Intolerância histaminérgica - Aspectos nutrológicos: como o médico nutrólogo pode te auxiliar?

Intolerâncias alimentares

As intolerâncias alimentares podem ser a vários alimentos/grupos/substâncias específicas. A mais comumente abordada é a intolerância à lactose. Recentemente tem se falado também bastante sobre a intolerância à frutose, já que os métodos utilizados para fechar o diagnóstico apresentam alta taxa de falsos positivos. 

Temos ainda intolerância a rafinose, sacarose... e também à Histamina. Geralmente são sintomas gastrointestinais funcionais e que muitas vezes não encontramos achados laboratoriais que fechem o diagnóstico. Ou seja, são sintomas gastrointestinais funcionais, crônicos e muitas vezes inexplicáveis, que deixam o paciente/médico perdidos e sem um norte. 

Se na intolerância à lactose o paciente apresenta deficiência da lactase, na intolerância histaminérgica há deficiência da enzima diamino-oxidase (DAO) no intestino, o que ocasionada  uma sensibilidade aos níveis normais ou mesmo baixos de histamina nos alimentos.

Mas afinal, o que é a histamina?

A histamina do nosso corpo é um composto nitrogenado orgânico, de formula molecular C5H9N3 e nome IUPAC 2-(3H-imidazol-4-il)-etanamina. Esta amina é originada a partir da perda de um grupo carboxila do aminoácido histidina, processo conhecido com descarboxilação. Esta amina foi descrita pela primeira vez em 1910 quando um grupo de pesquisadores a isolou do fungo Claviceps purpúrea. 

Em mamíferos, a histamina está relacionada com diversas funções biológicas como por exemplo a contração da musculatura lisa, principalmente do intestino e brônquios, vasodilatação e aumento da permeabilidade de vasos, aumento da secreção de mucosas, ciclo claro-escuro e também como neurotransmissores. Consequentemente, a histamina pode estar envolvida com quadros de taquicardias, arritmias, variações de pressão sanguínea, aumento de secreções gástricas, isquemia intestinal e até mesmo na angiogênese de tumores.

Um dos principais envolvimentos da histamina é sua secreção por células imunes após o contato com antígenos, o que muitas vezes é relacionado com reações alérgicas. Quando anticorpos do tipo IgE são ativados por seus respectivos ligantes (antígenos geralmente alérgenos), ele ganha a capacidade de se ligar em mastócitos e, estas células, que reservam grandes quantidades de histamina em seu interior, são lisadas e liberam esta histamina. Esta liberação, no local ou na corrente sanguínea, permite que as funções biológicas da histamina aconteçam. Caso a degradação da histamina não aconteça de maneira correta, ou caso o estímulo alérgeno esteja constantemente presente e, portanto, constantemente ativando os mastócitos a liberar a histamina, esse processo é chamado de resposta alérgica.

Nesse sentido, em 1932, a histamina foi descrita como grande mediadora de reações anafiláticas devido sua participação da contração da musculatura lisa e alterações da pressão sanguínea. Estas respostas anafiláticas têm grande relevância médica, pois tem progressão bastante rápida e colocam o indivíduo em grande risco de vida. Alguns sintomas da reação anafilática são: coceira, angioedema (inchaço), hipotensão, estresse respiratório e desmaio. Após o contato com o agente alergênico, o que podem ser bem variados, desde alimentos, bebidas, passando por produtos químicos ou mesmo picadas ou contato com outros agentes da natureza (como pólen por exemplo), o indivíduo pode apresentar a reação anafilática em poucos minutos. O tratamento para esta reação deve acontecer o mais rápido possível, uma vez que estes sintomas podem ser bastante graves e inclusive podem levar ao óbito.

Diversas células têm capacidade de sintetizar a histamina, como: mastócitos, basófilos, plaquetas, neurônios histaminérgicos e células enterocromafins. Por isso, a presença da histamina acontece em praticamente o corpo todo. No entanto, a prevalência é muito maior em regiões de contato com o “meio externo”, como na pele e nos tratos respiratório e gástrico.

No organismo sua degradação se dá através da ação de duas enzimas, principalmente. A primeira é a histaminase (com a sigla em inglês, DAO - diamino-oxidase), que através da desaminação oxidativa metaboliza a histamina. 

Já a segunda, a histamina-N-metilltransferase (HNMT) age metilando o anel de carbono da estrutura da molécula. Dependendo da região em que se encontra a histamina, uma dessas enzimas será responsável por cataboliza-la: estando no meio intracelular, ou seja, no citoplasma celular, a histamina será degradada com HNMT, enquanto que estando na região extracelular, ou seja, no plasma sanguíneo ou na região órgão-específica, ela sofrerá ação da enzima DAO. 

A degradação da histamina tem fundamental importância, tal qual sua normal secreção. Indivíduos com problemas na sua síntese (síntese excessiva) ou na sua degradação (problemas na degradação) desenvolvem intolerância a histamina, doença com sintomas semelhantes aos sintomas de alergias 

A histamina dos alimentos

Existem várias aminas biogênicas encontradas em alimentos e bebida: histamina, a tiramina, a putrescina e a cadaverina são algumas delas. Ou seja, além da histamina produzida pelo nosso corpo, podemos ter ainda a Histamina presente em alguns alimentos e elas são produzidas por fermentação de bactérias/fungos.

O acúmulo desses compostos nos alimentos é resultado da transformação de aminoácidos por microrganismos e depende de vários fatores, como a disponibilidade dos aminoácidos precursores e condições ambientais favoráveis ao crescimento e/ou à atividade da descarboxilase bacteriana. 

Portanto, o processo de fabricação, a limpeza dos materiais, a composição microbiana e a fermentação influenciam a quantidade de histamina presente no alimento ou bebida. Dentre os alimentos que apresentam quantidade significativa de histamina temos os abaixo. Porém, cada paciente reage de uma maneira e não é a todos os alimentos que os pacientes reagem. 

Vegetais:

Espinafre

Tomate (e molho de tomate ou ketchup)

Berinjela

Leguminosas:

Lentilhas

Grão de bico

Feijões

Soja

Oleaginosas e sementes:

Castanha de caju

Nozes

Amendoim

Avelã

Amêndoas

Pinhão

Semente de girassol

Gergelim

Leite e derivados:

Queijos curados e semi- curados

Queijos ralados

Queijo azuis

Queijos processados

Queijos mofados

Kefir de leite

Iogurte

Frutas:

Morango

Ameixa

Banana

Figo

Kiwi

Melancia

Goiaba

Manga

Mamão

Abacate

Framboesa

Frutas cítricas: Laranjas, limões, tangerina

Frutas secas

Doces e adoçantes:

Cacau

Adoçantes artificiais: Sucralose

Alcaçuz

Extrato de malte

Temperos e especiarias:

Temperos artificiais

Cominho

Curry

Mostarda

Ketchup

Maionese

Páprica picante

Pimentas

Picles

Conservas

Alcaparras

Vinagre de vinho tinto e

branco

Vinagre balsâmico

Gengibre

Canela

Farinhas e grãos:

Gérmen de trigo

Trigo sarraceno

Malte

Centeio

Cevada

Fermentados:

Chucrute

Molho de soja (Shoyu)

kefir

Kombuchá

Iogurte

Leite fermentado

Carnes:

Carnes processadas

Linguiça

Salsicha

Salame

Presunto

Mortadela

Bacon

Carne de porco

Cavala

Atum

Anchova

Peixes enlatados

Bacalhau

Frutos do mar

Clara de ovo crua

Carne seca (charque ou paçoca)

Vísceras

Carnes e peixes defumados

Bebidas:

Leite de soja

Leite de arroz

Café

Suco de laranja

Todas as bebidas alcóolicas: cerveja, vinho, gin, vodca

Bebidas energéticas

Chá preto

Chá verde

Chá mate

Outros:

Alga e derivados de alga

Cogumelos

Levedura nutricional

Azeitonas

Picles

Vinagre

Azeite Balsâmico

Alimentos em conserva

Enlatados

Aditivos alimentares

A União Europeia permite o conteúdo de histamina nos alimentos até um máximo de 200 mg/kg  em peixes frescos e 400 mg/kg em produtos do mar. Vários autores propuseram que o álcool, outras aminas biogênicas, e alguns medicamentos, podem ter um efeito potencializador sobre a toxicidade da histamina. E algo que é super comum no consultório é o paciente contando que vários sintomas foram desencadeados após ingerir vinho acompanhado de alimentos ricos em histamina. Resultado: culpam o vinho mas na verdade foi apenas uma potencialização.

E como o corpo quebra essa histamina ?

Como já explicado acima, temos 2 maneiras de metabolizá-la. A primeira através da histamina-N-metiltransferase (HNMT), proteína citosólica responsável pela inativação da histamina intracelular, expressa em uma ampla variedade de tecidos humanos. A segunda pela DAO é uma proteína armazenada em estruturas vesiculares da membrana plasmática responsável pela degradação da histamina extracelular. Está presente nas vilosidades intestinais, aumentando progressivamente do duodeno até o íleo. Na intolerância a histamina, a enzima intestinal DAO tem uma capacidade reduzida de metabolizar e degradar histamina. 

E por que o corpo começa a não tolerar alimentos ricos em histamina?

Até o momento, sabe-se que a deficiência de DAO pode estar relacionada a fatores genéticos, farmacológicos ou patológicos (desordens inflamatórias, degenerativas e intestinais). Uma hipótese recente sugere que alterações na diversidade da microbiota intestinal podem contribuir para o desenvolvimento de intolerância à histamina.

O que o paciente apresenta de sintoma na intolerância à Histamina?

As manifestações clínicas de intolerância à histamina consistem em uma ampla gama de sintomas gastrointestinais e extra intestinais inespecíficos, devido à distribuição dos quatro receptores de histamina em diferentes órgãos e tecidos do corpo.

Estudo mostrou que as manifestações mais frequentes são:

• Distensão abdominal observada em 92% dos pacientes,
• Plenitude pós-prandial, 
• Diarreia, 
• Dor abdominal,
• Constipação (55-73%).

Ou seja, facilmente se confunde com a intolerância aos FODMAPS (texto aqui no blog sobre o tema)

Os pacientes podem ainda apresentar sintomas extra-intestinais, tais como:

• Tonturas, 
• Dores de cabeça
• Palpitações, 
• Sintomas respiratórios (congestão nasal, coriza ou prurido no nariz),
• Dermatológicos (rubor especialmente da cabeça e do peito).

Composição da microbiota e a intolerância histaminérgica

Para caracterizar a composição da microbiota intestinal de pessoas com intolerância à histamina e comparar com a microbiota de indivíduos saudáveis, Sánchez-Pérez e colaboradores desenvolveram um estudo recente, com 26 participantes, sendo 12 mulheres. 

Os participantes foram divididos em 2 grupos: intolerância a histamina (grupo HIT) e controle (sem intolerância). O grupo HIT foi composto por 12 mulheres de 21 a 65 anos e IMC médio de 23,7Kg/m²; enquanto o grupo controle foi composto de 14 participantes homens e mulheres adultos, com IMC médio de 22,2Kg/m².

O diagnóstico do grupo HIT foi realizado pela presença de 2 ou mais sintomas descritos por Maintz e Novak (2007), e por resultados negativos para IgE específica para alérgenos alimentares. Foram avaliadas as características demográficas e os sintomas clínicos, em todos participantes. Para a análise da microbiota intestinal e da concentração de histamina, amostras de fezes foram auto-colhidas em frascos estéreis e armazenadas a -80 ◦C até suas análises. O sequenciamento da microbiota intestinal foi avaliado pela técnica 16S rRNA (região V3-V4) e os dados foram analisados pelo banco de dados EzBioCloud.

No grupo HIT, queixas gastrintestinais e neurológicas foram relatadas por 83% dos participantes, seguidos por queixas dermatológicas (50%) e respiratórias (33%). No geral, os sintomas mais frequentemente relatados foram distensão abdominal e dor de cabeça, seguidos de flatulência, diarreia, azia e dores abdominais, musculares e articulares. A atividade plasmática da DAO foi deficiente (<10 U/mL) em 10 dos 12 participantes do grupo HIT.

A microbiota intestinal dos grupos HIT e controle foi analisada e comparada em termos de filo, família, gênero e espécie. A presença de disbiose intestinal foi observada no grupo HIT, que, em comparação com ao grupo controle, apresentou menor proporção de bactérias relacionadas à saúde intestinal: Prevotellaceae, Ruminococcus, Faecalibacterium e Faecablibacterium prausnitzii. Grupo HIT também apresentou abundância significativamente maior de bactérias histaminogênicas, incluindo os gêneros Staphylococcus e Proteus, gêneros não identificados pertencente à família Enterobacteriaceae, e as espécies Clostridium perfringens e Enterococcus fecalis.

Os autores concluíram que a maior abundância de bactérias histaminogênicas favoreceu o acúmulo de altos níveis de histamina no intestino e foi associado com efeitos adversos da intolerância. Contudo, as limitações do estudo devem ser levadas em conta em estudos futuros que visem elucidar a relação entre disbiose intestinal e intolerância à histamina.

Como diagnosticamos?

Apesar dos avanços significativos na compreensão da intolerância à histamina, não há consenso sobre a padronização do diagnóstico. 

A combinação dos critérios diagnósticos atualmente em uso inclui o aparecimento de manifestações clínicas típicas e a exclusão de outras condições patológicas gastrointestinais e relacionadas a histamina.

Inicialmente é necessário descartar outras causas de potenciais sintomas associados ao aumento da histamina plasmática. 

Considera-se necessário realizar teste de alergia cutânea intradérmica para descartar a sensibilização por IgE causada por alergia alimentar, além de dosar a triptase plasmática para excluir uma mastocitose sistêmica subjacente. Também é importante saber se o paciente está tomando algum medicamento com um possível efeito inibitório sobre a atividade DAO.

Vários exames complementares não validados também foram propostos por vários autores com o objetivo de obter um marcador para confirmar o diagnóstico.

Se esses resultados forem negativos, o aparecimento de dois ou mais sintomas típicos de intolerância à histamina e sua melhora ou remissão após o seguimento de uma dieta com baixo teor de histamina, confirma o diagnóstico de intolerância à histamina.

Anamnese

• Apresentando ≥ 2 sintomas de intolerância à histamina

• Afastar alergias alimentares (teste cutâneo de picada) e mastocitose sistêmica (triptase)

• Afastar outras patologias gastrointestinais concomitantes

• Afastar drogas inibidoras de DAO

Exclusão da histamina

• Acompanhamento de uma dieta com baixo teor de histamina (4-8 semanas)

• Registro completo de 24 horas de consumo de alimentos e sintomatologia

• Remissão ou melhora dos sintomas

Exames complementares: todos controversos e por isso na prática não solicito

• Determinação da atividade enzimática diamina oxidase (DAO)  no plasma ou biópsia intestinal

• Teste de desafio/provocação de histamina

• Identificação de polimorfismos genéticos (SNPs)

• Determinação de biomarcadores de histamina

Quais o tratamento?

Há 3 opções de tratamento. 

1) Dieta pobre em histamina

Consiste na principal forma de prevenir a intolerância à histamina, iniciando pela exclusão de alimentos com maior teor de histamina, e conforme a resposta ajuste para dietas mais restritivas.

2) Nas crises podemos lançar mão da utilização de drogas anti-histamínicas. 

3) Uso da DAO

Se na intolerância á lactose utilizamos a lactase, aqui podemos utilizar a Histaminase ou DAO. A suplementação  oral com DAO exógena poderia facilitar a degradação da histamina na dieta. Ao melhorar a atividade DAO intestinal possibilitaria dietas menos restritivas, mantendo alívio sintomático. É importante salientar que não são todos os pacientes que respondem à reposição da DAO e isso nos leva a pensar que há outros mecanismos envolvidos. 

Coexistência de Intolerância histaminérgica com outras condições

Como descobri que era intolerante à histamina? Sempre apresentei reação a alimentos específicos. Se início recebi o diagnóstico de síndrome de alergia perioral por uma professora de nutrologia, pois sempre que ingeria alimentos cítricos a minha língua apresentava ardor, ficava ferida e apresentava prurido perioral e nasal. Fiz os testes alérgicos de IgE específica e vieram negativos. Depois suspeitamos que pudesse ser intolerância à FODMAP, porém nunca apresentei grandes quantidades de gases, distensão abdominal significativa, diarréia ou constipação. Mesmo com dieta Low FODMAP feita pelo meu nutricionista eu continuava apresentando sintomas com: Morango, laranja, banana, kiwi, uva, abacaxi, frutas secas, melancia, oleaginosas, cacau, lácteos, trigo, ketchup, espinafre, kombuchá, shoyu álcool, morango e quanto ingeria leveduras medicinais. 

Em 2019 apresentei um quadro de poliartralgia após uma viagem. Um amigo ortopedista (Dr. Maurício Morais) solicitou uma série de exames e todos vieram negativos. Quando foi me examinar viu que eu tinha muita flexibilidade nas articulações e postulou o diagnóstico de hipermobilidade articular. Depois disso foi por minha conta. Comecei a pesquisar e descobri que existe um espectro dentro de uma síndrome genética chamada Ehlers Danlos (SED).

Foi então que descobri que na SED pode ocorrem alguns sintomas concomitantes. Como a Disautonomia, os POTS, Ativação mastocitária, Intolerância histaminérgica. No homem a testosterona tende a deixar os quadros mais leve que em mulheres. Faço parte de um grupo de médicos portadores de SED e a diferença na apresentação dos quadros é nítida. Os homens apresentam bem menos fadiga (eu não tenho), menos disautonomia (tenho pouquíssimo, só quando ingiro o que não posso), POTS (taquicardia postural, ou seja, o paciente fica em pé a frequência cardíaca aumenta, também não tenho). Mas podem apresentar mais ativação mastocitária e mais intolerância histaminérgica. Nos homens também a testosterona parece proteger as articulações, lesionamos bem menos que as mulheres.

Referências bibliográficas

1) Sánchez-Pérez, S.; Comas-Basté, O.; Duelo, A.; Veciana-Nogués, M.T.; Berlanga, M.; Latorre-Moratalla, M.L.; Vidal-Carou, M.C. Intestinal Dysbiosis in Patients with Histamine Intolerance. Nutrients 2022, 14, 1774. https://doi.org/10.3390/nu14091774

2) Andrade VLA. Intolerância a Histamina. In Andrade, VLA. Manual de Terapêutica em Gastrenterologia e Hepatologia. Capítulo 85. 

3) Comas-Basté O, Sánchez-Pérez S, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla M, Vidal-Carou MDC. Histamine Intolerance: The Current State of the Art. Biomolecules. 2020;10(8):1181. Published 2020 Aug 14;10(8):1181. doi: 10.3390/biom10081181.

4) Schnedl WJ, Enko D. Histamine Intolerance Originates in the Gut. Nutrients. 2021;13(4):1262. Published 2021 Apr 12. doi:10.3390/nu13041262.

5) Tuck Ca, Biesiekierski J, Schmid-Grendelmeier P and Pohl D. Food Intolerances. Nutrients. 2019;11:1684. doi:10.3390/nu11071684 

6) https://pebmed.com.br/intolerancia-a-histamina-fique-atento-a-esta-condicao-patologica/#