O pemafibrato é um modulador seletivo do receptor α ativado por proliferador de peroxissoma que tem propriedades supostas maiores de redução de triglicerídeos e aumento de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) do que outros fibratos.
Agora no Journal, Das Pradhan et al. descrevem os resultados do estudo Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT). Neste estudo, 10.497 pacientes com diabetes tipo 2, um nível de triglicerídeos entre 200 e 499 mg por decilitro e um nível de colesterol HDL de 40 mg por decilitro ou menos foram aleatoriamente designados para receber comprimidos de 0,2 mg de pemafibrato duas vezes ao dia ou placebo.
No estudo PROMINENT, duas coortes de pacientes com diabetes foram randomizadas. A coorte de prevenção primária (pacientes que não apresentavam doença cardiovascular aterosclerótica) constituiu um terço da população do estudo, e a coorte de prevenção secundária (aqueles que apresentavam doença cardiovascular aterosclerótica) constituiu dois terços. Um total de 96% dos pacientes estavam recebendo estatinas, e mais de dois terços estavam recebendo estatinas de alta intensidade. A mediana do nível de hemoglobina glicada foi de 7,3%.
Embora, em comparação com o placebo, o pemafibrato tenha reduzido os níveis de triglicerídeos em 26,2% e aumentado os níveis de colesterol HDL em 5,1%, não reduziu a incidência de eventos que compunham o desfecho primário de eficácia (um composto de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico, revascularização coronária ou morte por causas cardiovasculares).
Os pacientes que receberam pemafibrato apresentaram maior incidência de eventos renais e tromboembolismo venoso e menor incidência de doença hepática gordurosa não alcoólica do que aqueles que receberam placebo.
Então, o que pode ser aprendido com este estudo?
Primeiro, este estudo teve como alvo a população correta de pacientes – pacientes com alto nível de triglicerídeos em jejum (mediana, 271 mg por decilitro na linha de base) e baixo nível de colesterol HDL (mediana, 33 mg por decilitro).
Eu acho que a falta de eficácia apesar da redução dos triglicerídeos pode ser em grande parte devido à falta de uma diminuição geral no nível de apolipoproteína B.
Apesar das diminuições nos níveis de colesterol remanescente, os níveis de colesterol não HDL não mudaram significativamente, enquanto, em comparação com placebo, a alteração percentual no nível de apolipoproteína B foi de 4,8%.
Embora alguns desses achados sejam esperados, dado um aumento no nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) com pemafibrato, eles apoiam a observação de que, para que as terapias hipolipemiantes mostrem um efeito, uma redução líquida nos níveis de lipoproteína contendo apolipoproteína B é vital.
É provável que os efeitos redutores da apolipoproteína B dos fibratos sejam negados na presença de estatinas de intensidade moderada a alta, como visto neste estudo.
Este fenômeno também foi observado em ensaios iniciais de fase 2 de pemafibrato.
A terapia com estatinas de intensidade moderada a alta é considerada o padrão de tratamento, de modo que a barra é muito mais alta agora do que em ensaios anteriores de redução de triglicerídeos.
Em segundo lugar, como observam os autores, ao estimular a atividade da lipoproteína lipase, o pemafibrato pode ter levado a uma maior eficiência na conversão de lipoproteínas remanescentes em LDL.
Assim, os níveis de colesterol remanescente foram diminuídos, mas ao custo de níveis crescentes de colesterol LDL e apolipoproteína B no plasma, sem alteração geral nos níveis de colesterol não HDL.
Os efeitos de níveis elevados de triglicerídeos na doença aterosclerótica são de fato mediados pelo teor de colesterol das partículas remanescentes.
Consequentemente, para que as terapias que reduzem os níveis de triglicerídeos sejam eficazes, elas provavelmente precisam ter mecanismos para aumentar a depuração das partículas de colesterol de lipoproteínas remanescentes ricas em triglicerídeos, em vez de apenas converter as lipoproteínas remanescentes em LDL.
Uma redução líquida nos níveis de apolipoproteína B seria, portanto, um importante substituto precoce a ser seguido nesses casos.
Dois ensaios recentemente concluídos de redução de triglicerídeos fornecem suporte adicional para essa noção.
No Ensaio de Redução de Eventos Cardiovasculares com Icosapent Etil-Intervenção (REDUCE-IT), os níveis de apolipoproteína B foram 9,7 pontos percentuais mais baixos e a incidência de eventos de desfecho primário foi significativamente menor no grupo icosapent etil do que no grupo placebo.
Em contraste, o Outcomes Study to Assessment Statin Residual Risk Reduction with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia (STRENGTH) não mostrou uma diminuição significativa nos níveis de apolipoproteína B ou uma diminuição na incidência de eventos cardiovasculares entre os pacientes que receberam Epanova, um combinação de ácido eicosapentaenóico-ácido docosahexaenóico.
Além disso, no REDUCE-IT, a diminuição do risco de doença cardiovascular aterosclerótica não foi explicada pelos efeitos redutores de triglicerídeos do icosapent etil.
Esses resultados destacam a importância da redução líquida dos níveis de lipoproteínas aterogênicas em vez da redução dos níveis de triglicerídeos per se.
A extensão em que esses resultados discrepantes em REDUCE-IT e STRENGTH são explicados pelo aumento nos níveis de colesterol LDL (e, consequentemente, níveis de apolipoproteína B) do uso de placebo de óleo mineral em REDUCE-IT permanece discutível.
Finalmente, as mulheres constituíram 27,5% e os negros constituíram 2,6% dos participantes do estudo PROMINENT.
Testes futuros devem ter como objetivo uma representação mais ampla em relação a sexo e raça.
O estudo PROMINENT oferece um momento de aprendizado para a comunidade de estudos clínicos.
Análises post hoc ou secundárias de estudos com fibratos sugeriram que pacientes com níveis elevados de triglicerídeos e baixos níveis de colesterol HDL se beneficiaram da terapia com fibratos, mesmo quando os resultados gerais do estudo foram neutros.
O estudo PROMINENT escolheu precisamente essa população de pacientes e ainda não mostrou benefício; esses achados destacam a importância de confirmar rigorosamente os achados post hoc antes de implementá-los na prática clínica.
O que essas descobertas significam para o futuro dos fibratos e outras terapias que visam principalmente os triglicerídeos?
Em primeiro lugar, os fibratos não devem ser usados para reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica em pacientes tratados com estatinas, embora ainda possam ter um papel a desempenhar na diminuição do risco de pancreatite associada a hipertrigliceridemia grave e talvez doença hepática gordurosa não alcoólica.
Alternativamente, a redução de triglicerídeos sem diminuição do nível de apolipoproteína B provavelmente não será suficiente se as terapias em desenvolvimento
são para produzir diminuições significativas no risco de doença cardiovascular aterosclerótica.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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