Resumo
A teoria da história de vida assume que todos os organismos estão sob pressão seletiva para colher recursos externos e alocá-los para maximizar a aptidão: apenas os organismos que fazem o melhor uso da energia obtêm os maiores benefícios da aptidão.
A troca de energia abrange quatro funções: manutenção, crescimento, reprodução e defesa contra patógenos.
Os inovadores agentes anti-hiperglicêmicos agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) diminuem o peso corporal e têm o potencial de combater a inflamação de baixo grau.
Essas atividades-chave poderiam religar dois componentes da teoria da história de vida operante na idade adulta — isto é, manutenção e defesa.
Nesta Visão Pessoal, postulamos que os benefícios desses medicamentos no sistema cardiovascular, além de seus efeitos hipoglicemiantes, poderiam ser mediados pela redução do custo de manutenção impulsionado pela obesidade e pelos esforços despendidos no combate à inflamação de baixo grau.
• Introdução
A teoria da história de vida é um campo da biologia que estuda a estratégia usada por um organismo para alocar sua energia para o crescimento, manutenção do corpo, defesa e reprodução.
Um princípio central da teoria da história de vida é o conceito de trade-offs – isto é, estratégias usadas para alocar energia quando características requerem mais energia do que a disponível.
Do ponto de vista evolutivo, a teoria assume que todos os organismos estão sob pressão seletiva para colher recursos do ambiente e alocá-los em funções biológicas para maximizar a aptidão.
Os organismos que fazem o melhor uso da energia ao longo da vida devem obter os maiores benefícios de condicionamento físico.
A troca de energia abrange as quatro funções biológicas, ou seja, manutenção, crescimento, reprodução e defesa contra patógenos e predadores.
O investimento de muita energia em uma função diminui a energia disponível para as outras.
A história de vida rápida tem alta mortalidade extrínseca, vida curta, crescimento rápido, maturação precoce, tamanho pequeno da prole e envelhecimento rápido, enquanto a história de vida lenta tem baixa mortalidade extrínseca, vida longa, crescimento lento, maturação tardia, tamanho grande, tamanho grande da prole, e envelhecimento lento.
Wells e colegas adaptaram a teoria da história de vida ao diabetes desenvolvendo um modelo no qual a capacidade metabólica, a carga metabólica e a homeostase desafiadora determinam a propensão e as complicações da doença.
A capacidade metabólica endógena inclui função pancreática e massa muscular e é fortemente influenciada pelo crescimento fetal e infantil.
A capacidade interage com a carga metabólica imposta por estímulos externos, a soma da adiposidade, carga glicêmica da dieta, sedentarismo, estresse psicossocial e todos os fatores patogenéticos críticos que contribuem para o risco de desenvolvimento de doenças e progressão para doenças cardiovasculares.
Ao longo do último meio século, as mudanças ambientais e o aumento da disponibilidade de alimentos aumentaram a carga metabólica.
Assim, a prevalência de obesidade e diabetes aumentou rapidamente em todo o mundo e continua a crescer.
Portanto, a ruptura do equilíbrio entre a capacidade metabólica e a carga metabólica gerará estresse ecológico e deterioração da homeostase com aumento do risco de mortalidade prematura que pode compensar a tendência de aumento da expectativa de vida em muitos países.
O diabetes tipo 2 está associado à redução substancial da expectativa de vida, principalmente devido ao excesso de mortalidade cardiovascular.
De acordo com o imprinting pré-natal sobre a capacidade metabólica, é provável que a propensão a desenvolver um risco aumentado de doença cardiovascular comece nas gerações anteriores.
Tanto a desnutrição quanto a supernutrição na gravidez ou obesidade materna estão ligadas ao risco cardiometabólico na prole.
Da mesma forma, os filhos de mães com diabetes pré-gestacional ou gestacional têm um perfil de risco de doença cardiovascular pior e uma taxa mais alta de doença cardiovascular de início precoce do que filhos de mães sem diabetes.
O mesmo ocorre em filhos de mães com histórico de doenças cardiovasculares ou complicações diabéticas.
Ao todo, essas observações indicam uma programação da chamada diabesidade e doenças cardiovasculares ao longo de gerações.
Em indivíduos com diabetes, o aumento da adiposidade e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos levam à inflamação crônica de baixo grau: uma característica cardinal dos distúrbios metabólicos que levam ao gasto energético excessivo.
A manutenção a longo prazo de um estado inflamatório de baixo grau, sem um alvo para se defender (por exemplo, um agente infeccioso), pode ser vista como um desperdício de energia sem propósito que desequilibra a troca.
Tal resposta inflamatória, que deveria ser fisiologicamente, espacialmente e temporalmente limitada, torna-se ilimitada e não determinada causalmente, sendo vista como sem propósito.
Não exclui condições ecológicas como inatividade física, disbiose intestinal, dieta pouco saudável, isolamento social, estresse psicológico, sono perturbado e ritmos circadianos.
No entanto, a função principal da defesa (ou seja, combater e eliminar agentes externos) falha e fica sem propósito.
Devido ao efeito negativo da diabesidade e sua relação com o mecanismo da doença cardiovascular, a redução do peso corporal e o embotamento da inflamação são vistos como uma abordagem racional para melhorar o estado metabólico.
Desde 2015, duas classes de agentes redutores de glicose, agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), demonstraram exercer proteção contra doenças cardiovasculares associadas a distúrbios metabólicos.
Nesta visão pessoal, hipotetizamos que os efeitos benéficos dos agonistas do receptor GLP-1 e dos inibidores de SGLT2 podem ser parcialmente mediados por sua capacidade de reequilibrar componentes da teoria da história de vida (figura).
Os mecanismos subjacentes à doença cardiovascular no diabetes
Em primatas não humanos e humanos, aqueles com maiores concentrações de glicose têm taxas de mortalidade mais altas do que aqueles com concentrações mais baixas de glicose em estágios posteriores da vida.
Além dessa associação epidemiológica, altas concentrações de glicose podem desencadear e sustentar vários mecanismos que levam a complicações relacionadas ao diabetes.
De acordo com a hipótese fisiopatológica unificadora clássica, a hiperglicemia causa (1) produção excessiva de espécies reativas de oxigênio com consequente ativação da poli (a ribose nuclear (ADP) polimerase) e acúmulo de intermediários glicolíticos; (2) ativação da proteína quinase C por diacilglicerol e subsequente translocação de NF-κB para o núcleo, sustentando a resposta inflamatória; (3) produção de produtos finais glicados avançados que interagem com receptores para produtos finais glicados avançados potencializando a inflamação; (4) ativação das vias de poliol e glucosamina, conduzindo a modificações adicionais das funções celulares.
A coexistência de hiperglicemia e excesso de gordura corporal, particularmente gordura visceral que é maciçamente infiltrada por células mielóides (adiposopatia), piora drasticamente a inflamação, resultando no estado bem documentado de inflamação crônica de baixo grau.
Por sua vez, a hiperglicemia e a inflamação de baixo grau levam a modificações epigenéticas, pelo menos em parte, alterando a expressão e a atividade das sirtuínas.
Sirtuin1, uma histona desacetilase classe III dependente de NAD+ com ação antioxidante e anti-inflamatória, previne a senescência endotelial e promove a biodisponibilidade de NO.
Paralelamente, a toxicidade da glicose e dos lipídios prejudica a regeneração vascular; pessoas com diabetes têm mobilopatia da medula óssea, indicada pela diminuição das células-tronco hematopoiéticas ou células progenitoras e células progenitoras endoteliais disfuncionais, devido ao excesso de mielopoiese inflamatória no nicho da medula óssea.
Juntamente com a glicotoxicidade, a lipotoxicidade tem um papel prejudicial nas doenças cardiovasculares e no envelhecimento prematuro: foi relatado um risco aumentado de morte para as categorias mais altas e mais baixas de IMC entre homens e mulheres, em todos os grupos raciais e étnicos e em todas as idades.
A obesidade é uma doença multissistêmica que afeta a homeostase vascular em nível do organismo, inclusive no miocárdio.
O insulto miocárdico na obesidade resulta da carga extra no coração devido ao alto volume sanguíneo e à hipertensão, levando ao aumento do volume sistólico do ventrículo esquerdo.
Vários estudos têm mostrado associação entre obesidade e alterações estruturais e funcionais do ventrículo esquerdo, como maior volume diastólico final do ventrículo esquerdo e hipertrofia concêntrica, eventualmente levando a uma disfunção contrátil miocárdica subclínica.
Além disso, em indivíduos com obesidade e diabetes, a gordura epicárdica aumenta, o que contribui para inflamação local e inflexibilidade metabólica.
O aumento da massa gorda e a inflamação de baixo grau podem atrapalhar o equilíbrio fisiológico entre as quatro funções essenciais da teoria da história de vida: manutenção, crescimento, reprodução e defesa contra patógenos.
Devido a essa interrupção, o aumento da massa gorda e a inflamação de baixo grau podem contribuir para o risco de doenças cardiovasculares.
A superalimentação e a expansão da massa gorda corporal causam um aumento na taxa metabólica de repouso, no efeito térmico dos alimentos e no gasto energético relacionado à atividade.
Muitas pessoas são diagnosticadas com diabetes tipo 2 em seus anos pós-reprodutivos, quando o crescimento e a reprodução diminuem.
Além das implicações da diabesidade de início precoce para a aptidão reprodutiva, para a maioria dos pacientes com doença de início tardio, o trade-off envolve manutenção e defesa.
Ao mesmo tempo, a massa gorda expandida impõe um custo extra em energia e um perfil de risco cardiovascular mais grave devido a uma ativação sem propósito da imunidade inata.
Com o termo sem propósito, identificamos uma condição na qual o processo imune-inflamatório não é ativado para eliminar uma causa de doenças infecciosas, mas é inadequadamente engajado ou desregulado por pistas estéreis, causando a ruptura da homeostase e promovendo a patologia.
Os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 exercem vários efeitos no alvo e fora do alvo que explicam os benefícios cardiovasculares mostrados nos ensaios de resultados cardiovasculares (CVOTs).
Aqui, exploramos até que ponto os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 podem melhorar a relação entre manutenção e defesa, como uma estrutura geral para interpretar as estratégias atuais e futuras para reduzir a carga de doenças cardiovasculares em pessoas com doenças metabólicas.
• Resultados de CVOTs
Em pessoas com diabetes, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 reduzem a taxa de desfechos cardiovasculares e renais além de sua capacidade de diminuir as concentrações de glicose.
Os CVOTs mostraram que os pacientes aleatoriamente designados para receber um agonista do receptor GLP-1 tiveram um benefício cardiovascular substancial em comparação com aqueles que receberam placebo.
Uma meta-análise de oito ensaios envolvendo 60 080 pacientes mostrou uma redução de 14% na redução do risco relativo em três pontos de eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM), uma redução no risco de morte por qualquer causa em 12% e 17% de redução no acidente vascular cerebral fatal e não fatal.
O benefício dos agonistas do receptor GLP-1 é observado nos diferentes estratos de risco de doença cardiovascular.
De acordo com uma meta-regressão, entre os agentes redutores de glicose, o MACE e a redução do risco de insuficiência cardíaca foram significativamente maiores quando os pacientes foram aleatoriamente designados para medicamentos capazes de reduzir o peso corporal.
Essa noção contrasta com o chamado paradoxo da obesidade, segundo o qual pessoas que vivem com sobrepeso ou obesidade e com doenças cardiovasculares podem ter um prognóstico melhor em comparação com pacientes magros (IMC < 25 kg/m2).
No entanto, a associação ecológica entre as mudanças no peso corporal induzidas pelos medicamentos experimentais testados em CVOTs e sua proteção contra doenças cardiovasculares apoia nossa hipótese (ou seja, o papel positivo de uma massa gorda diminuída na inflamação de baixo grau [defesa] e manutenção).
Em pacientes com diabetes tipo 2, uma análise incluindo seis ensaios com 57 553 participantes, aleatoriamente designados para inibidores de SGLT2 versus placebo, apresentou um risco relativo 12% menor de MACE.
Além disso, os inibidores de SGLT2 reduziram significativamente o risco de desfechos renais compostos em 36–41%.
Estudos do mundo real confirmaram amplamente esses benefícios relevantes dos inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1.
Uma diminuição significativa nos desfechos cardíacos e renais foi observada em pacientes com doença renal crônica, independentemente da presença de diabetes.
Além disso, entre os pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida ou preservada, independentemente da presença de diabetes, os inibidores de SGLT2 reduziram a hospitalização por insuficiência cardíaca em aproximadamente 30% e reduziram a morte cardiovascular em 14%.
Portanto, embora os benefícios dos agonistas do receptor de GLP-1 para pessoas sem diabetes ainda aguardem investigação, parece que a proteção conferida pelos inibidores de SGLT2 se estende além do diabetes a duas outras condições interconectadas, ou seja, insuficiência cardíaca e doença renal crônica.
Notavelmente, essas duas condições são cada vez mais reconhecidas como parte de um continuum cardio-renal-metabólico, pois estão intimamente ligadas à obesidade e ao dismetabolismo e apresentam inflamação de baixo grau.
Quaisquer que sejam os mecanismos em ação, a maioria dos pesquisadores concorda que os agonistas do receptor GLP-1 e os inibidores de SGLT2 diminuem o risco de doença cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 além de sua eficácia na redução da glicose.
Notavelmente, esses medicamentos beneficiam o peso corporal (melhorando a manutenção) e têm o potencial de reduzir a inflamação de baixo grau (melhorando a defesa), abordando assim dois componentes cruciais da história de vida.
• Manutenção
De acordo com a teoria da história de vida, a manutenção é necessária para garantir a homeostase corporal (ou seja, a manutenção ativa das características qualitativas e quantitativas do sistema dentro da faixa desejada).
A manutenção é vital para preservar características de saúde, como compartimentação espacial, consistência ao longo do tempo e uma resposta adequada ao estresse.
Em humanos, espera-se que o investimento em energia na manutenção somática varie de acordo com as necessidades ecológicas.
Um estilo de vida incongruente, que ocorre frequentemente em países industrializados de alta renda, favorece o alto investimento energético na manutenção somática, traduzindo-se em efeitos negativos na reprodução e longevidade.
Assim, comportamentos não saudáveis, como superalimentação e sedentarismo físico, podem aumentar o risco cardiovascular e reduzir a longevidade.
Como ocorre com a obesidade, a expansão do tecido adiposo impõe um custo de manutenção desproporcionalmente alto com efeitos prejudiciais ao estado de saúde.
Medicamentos que trazem benefícios para a perda de peso, como agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de SGLT2, podem reduzir o risco relacionado à obesidade por atuarem positivamente nesse elemento da história de vida.
Embora os mecanismos que induzem a perda de peso sejam diferentes entre as duas classes, dados do mundo real e de ensaios sugerem que, em média, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 podem atingir graus semelhantes de perda de peso.
Os agonistas do receptor GLP-1 são considerados os agentes redutores de glicose mais potentes, pois podem diminuir a HbA1c em 2%, juntamente com uma perda substancial de peso corporal.
A capacidade dos agonistas do receptor GLP-1 para induzir a perda de peso foi confirmada em diferentes espécies.
Embora parte do efeito sobre a saciedade possa ser mediado pela diminuição da motilidade gástrica, eles atuam principalmente nos circuitos de controle do apetite – ou seja, os sistemas de controle evoluíram para garantir recursos energéticos do ambiente.
Os agonistas do receptor GLP-1 ativam a sinalização de saciedade dentro do SNC e simultaneamente estimulam as vias de sinalização que reduzem a ingestão de alimentos.
Estudos em roedores alimentados aos pares também sugerem que a administração de agonistas do receptor GLP-1 pode aumentar o gasto energético, embora esse efeito não tenha sido comprovado em humanos.
Os agonistas do receptor GLP-1 podem diminuir o gasto total de energia em humanos devido à perda de peso, reduzindo assim a quantidade de energia necessária para manter a massa corporal.
Um polipeptídeo insulinotrópico de glicose duplo e um agonista de GLP-1 (tirzepatide) podem representar uma abordagem mais potente para a perda de peso do que os agonistas do receptor de GLP-1 sozinhos.
O principal mecanismo de ação dos inibidores de SGLT2 é a inibição da reabsorção renal de glicose no túbulo contorcido proximal, causando glicosúria e perda calórica em torno de 400 kcal por dia.
A leitura clínica é uma melhora do controle glicêmico, pressão arterial e redução do peso corporal em uma média de 2-3 kg, possivelmente limitada pela ingestão alimentar compensatória.
Dada a sua capacidade de causar perda de peso, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 podem melhorar profundamente os programas de manutenção, modificando um dos elementos cruciais do trade-off da história de vida e, assim, melhorando os resultados.
Um ponto importante contra nossa hipótese é que a redução de MACE em CVOTs não parece ser mediada pela extensão da perda de peso, enquanto as análises de mediação identificam consistentemente a redução na HbA1c e albuminúria por agonistas do receptor GLP-1 como os principais contribuintes.
Em contraste, os biomarcadores relacionados aos glóbulos vermelhos parecem mediar a maior parte da proteção cardiorrenal pelos inibidores de SGLT2, com o peso corporal fornecendo uma contribuição menor.
No entanto, esses resultados foram obtidos por análises de mediação, que podem ser influenciadas pela estrutura das variáveis consideradas, pelo óbito dos pacientes antes da avaliação do mediador e pela confusão pós-tratamento do efeito do mediador por outros mediadores, e são intrinsecamente incapaz de definir relações de causa e efeito.
Estudos clínicos e experimentais ilustram que a perda de peso melhora substancialmente a secreção e ação da insulina, resultando em melhor controle glicêmico, e pode melhorar a albuminúria, possivelmente por atenuar a inflamação sistêmica.
Mesmo uma pequena redução no peso tende a melhorar o resultado de indivíduos que vivem com obesidade, e espera-se que ajustar um mediador candidato a montante por seus efetores a jusante anule seu papel como mediador do resultado.
Portanto, as análises de mediação atuais não podem excluir firmemente uma contribuição causal da perda de peso na eficácia cardiovascular dos agonistas do receptor de GLP-1 e dos inibidores de SGLT2.
Em geral, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2, cada um com mecanismos e magnitudes diferentes, podem reduzir o peso corporal e a massa gorda, restringindo assim a carga do excesso de gordura no gasto e manutenção de energia.
Este efeito é de particular interesse na idade adulta, quando a atividade física tende a diminuir, pois a perda de peso corporal pode induzir os pacientes a aumentar sua atividade física, contribuindo para mecanismos de reparo e manutenção bem conhecidos.
O relatório de 2021 sobre o uso de agonistas do receptor GLP-1 em jovens (de 10 a <18 anos) com diabetes tipo 2 revela a possibilidade de que esses compostos também possam afetar o crescimento e a reprodução.
Finalmente, reconhecemos que não apenas a quantidade de gordura corporal, mas também sua composição e distribuição, podem influenciar a manutenção.
Tanto os agonistas do receptor GLP-1 quanto os inibidores de SGLT2 podem reduzir a gordura visceral, gerando benefícios cardiometabólicos previsíveis.
Um aumento da gordura não visceral, apesar de teoricamente alocar mais energia para manutenção, não produziria o mesmo efeito prejudicial e, se combinado com uma redução da inflamação (como pode ocorrer durante o tratamento com pioglitazona), pode ser parcialmente protetor.
• Defesa
A inflamação é uma resposta combinada à infecção ou lesão e é comumente ativada em perturbações da homeostase tecidual.
Assim, o sistema imune inato é um requisito fundamental para a sobrevivência.
A imunidade e o metabolismo são integrados e dependentes um do outro; nos casos de ruptura dessa interface, como ocorre no diabetes e na obesidade visceral, sobrevém a inflamação de baixo grau.
Essa condição tem uma dupla implicação: está associada ao comprometimento das respostas imunes inata e adaptativa, exacerbando reações imunes indesejadas e contribui para o risco cardiovascular.
Verificou-se que o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 reduz o fator de necrose tumoral-α, estresse oxidativo e inflamação nas células endoteliais.
Os agonistas do receptor GLP-1 podem remodular a resposta imune inata perturbada em pacientes com diabetes tipo 2, que não se limita apenas ao tecido adiposo, mas também se manifesta no cérebro, sistema cardiovascular, fígado, intestino e rins.
Os agonistas do receptor de GLP-1 foram sugeridos para beneficiar indivíduos expostos à infecção por SARS-CoV-2, normalizando a glicose plasmática, diminuindo a massa gorda e induzindo efeitos anti-inflamatórios e imunorreguladores em vários órgãos.
Os inibidores de SGLT2 podem exercer uma atividade anti-inflamatória proeminente.
Vários relatórios indicam que os inibidores de SGLT2 diminuem a inflamação em modelos celulares, um modelo cardíaco de roedores e evidências de modelos humanos e de roedores sugerem que os inibidores de SGLT2 podem melhorar a função renal reduzindo as armadilhas extracelulares de neutrófilos, modificando a microbiota intestinal e inibindo o inflamassoma.
Os inibidores de SGLT2 também demonstraram modificar a polarização dos macrófagos de M1 pró-inflamatório para M2 anti-inflamatório e estimular o gasto de energia de todo o corpo através da ativação de AMPK e aumento da expressão da proteína de desacoplamento 1 no tecido adiposo marrom e branco.
Os inibidores de SGLT2 parecem resgatar o reparo vascular em um modelo de diabetes de camundongos C57 e BL6, modulando o sistema hematopoiético e favorecendo o recrutamento local de células imunes inatas.
Notavelmente, o estresse hematopoiético está emergindo como um mediador dos efeitos da inflamação em defeitos ao longo da vida na manutenção e regeneração dos tecidos.
Uma atividade anti-inflamatória consistente de inibidores de SGLT2 também foi observada em humanos.
A administração de inibidores de SGLT2 está associada a uma redução das concentrações circulantes do fator de diferenciação de crescimento-15 (um marcador de inflamação), molécula-1 de lesão renal (um marcador de lesão tubular) e resposta anti-inflamatória em leucócitos.
Os inibidores de SGLT2 também inibem o inflamassoma 3 contendo domínio de pirina e a subsequente liberação de IL-1β.
Em humanos, Paolisso e colegas encontraram concentrações de proteína C reativa significativamente mais baixas em usuários de inibidores de SGLT2 em comparação com não usuários, e Nishimiya e colegas encontraram um declínio consistente na proteína C reativa em humanos após 6 meses de tratamento com canagliflozina.
Em uma metanálise sistemática, Bray e colegas relataram uma diminuição consistente da proteína C reativa em pacientes com diabetes tipo 2.
Evidências iniciais suportam um efeito anti-inflamatório dos inibidores de SGLT2, mesmo em indivíduos sem diabetes, especialmente na presença de insuficiência cardíaca.
No contexto da história de vida, o aumento da concentração de corpos cetônicos observado durante a terapia com inibidores de SGLT2 pode ser teleologicamente importante: na presença de um trade-off alterado entre manutenção e defesa, corpos cetônicos originados de ácidos graxos podem ser vistos como um sinal de resgate.
A oxidação dos corpos cetônicos não só está associada a uma proporção vantajosa de ATP para oxigênio, mas também medeia a inibição do inflamassoma por inibidores de SGLT2 e imita a capacidade dos inibidores de SGLT2 de melhorar o reparo vascular.
Em conclusão, há evidências consistentes de que os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 podem ajudar a corrigir o componente de defesa, reduzindo o peso corporal e promovendo uma atividade anti-inflamatória.
• Conclusões
Nesta Visão Pessoal, descrevemos os efeitos positivos dos agonistas do receptor GLP-1 e dos inibidores de SGLT2 no sistema cardiovascular e sugerimos que eles podem ser responsáveis, pelo menos em parte, por um efeito benéfico em dois elementos básicos da vida biológica: manutenção e defesa.
Embora as duas classes de medicamentos sejam diferentes, buscamos destacar sua capacidade de reequilibrar a história de vida, atuando no peso corporal e na inflamação, mas com modos de ação notavelmente diferentes.
Diabetes e obesidade têm um compromisso prejudicado entre esses dois componentes-chave da teoria da história de vida.
Os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 podem modificar positivamente a manutenção e a defesa, reduzindo o peso corporal e a inflamação de baixo grau.
Reconhecemos que os efeitos sobre o peso corporal e a inflamação por si só podem não explicar todo o seu espectro e extensão da proteção contra doenças cardiovasculares.
No entanto, acreditamos que nossa interpretação tem dois pilares: (1) obesidade e inflamação de baixo grau são fatores de risco bem reconhecidos para doenças cardiovasculares; (2) a teoria da história de vida ajuda a entender como as estratégias de alocação de energia ao longo da vida podem modificar a trajetória da doença cardiovascular e como a doença cardiovascular pode ser potencialmente modificada com medicamentos hipoglicemiantes.
Outras classes de medicamentos para diabetes têm efeitos especulativos e putativos sobre os componentes da teoria da história de vida (uma lista não exaustiva desses efeitos pode ser encontrada na tabela).
Essa estrutura não convencional pode ser fundamental para uma interpretação holística dos resultados associados ao uso de medicamentos para diabetes existentes e novos.
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