[Conteúdo exclusivo para médicos] Recomendações de Estatinas para Prevenção Primária

Em 2016, a US Preventive Services Task Force (USPSTF) emitiu suas primeiras recomendações para a terapia com estatinas para a prevenção primária de doenças cardiovasculares com base em uma revisão de evidências que incluiu 19 ensaios clínicos randomizados (RCTs).

Nesta edição do JAMA, o USPSTF apresenta uma atualização das recomendações de 2016 com base em um relatório atualizado de evidências e revisão sistemática usando os mesmos 19 ECRs mais um único ECR novo (TRACE-RA), bem como dados adicionais de 2 ECRs anteriores que  incluíram pacientes tratados para prevenção primária e secundária (PROSPER e ALLHAT-LLT).

Dada a sobreposição nos estudos contribuintes, o resumo atualizado das evidências da USPSTF e as recomendações de tratamento resultantes para o uso de estatinas na prevenção primária permaneceram praticamente inalterados.

Especificamente, a força-tarefa concluiu que as estatinas foram eficazes para diminuir as taxas de mortalidade geral e eventos de doença cardiovascular (DCV) em adultos de 40 a 75 anos em risco de DCV.

O USPSTF também reafirmou a segurança geral das estatinas, não encontrando aumento consistente do risco de mialgia ou outros eventos adversos importantes nos ECRs.

Com base nessas evidências, a USPSTF emitiu uma recomendação B para terapia com estatinas para indivíduos de 40 a 75 anos com 1 ou mais fatores de risco de DCV (ou seja, dislipidemia, diabetes, hipertensão ou tabagismo) e um risco de DCV estimado em 10 anos de 10 % ou mais (com base nas Equações de Coorte Agrupadas [PCE]).

Para indivíduos que têm 1 ou mais desses fatores de risco de DCV e um risco estimado de DCV em 10 anos entre 7,5% e menos de 10%, a USPSTF fornece uma recomendação C de que os médicos ofereçam terapia com estatinas seletivamente.

Devido à falta de ECRs entre pessoas com 75 anos ou mais ou com menos de 40 anos, a USPSTF não emitiu conclusões definitivas ou recomendações de tratamento para esses grupos.

Em comparação com as diretrizes de colesterol do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) multisociedades de 2018, existem diferenças notáveis ​​nas recomendações da USPSTF.  

Primeiro, embora ambas as diretrizes usem estimativas de risco de DCV de 10 anos para orientar as recomendações de tratamento com estatinas, a USPSTF exige um risco inicial de 10 anos mais alto.

O ACC/AHA estende uma recomendação de classe I para estatinas para indivíduos com risco estimado de 7,5% em 10 anos e uma recomendação de classe II para estatinas para aqueles com risco de DCV estimado em 10 anos entre 5% e 7,5%, dependendo da preferência do paciente, risco e a presença de outros “aumentadores de risco” (por exemplo, síndrome metabólica, doença renal crônica, doença inflamatória e nível elevado de lipoproteína[a]).

Em segundo lugar, a diretriz ACC/AHA também recomenda estatinas, independentemente do risco estimado de DCV para pacientes com diabetes e aqueles com níveis extremamente altos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) (> 190 mg/dL [4,92 mmol/L]).

A USPSTF afirma que suas “recomendações não se aplicam a adultos com [um nível de LDL-C] maior que 190 mg/dL… ou hipercolesterolemia familiar conhecida”, observando que essas “populações estão em risco muito alto de DCV e considerações sobre  o uso de estatinas nessas populações pode ser encontrado em diretrizes de outras organizações”, como as do ACC/AHA.

A decisão de ambos os grupos de diretrizes de usar o risco de DCV estimado em 10 anos para orientar o tratamento é baseada no consenso de especialistas e não em evidências reais de ECR.

Embora os ECRs de prevenção primária com estatinas tenham exigido vários fatores de risco para inclusão, nenhum ECR se baseou explicitamente no risco estimado de 10 anos como critério de inclusão.

A justificativa para usar um risco mínimo estimado de 10 anos de DCV é aumentar o benefício absoluto da terapia no nível populacional.

Meta-análises de ECRs mostraram que os benefícios relativos das estatinas são consistentes em todos os níveis de risco de linha de base.  

Assim, indivíduos com maiores riscos basais têm maiores benefícios absolutos da intervenção do que a população de menor risco.  

Se as estatinas fossem arriscadas ou caras, essa estratégia de tratamento personalizada seria razoável.

No entanto, as estatinas estão agora disponíveis como medicamentos genéricos e são seguras e acessíveis.

Mais importante, com ênfase principal no risco de DCV estimado em 10 anos, as diretrizes atuais ignoram a biologia da doença (aterosclerose) e o mecanismo de ação das próprias estatinas (redução dos níveis de LDL-C).  

Vários estudos epidemiológicos de longo prazo demonstraram que a exposição cumulativa ao longo da vida a níveis elevados de LDL-C aumenta o risco de DCV de forma dose-responsiva.

O LDL-C elevado não é apenas um fator de risco, mas uma causa modificável de DCV aterosclerótica.  

Ao reduzir os níveis de LDL-C, as estatinas previnem DCV, com redução do risco proporcional à extensão da redução do LDL-C.

Além disso, como as estimativas do PCE de risco de DCV em 10 anos dependem muito da idade, sexo e raça, o uso dessas estimativas para identificar candidatos a estatinas resulta em desvio significativo da população recomendada para estatinas.

Os dados da Pesquisa Nacional de Exames de Saúde e Nutrição mostraram que menos de 1% das mulheres não negras de 40 a 55 anos têm um risco de 10 anos de 7,5% ou mais, e quase nenhuma tem um risco de 10 anos maior que 10%.  

Assim, as recomendações da USPSTF quase eliminam a elegibilidade das estatinas para mulheres não negras com menos de 55 anos.

Em contraste, aos 60 anos, mais de 90% dos homens negros têm um risco estimado em 10 anos de 7,5% ou mais, e 70% têm um risco de 10 anos de 10% ou mais.

A nível individual, ancorar-se no risco estimado de DCV em 10 anos em vez dos níveis de LDL-C cria alguns paradoxos clínicos: um homem de 65 anos com hipertensão bem controlada, um nível de LDL-C de 55 mg/dL (1,42 mmol  /L), e um risco estimado em 10 anos de 11% seria recomendado para terapia com estatinas pela USPSTF, embora quase não haja evidências de RCT de que reduções adicionais no nível de LDL-C para esse paciente melhorariam seus resultados.

Por outro lado, uma mulher de 45 anos com hipertensão controlada de forma semelhante e um nível de LDL-C de 175 mg/dL (4,53 mmol/L), mas um risco de 10 anos inferior a 2%, não seria recomendado para  terapia com estatina apesar de ter um risco de 50% de doença cardíaca ao longo da vida e um fator de risco altamente tratável (ou seja, nível elevado de LDL-C).

O PCE também foi projetado para ser um método parcimonioso para prever o risco para uma população, portanto, por design, não é um método abrangente para avaliar o risco no nível individual.

Muitos fatores de risco não foram medidos rotineiramente nas coortes nas quais os modelos foram derivados (por exemplo, lipoproteína [a]), foram capturados de forma incompleta (por exemplo, atividade física, histórico familiar) ou eram muito raros (por exemplo, doença inflamatória) para serem incluídos  no modelo de risco, mas são altamente relevantes para o risco de DCV de um indivíduo.

As diretrizes da AHA/ACC reconhecem parcialmente as deficiências do PCE ao incorporar “intensificadores de risco”.

No entanto, esses intensificadores de risco são usados ​​apenas para orientar a terapia para indivíduos com risco estimado de 10 anos de DCV entre 5% e 20%.

Como resultado, mesmo as diretrizes do ACC/AHA podem subtratar indivíduos mais jovens com fatores de risco significativos se o risco de 10 anos for inferior a 5%.

Além disso, o princípio de se concentrar no risco estimado de DCV composto de 10 anos, em vez de identificar e tratar um fator de risco específico, é contrário a outras terapias de prevenção primária.

Por exemplo, um jovem com pressão arterial sistólica (PA) de 160 mm Hg nunca deve ser informado de que seu risco de 10 anos não é alto o suficiente para justificar o tratamento para redução da PA.

Em vez disso, dada a forte evidência epidemiológica do risco cumulativo de hipertensão e a consistência dos dados que mostram o benefício da redução da pressão arterial em populações de alto risco, a redução da pressão arterial é recomendada para todas as pessoas com níveis elevados de pressão arterial, independentemente do risco de 10 anos (e apesar da falta de ensaios clínicos de longo prazo em adultos jovens de baixo risco).

Da mesma forma, as terapias de cessação do tabagismo são recomendadas para todos os que fumam, independentemente da idade subjacente ou dos perfis de risco.

Diante desses desafios, que outras abordagens estão disponíveis para orientar a terapia com estatinas?  

Uma abordagem seria começar com uma avaliação do fator de risco que as estatinas tratam, nível elevado de LDL-C, e então usar o risco estimado de DCV para refinar ainda mais as metas de tratamento, com uma redução mais agressiva do LDL-C recomendada para adultos de alto risco.

Dados do Cholesterol Treatment Trialists mostraram que o benefício da terapia com estatinas é proporcional à extensão da redução do LDL-C, com maiores reduções de risco relativo mostradas para estatinas de alta intensidade.  

Assim, os indivíduos com os níveis iniciais de LDL-C mais altos têm o maior potencial de redução do risco relativo com a terapia com estatinas.

As avaliações de risco podem continuar a ser usadas junto com os níveis de LDL-C para identificar candidatos a estatinas para prevenção primária, mas modelos de risco de longo prazo, como risco de 30 anos ou risco vitalício, podem ser usados ​​além do risco de 10 anos e outros potenciadores de risco devem ser considerados, particularmente em adultos mais jovens.

O modelo de benefício do tratamento incorpora LDL-C e estimativas de risco de longo e curto prazo.

Tal modelo leva em consideração o risco estimado de 30 anos de DCV do paciente e usa seu nível inicial de LDL-C para estimar seu potencial benefício individualizado da terapia com estatina.

Em exercícios de modelagem, essa abordagem mostrou identificar um grande número de indivíduos que, de outra forma, não seriam elegíveis com base em seu risco de 10 anos, mas teriam benefícios de tratamento absolutos semelhantes ou maiores em comparação com aqueles identificados por diretrizes baseadas em risco de 10 anos.

A DCV aterosclerótica continua sendo a principal causa de morte nos EUA, e o nível elevado de LDL-C é uma causa fundamental e tratável de aterosclerose.

Com base na compreensão da biologia da DCV aterosclerótica, combinada com a comprovada segurança a longo prazo e os baixos custos das estatinas, seria prudente recomendar uma intervenção de prevenção primária para adultos com níveis elevados de LDL-C, que, por isso, estão em risco aumentado de DCV ao longo da vida, mesmo que seu risco de 10 anos não exceda algum limite arbitrário.  

Embora o uso de risco de DCV estimado em 10 anos possa ser útil para orientar a tomada de decisão compartilhada entre paciente e médico, não deve continuar a ser o principal guia para identificar candidatos a estatinas.

Esperar que uma pessoa atinja uma idade em que seu risco de DCV previsto em 10 anos exceda um certo limite arbitrário antes de recomendar uma estatina permite que a aterosclerose prossiga sem controle por décadas.

É hora de realinhar as diretrizes de estatinas com a biologia da aterosclerose, refocando no fator de risco que esses medicamentos tratam, nível elevado de LDL-C e considerando a prevenção de DCV ao longo da vida, não 10 anos.

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By Alberto Dias Filho 

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