelos remanescentes de triglicerídeos, foi cada vez mais mencionado nas diretrizes para o manejo de lipídios no sangue.

O estudo anterior de base populacional em larga escala encontrou associações positivas entre o nível de não-HDL-C e mortalidade por todas as causas e por DCV.

Um estudo de coorte anterior baseado em 30 554 indivíduos japoneses também mostrou a associação inversa entre o nível de não-HDL-C e hemorragia intracerebral (ICH), e associação positiva entre o nível de não-HDL-C e eventos de DAC.

Essas evidências epidemiológicas destacaram os riscos de níveis elevados de não-HDL-C para doença coronariana e acidente vascular cerebral isquêmico.

Dado que o estudo revelando os riscos de baixo nível de não-HDL-C para eventos de ICH e mortalidade por acidente vascular cerebral é escasso, o nível apropriado de não-HDL-C para a população precisa ser totalmente esclarecido em estudos futuros.

Em conjunto, as evidências de várias coortes e ensaios clínicos sugeriram que níveis muito baixos e muito altos de LDL-C estão ligados a um risco aumentado de eventos cardiovasculares, é importante manter um nível moderado de LDL-C por estilo de vida saudável e medicamentos hipolipemiantes.

As diretrizes de colesterol recomendam diferentes manejos de colesterol com base nos riscos de eventos ASCVD.

Embora CHD e IS tenham sido incluídos nos eventos de ASCVD, o ICH não foi, persistindo em níveis muito baixos de LDL-C para reduzir o risco de ASCVD, o que pode aumentar o risco de ICH.

Dada a tendência de queda constante dos níveis de LDL-C e o aumento do uso de medicamentos hipolipemiantes em adultos nos EUA, o potencial efeito nocivo de níveis muito baixos de LDL-C merece atenção e deve ser considerado no desenvolvimento de ferramentas de avaliação de risco e futuras diretrizes clínicas na meta de colesterol no sangue.

Além disso, um ensaio clínico entre idosos sem DCV de linha de base demonstrou que o tratamento com estatinas não melhorou os resultados adversos (por exemplo, mortes gerais, mortes por DCV, mortes por doença coronariana e mortes por acidente vascular cerebral) para prevenção cardiovascular primária.

As diretrizes também mostraram recomendações de força mais baixas em adultos mais velhos para uso de estatinas do que em adultos mais jovens.

Uma meta-análise sobre os benefícios da estatina na prevenção primária, incluindo 24 674 idosos, demonstrou que o uso de estatina não reduziu significativamente o risco de mortalidade por todas as causas e por DCV.

Outra meta-análise de ensaios clínicos mostrou que, para pessoas sem doença vascular, os benefícios líquidos das estatinas em eventos cardiovasculares foram encontrados em adultos com menos de 70 anos de idade, não em adultos com mais de 70 anos.

Notavelmente, a idade avançada foi o fator de risco dos resultados adversos do uso de estatinas, incluindo diabetes e sintomas musculares.

Esses estudos destacaram que o papel da idade e do uso de estatinas nos desfechos adversos precisava ser mais investigado em estudos futuros.

Os principais pontos fortes deste estudo baseiam-se em amostra representativa nacionalmente, sugerindo que os presentes achados podem ser mais bem extrapolados para a população geral.

Além disso, com mais de 20 anos de observação, este estudo permitiu determinar e quantificar o risco a longo prazo associado aos níveis de LDL-C.

Além disso, uma variedade de fatores de confusão fornecidos pelos dados do NAHNES III foram controlados para obter estimativas mais precisas.

A prevalência de terapia hipolipemiante foi de 3,4% no NHANES III, com pouco impacto no nível de LDL-C entre os EUA.  adultos, portanto, as associações entre o LDL-C e os resultados foram menos confundidas pelas terapias hipolipemiantes.

Este estudo tem várias limitações.  Em primeiro lugar, dada a natureza observacional deste estudo, não foi possível estabelecer causalidade entre os níveis de LDL-C e o risco de mortalidade.

Em segundo lugar, os níveis de LDL-C só estavam disponíveis na linha de base.

A medição única de LDL-C de fato não refletiu os níveis médios no longo acompanhamento.

Terceiro, o momento das amostras de linha de base neste estudo foi antes da ampla absorção dos medicamentos redutores de lipídios, como o uso de estatinas.

As tendências de aumento temporal na utilização de estatinas podem atenuar os riscos aumentados de morte por DCV e doença coronariana naqueles com os níveis mais altos de LDL-C no início do estudo, portanto, o presente estudo pode subestimar o risco de altos níveis de LDL-C para mortalidade por DCV e doença cardíaca.

Em quarto lugar, os dados do NHANES não puderam fornecer o número de mortes por subtipos de AVC (ICH e IS), o que pode limitar o poder de identificar a associação entre o nível de LDL-C e a mortalidade por subtipos de AVC.  

Quinto, embora tenhamos ajustado para muitos fatores de confusão em potencial neste estudo, não podemos descartar completamente a confusão residual de fatores não medidos e uma pequena quantidade de dados ausentes.

Conclusão

Entre os adultos norte-americanos, tanto níveis muito baixos quanto muito altos de LDL-C foram associados a riscos aumentados de mortalidade por DCV.

Níveis muito baixos de LDL-C também foram associados ao aumento dos riscos de mortalidade por todas as causas e por acidente vascular cerebral.

Esses achados indicaram os resultados adversos de níveis muito altos e muito baixos de LDL-C, fornecendo uma nova luz sobre o controle de lipídios na clínica e no estilo de vida.

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By Alberto Dias Filho 

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