A obesidade é um importante fator de risco para muitas das principais causas de doença e morte em todo o mundo.
São necessários dados sobre a eficácia e segurança do agonista do receptor não peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) orforglipron como uma terapia oral uma vez ao dia para redução de peso em adultos com obesidade.
MÉTODOS
Neste estudo duplo-cego randomizado de fase 2, incluímos adultos com obesidade ou com sobrepeso mais pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso e sem diabetes.
Os participantes foram aleatoriamente designados para receber orforglipron em uma das quatro doses (12, 24, 36 ou 45 mg) ou placebo uma vez ao dia por 36 semanas.
A alteração percentual da linha de base no peso corporal foi avaliada na semana 26 (ponto final primário) e na semana 36 (ponto final secundário).
RESULTADOS
Um total de 272 participantes foram randomizados. No início do estudo, o peso corporal médio era de 108,7 kg e o índice de massa corporal médio (o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) era de 37,9.
Na semana 26, a alteração média desde a linha de base no peso corporal variou de -8,6% a -12,6% nas coortes de dose de orforglipron e foi de -2,0% no grupo placebo.
Na semana 36, a variação média variou de -9,4% a -14,7% com orforglipron e foi de -2,3% com placebo.
Uma redução de peso de pelo menos 10% na semana 36 ocorreu em 46 a 75% dos participantes que receberam orforglipron, em comparação com 9% que receberam placebo.
O uso de orforglipron levou à melhora em todas as medidas pré-especificadas relacionadas ao peso e cardiometabólicas.
Os eventos adversos mais comuns relatados com orforglipron foram eventos gastrointestinais, que foram leves a moderados, ocorreram principalmente durante o aumento da dose e levaram à descontinuação de orforglipron em 10 a 17% dos participantes em coortes de dose.
O perfil de segurança do orforglipron foi consistente com o da classe de agonistas do receptor GLP-1.
CONCLUSÕES
Orforglipron oral diário, um agonista não peptídico do receptor GLP-1, foi associado à redução de peso.
Os eventos adversos relatados com orforglipron foram semelhantes aos dos agonistas injetáveis dos receptores GLP-1. (Financiado por Eli Lilly; GZGI ClinicalTrials).
Introdução
A obesidade é uma condição crônica que impõe um fardo substancial aos pacientes, aos sistemas de saúde e à economia em geral, afetando mais de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo.
As diretrizes clínicas agora recomendam o tratamento com medicamentos para controle de peso para pessoas com obesidade e para aquelas com sobrepeso e condições coexistentes relacionadas ao peso.
Os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) estão sendo cada vez mais usados como um componente do tratamento da obesidade.
Os agonistas do receptor GLP-1 mimetizam o hormônio incretina GLP-1, que promove a redução de peso por diminuir o apetite e retardar o esvaziamento gástrico, levando a uma melhora no balanço energético.
Ensaios de agonistas injetáveis do receptor GLP-1 para controle de peso mostraram eficácia a longo prazo.
Apenas dois agonistas do receptor GLP-1 foram aprovados para controle de peso: liraglutida (3,0 mg uma vez ao dia) e semaglutida (2,4 mg uma vez por semana), ambos peptídeos em formulações injetáveis.
Embora esses tratamentos sejam eficazes, a injeção tem sido associada a barreiras à aceitação e aceitabilidade pelos pacientes.
Uma formulação oral de semaglutida que usa um intensificador de absorção para permitir a absorção no estômago foi aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2.
Esta formulação oral uma vez ao dia é eficaz apenas quando tomada 30 minutos antes do café da manhã, e a dose aprovada (14 mg) é menos eficaz para redução de peso do que a dose aprovada de semaglutida injetável.
Doses mais altas de semaglutida oral (25 e 50 mg) estão em desenvolvimento para o tratamento da obesidade e diabetes tipo 2.
Há uma necessidade de opções de tratamento oral que sejam fáceis de usar e tenham eficácia na redução de peso semelhante à dos agonistas injetáveis do receptor de GLP-1 aprovados e atualmente disponíveis.
Orforglipron é um agonista do receptor GLP-1 não peptídico oral uma vez ao dia que está em desenvolvimento para controle de peso e tratamento de diabetes tipo 2.
O orforglipron é um potente agonista parcial do receptor GLP-1 que tem um efeito maior na sinalização do AMP cíclico (cAMP) do que no recrutamento de β-arrestina - um perfil farmacológico que pode oferecer menor dessensibilização do receptor do que os agonistas totais do receptor GLP-1.
O perfil farmacocinético do orforglipron, com meia-vida de 29 a 49 horas, suporta a administração oral uma vez ao dia.
Neste estudo, avaliamos a eficácia e segurança de orforglipron em adultos com obesidade ou com sobrepeso mais pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso e sem diabetes.
Discussão
Neste estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de orforglipron, os participantes em todas as coortes de dose (12, 24, 36 e 45 mg) tiveram uma diminuição maior desde a linha de base no peso corporal do que aqueles no grupo placebo, tanto em 26 semanas (ponto final primário) quanto em 36 semanas (ponto final secundário).
As reduções no IMC e na circunferência da cintura também foram maiores com orforglipron do que com placebo.
O orforglipron foi associado à eficácia na redução de peso e à segurança semelhante à dos agonistas dos receptores GLP-1 injetáveis que foram aprovados para o controle do peso.
Dadas as opções de tratamento atualmente disponíveis para controle de peso, há uma necessidade não atendida de uma terapia oral baseada em incretina com eficácia semelhante à dos agonistas injetáveis do receptor GLP-1.
Essa terapia tem o potencial de aumentar a aceitação do tratamento, adesão ao tratamento, facilidade de uso e uso persistente.
A liraglutida (3,0 mg uma vez ao dia) e a semaglutida (2,4 mg uma vez por semana) são os únicos agonistas do receptor GLP-1 aprovados para controle de peso; ambos são injetáveis à base de peptídeos.
Os estudos de fase 3 de liraglutida (estudo SCALE) e semaglutida (o estudo STEP 1) mostraram redução significativa de peso em 56 semanas e 68 semanas, respectivamente, com uma redução média de 9,2% com liraglutida e 16,9% com semaglutida.
Este estudo de fase 2 de orforglipron mostrou redução de peso variando de 8,6% a 12,6% em 26 semanas e variando de 9,4% a 14,7% em 36 semanas.
A semaglutida (3, 7 ou 14 mg uma vez ao dia) com o intensificador de permeação salcaprozato sódico (SNAC) é o único agonista do receptor oral de GLP-1 disponível e foi aprovado para o tratamento do diabetes tipo 2, mas não para controle de peso.
Para absorção suficiente, este medicamento deve ser tomado pelo menos 30 minutos antes da primeira ingestão de alimentos, bebidas ou outros medicamentos orais do dia e com não mais de 30 ml de água pura.
No estudo PIONEER 1, o uso da dose mais alta de semaglutida oral (14 mg) levou a uma redução de peso de 2,3 kg após 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 2.
Doses mais altas de semaglutida oral (25 e 50 mg) estão na fase 3 de desenvolvimento para o tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade.
Um comunicado de imprensa recente relatou que o uso de semaglutida oral levou à perda de peso semelhante à observada com semaglutida injetável entre pacientes com obesidade (no estudo STEP 1), com eventos adversos gastrointestinais semelhantes aos observados com a classe do agonista do receptor GLP-1 injetável; no entanto, as doses mais altas ainda requerem restrições estritas de alimentos e água e um intensificador de absorção.
Danuglipron, um agonista oral do receptor de GLP-1 de pequena molécula, também está em desenvolvimento e foi associado a poucos eventos adversos em estudos de fase 1 e fase 2 envolvendo pacientes com diabetes tipo 2.
Para o orforglipron, o mecanismo de ativação do receptor GLP-1 pode contribuir para a eficácia do medicamento.
A ação do orforglipron no receptor GLP-1 produz sinalização de cAMP semelhante à produzida pelo GLP-1 nativo, mas leva a baixa ativação da via β-arrestina, que regula a internalização do receptor.
Este efeito de sinalização tendencioso também é uma característica da ação da tirzepatida no receptor GLP-1, e a tirzepatida demonstrou eficácia potente na redução da glicose e na redução de peso nos ensaios SURPASS e SURMOUNT.
Neste ensaio, o orforglipron produziu redução de peso em todas as doses avaliadas.
Uma redução de peso de pelo menos 10% em 26 semanas ocorreu em até 71% dos participantes que receberam orforglipron.
Apesar do período experimental relativamente curto, a perda de peso observada neste estudo foi semelhante à observada com agonistas injetáveis do receptor GLP-1 que foram aprovados para controle de peso.
Além disso, a perda de peso ainda não havia estabilizado em 36 semanas, o que sugere a possibilidade de perda de peso adicional com tratamento mais longo.
A magnitude da perda de peso observada neste estudo atende à meta atualmente recomendada para redução de peso, que deve resultar em melhora em muitas condições coexistentes associadas à obesidade.
Mais estudos são necessários para estabelecer se os benefícios para a saúde observados com os agonistas injetáveis dos receptores GLP-1 são compartilhados pelo orforglipron.
O perfil de segurança do orforglipron foi consistente com o da classe dos agonistas do receptor GLP-1 nos estudos de fase 2.
Os eventos adversos mais comuns relatados com orforglipron foram eventos gastrointestinais leves a moderados.
A coorte de dose de 24 mg teve a maior incidência de eventos gastrointestinais, possivelmente por causa da dose inicial mais alta (3 mg por 2 semanas) seguida pelo escalonamento rápido da dose (semanal) até atingir a dose de manutenção.
Nesta coorte de dose, a incidência de náuseas e vômitos foi maior nas primeiras 2 semanas e depois diminuiu.
Embora os eventos gastrointestinais tenham ocorrido com incidência maior do que o desejado, eles nos permitiram encontrar as doses mais eficazes.
O padrão de eventos gastrointestinais foi informativo, assim como a incidência (para náusea, 37 a 58% com orforglipron e 10% com placebo; para vômito, 14 a 32% com orforglipron e 6% com placebo).
Esses achados sugerem que doses iniciais mais baixas e escalonamento de dose mais lento são indicados para reduzir eventos gastrointestinais e atingir a dose alvo; este é o conceito usado para agonistas injetáveis do receptor GLP-1.
No entanto, mesmo as doses de manutenção mais baixas avaliadas de orforglipron tiveram benefícios clinicamente relevantes em relação à redução de peso.
Ajustes na dose inicial e no esquema de escalonamento de dose no programa de fase 3 estão planejados para a possível redução de eventos gastrointestinais.
Semelhante a outros agonistas do receptor de GLP-1, o orforglipron produziu melhorias na pressão sanguínea e nos níveis de lipídios circulantes.
Quando anormais, esses níveis são fatores de risco cardiovascular, portanto, tais melhorias podem levar a benefícios cardiovasculares, que foram observados com a classe de agonistas do receptor GLP-1.
Se esses efeitos de classe são compartilhados por orforglipron ainda precisa ser investigado.
Orforglipron foi associado a aumentos de pulso consistentes, em magnitude e duração, com aqueles observados com outros agonistas do receptor GLP-1.
Os aumentos do pulso resultaram no escrutínio dos agentes da classe, mas vários ensaios desses agentes que avaliaram os resultados cardiovasculares mostraram um benefício líquido geral, o que atenua as preocupações com relação aos efeitos a longo prazo desses aumentos do pulso.
As limitações deste estudo estão relacionadas às características do projeto de um estudo de fase 2, ou seja, o número relativamente pequeno de pessoas em cada grupo de estudo e a população de estudo homogênea, que foi incluída em apenas três países e incluiu uma alta porcentagem de mulheres e participantes brancos.
Esses recursos podem limitar a generalização. Eventos gastrointestinais ocorreram com uma incidência maior do que o desejado devido à necessidade de exploração de esquemas alternativos de escalonamento de dose.
Os pontos fortes deste estudo incluem o design randomizado, duplo-cego e controlado por placebo; a exploração do intervalo de dose; e os bons níveis de adesão e retenção dos participantes.
O orforglipron oral diário foi associado à redução de peso e benefícios relacionados que pareciam ser semelhantes aos resultados de eficácia observados com agonistas injetáveis do receptor de GLP-1 que já foram aprovados para controle de peso.
“Compartilhar é se importar”
EndoNews: Lifelong Learning
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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