[Conteúdo exclusivo para médicos] - Atualização Clínica: Manejo da ferritina elevada na atenção primária

O que o médico precisa saber

• Níveis elevados de ferritina podem estar associados a várias condições subjacentes graves e devem ser investigados adequadamente

• Determine se a ferritina elevada reflete sobrecarga de ferro ou outro processo de doença

• Os testes iniciais para investigar ferritina elevada na atenção primária são saturação de transferrina em jejum, hemograma completo, exames de sangue hepático e proteína C reativa

• Avalie os pacientes quanto a danos nos órgãos associados à sobrecarga de ferro para determinar investigações adicionais, tratamento e se o paciente precisa ser encaminhado para cuidados secundários

• A hemocromatose é uma condição genética comum que pode causar sobrecarga de ferro, e os médicos de cuidados primários podem solicitar a análise da mutação do gene HFE para diagnosticar a condição

Uma mulher de 47 anos que está na pré-menopausa se apresenta ao seu médico de família sentindo-se “cansada o tempo todo”. Ela toma tiroxina para hipotireoidismo e pergunta quando é indicado um aumento da dose. Ela revela beber uma garrafa de vinho diariamente e relata que seu sono raramente é ininterrupto. Você coleta uma amostra de sangue e os resultados mostram ferritina elevada 500 µg/L (intervalo normal 15-300 µg/L), alanina transaminase (ALT) 100 UI/L (1-40 UI/L) e proteína C reativa 70 mg/L (0-5 mg/L). Os resultados de outras investigações são normais, incluindo hemograma completo, função renal e função tireoidiana.

A ferritina sérica é uma investigação comumente solicitada na atenção primária.

A ferritina é uma proteína intracelular de armazenamento de ferro.

Pode representar os estoques totais de ferro e é mais frequentemente solicitada na atenção primária ao investigar anemia ou sintomas associados (fadiga, pernas inquietas, perda de cabelo).

Também é comumente solicitado em investigações adicionais de resultados sanguíneos anormais do fígado ou para monitorar pacientes com sobrecarga de ferro.

Ferritina sérica baixa indica baixos estoques de ferro e geralmente é fácil de interpretar e controlar; no entanto, ferritina sérica elevada geralmente apresenta um desafio diagnóstico significativo devido a múltiplas causas possíveis.

A ferritina é um reagente de fase aguda e aumenta em várias condições inflamatórias agudas e como resultado de inflamação crônica. 

Até 10% dos pacientes com ferritina elevada podem ter sobrecarga de ferro. 

Identificar a causa subjacente da ferritina elevada é importante devido à necessidade de avaliar doenças subjacentes graves e possíveis complicações específicas do órgão.

Clínicos gerais que lidam rotineiramente com doenças multissistêmicas estão em posição ideal para considerar e detectar a patologia de múltiplos órgãos associada à sobrecarga de ferro.

Nossa abordagem diagnóstica para o manejo da ferritina elevada na atenção primária é sustentada por evidências sobre as consequências multissistêmicas da sobrecarga de ferro e diretrizes europeias atualizadas sobre o manejo da hemocromatose.

• Como devo explicar o aumento da ferritina a um paciente?

Antes de explicar o resultado, recomendamos revisar o motivo inicial pelo qual o teste foi solicitado e como o resultado pode ou não estar de acordo com o processo de pensamento inicial. Sugerimos explicar:

• A ferritina é um marcador das reservas de ferro no corpo, e o aumento da ferritina pode ser causado por muitas condições

• Por que a ferritina foi solicitada (ou seja, suspeita de anemia ou deficiência de ferro)

• Níveis elevados de ferritina devem ser investigados mais a fundo - isso pode ser devido a uma condição que o paciente já conhece ou a uma condição não diagnosticada, como excesso de álcool com doença hepática gordurosa. 

• As causas comuns de ferritina elevada são descritas no infográfico.

• Um aumento transitório da ferritina é observado durante a doença aguda e nem sempre é uma preocupação.

• Como devo investigar o aumento da ferritina?

O infográfico mostra um algoritmo para o gerenciamento de ferritina elevada na atenção primária, com base na Associação Europeia para o Estudo do Fígado. Diretrizes de prática clínica para o manejo da hemocromatose 2022.

O algoritmo compreende três estágios.

Etapa 1: Avaliação clínica inicial

Algumas informações clínicas já serão conhecidas antes de identificar a ferritina elevada. 

A Etapa 1 reitera as informações-chave que auxiliam os médicos na determinação da causa subjacente. Isso inclui avaliar o consumo de álcool, outros fatores de risco para doença hepática, doença aguda, histórico familiar e sinais de alerta para malignidade.

O exame clínico inclui a procura de sinais de doença hepática crônica.

Esta etapa é cada vez mais importante porque os médicos muitas vezes revisam e gerenciam as investigações em pacientes que não viram, e as considerações clínicas do médico revisor podem diferir daquelas do médico solicitante (por exemplo, a ferritina é solicitada com mais frequência quando há suspeita de deficiência de ferro).

Embora não existam diretrizes estabelecidas sobre a repetição do teste, em nossa experiência, recomendamos o reteste da ferritina sérica seis semanas após uma doença aguda para informar a necessidade de investigação adicional, incluindo avaliação da sobrecarga de ferro.

Etapa 2: Avalie a sobrecarga de ferro

A avaliação inicial da sobrecarga de ferro (etapa 2) é determinada medindo a saturação matinal de transferrina sérica (TSAT).

Os níveis de TSAT podem flutuar consideravelmente devido à variação diurna, ingestão dietética de ferro e menstruação, e medições matinais/em jejum reduzem alguns dos esta variação.

Os resultados limítrofes do TSAT devem ser repetidos e um TSAT em jejum matinal deve ser considerado.

O limite normal do TSAT é <45% em mulheres e <50% em homens; nosso algoritmo adota um limite combinado amplamente utilizado de 45% para ambos os sexos.

Níveis séricos acima desses limites podem indicar sobrecarga de ferro. 

Um TSAT >45% tem alta sensibilidade na detecção de pC282Y7 homozigoto (94% em homens e 74% em mulheres).

Etapa 3: avaliar se há doença subjacente grave

Após determinar a presença (ou ausência) de sobrecarga de ferro, avalie o paciente quanto à doença subjacente (etapa 3). 

Para pacientes com hiperferritinemia isolada (ferritina elevada, TSAT <45%), causas importantes a serem consideradas são destacadas no⇓infográfico. 

Para pacientes com ferritina elevada com TSAT >45% (possível sobrecarga de ferro), uma causa importante e frequentemente subdiagnosticada é a hemocromatose (quadro 1).

Outras causas menos frequentes incluem sobrecarga de ferro relacionada à transfusão e distúrbios primários da medula óssea.

Os médicos podem diagnosticar com confiança a hemocromatose com teste de mutação direcionado do gene HFE. Isso está amplamente disponível na atenção primária no Reino Unido e internacionalmente.

Ferritina >1000 µg/L está associada a doença subjacente grave, incluindo sobrecarga de ferro. 

Encaminhe todos os pacientes com ferritina persistente inexplicada >1.000 µg/L a um hepatologista.

Caixa 1

• Hemocromatose

No norte da Europa, a hemocromatose é a doença mais comum causada por uma única variante patogênica, com um em 150-220 indivíduos no Reino Unido homozigoto para a variante pC282Y7 (e um em 385 indivíduos nos EUA). 

Pacientes com outros genótipos (incluindo heterozigoto composto pC282Y/H63D) são menos propensos a desenvolver sobrecarga de ferro e morbidade significativa.

Penetrância variável significa que muitos indivíduos não desenvolvem sobrecarga severa de ferro e/ou hemocromatose “clássica”. 

Um grande estudo prospectivo de coorte na Austrália constatou que 35% dos homozigotos pC282Y masculinos versus 6% femininos desenvolveram sobrecarga de ferro grave (definida como níveis de ferritina >1.000 µg/L).

Para indivíduos que desenvolvem sobrecarga de ferro, os efeitos clínicos disso condição são insidiosas, freqüentemente resultando em diagnóstico tardio quando o dano do órgão já ocorreu.

A sobrecarga de ferro na hemocromatose está associada a muitas consequências potencialmente irreversíveis para a saúde e redução da expectativa de vida.

O diagnóstico precoce e o tratamento com venecção podem prevenir cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, diabetes , artropatia e outras complicações, e os pacientes geralmente têm uma expectativa de vida normal.

• Diferenças entre sexos

Embora a hemocromatose seja uma condição autossômica recessiva, a manifestação clínica costuma ser mais tardia em mulheres devido à perda de ferro decorrente da menstruação, gravidez e lactação.

No geral, os homens geralmente correm maior risco de desenvolver sobrecarga de ferro, complicações associadas e morte.

• Quem deve ser testado?

Adultos que apresentam fadiga, dor nas articulações, artrite, osteoporose, diabetes, doença hepática crônica, câncer hepático primário, disfunção reprodutiva ou sexual e/ou histórico familiar de hemocromatose devem ser testados para hemocromatose com análise de mutação do gene HFE.

• Que informações devo dar aos pacientes?

A sobrecarga de ferro está associada a muitas consequências para a saúde a longo prazo. Monitoramento e tratamento ao longo da vida são necessários para controlar a hemocromatose. Isso inclui venecção e exames de sangue regulares. Uma vez que a venecção ajudou a reduzir o nível de ferritina de um paciente para dentro de uma faixa normal (fase de indução), ele é potencialmente elegível para ser um doador de sangue para controlar sua hemocromatose (fase de manutenção). 

A abstinência de álcool é recomendada em pacientes com evidência de sobrecarga de ferro e/ou cirrose hepática. 

Todos os pacientes devem evitar suplementos de ferro. 

Parentes de primeiro grau devem ser rastreados para hemocromatose.

• Como devo avaliar alguém com sobrecarga de ferro?

Na atenção primária, avalie os pacientes com sobrecarga de ferro para determinar se eles têm disfunção orgânica. 

Alguns pacientes podem apresentar sinais claros de envolvimento de órgãos a partir de informações clínicas existentes (por exemplo, disfunção hepática identificada a partir de resultados anormais de exames de sangue).

Para outros, é necessária uma avaliação mais proativa (por exemplo, indagando sobre planejamento familiar e disfunção sexual), que está resumida na tabela 1.

Fígado

O fígado é o maior depósito de ferro no corpo e o órgão com maior risco de sobrecarga de ferro.

A deposição de ferro no fígado pode resultar em inflamação (hepatite), doença hepática crônica, cirrose (8% das mulheres e 25% dos homens com hemocromatose) e carcinoma hepatocelular.

Para avaliar lesões hepáticas, as investigações iniciais incluem exames de sangue hepático, proteína C reativa e estudos de coagulação.

Uma revisão do consumo de álcool é essencial para determinar os fatores contribuintes e aconselhamento de gestão. 

Se os resultados dos exames de sangue do fígado forem anormais, investigue mais com uma ultrassonografia hepática, teste de HbA1c e autoanticorpos e triagem para hepatite B e C, bem como outras investigações de acordo com as vias locais. 

Estes incluem medidas não invasivas de fibrose hepática, que estão cada vez mais disponíveis na atenção primária (fibrose-4 (FIB-4), pontuação de fibrose de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e pontuação de fibrose hepática aumentada (ELF).

A sobrecarga hepática de ferro deve ser avaliada em cuidados secundários em pacientes com ferritina elevada, saturação elevada de transferrina e resultados anormais de exames de sangue hepático ou naqueles com causa incerta de hiperferritinemia.

Investigações especializadas podem ser necessárias, incluindo ressonância magnética (MRI) do fígado, medição da concentração de ferro, elastografia hepática (FibroScan) para avaliar a fibrose e, potencialmente, biópsia hepática.

Pacientes com cirrose têm risco aumentado de carcinoma hepatocelular e requerem vigilância por um especialista.

• Musculoesquelético

A doença articular é um sintoma de apresentação comum em pacientes com hemocromatose (afetando 24%).

Isso pode imitar a osteoartrite, mas com uma idade mais precoce de início, e afeta tanto as articulações que suportam peso quanto as que não suportam peso, como o tornozelo e a segunda e terceira articulações metacarpofalângicas.

Uma consequência menos conhecida da sobrecarga de ferro é a osteoporose, com estimativas de prevalência variando de 25,3% a 34,2%, podendo ser independente de cirrose e hipogonadismo. 

Osteoporose e risco de fratura são avaliados na atenção primária usando imagens de absorciometria de raios x de dupla energia (DEXA) e cálculo do escore FRAX (avaliação de risco de fratura), respectivamente.

Encaminhe os pacientes a um reumatologista para uma avaliação mais aprofundada e tratamento da doença articular.

• Endócrino e metabólico

A diabetes é a endocrinopatia mais comum (23% de prevalência) associada à sobrecarga de ferro causada pela hemocromatose.

Embora as descrições históricas relatem a deposição de ferro nas células β pancreáticas, resultando em deficiência de insulina, o ferro hepatocelular também causa resistência à insulina e intolerância à glicose.

O hipogonadismo é a segunda endocrinopatia mais comum na hemocromatose, causado pela deposição de ferro hipofisário e/ou insuficiência gonadal primária.

Dados epidemiológicos de qualidade mista em uma população adulta geral de homens mostram prevalência de hipogonadismo variando de 2,1% a 38,7%, indicando que a condição é potencialmente subinvestigada e subdiagnosticada.

As investigações iniciais incluem hormônio estimulante da tireoide, HbA1c, glicose em jejum, hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante, globulina de ligação ao hormônio sexual, testosterona total matinal, testosterona livre e estradiol. 

O teste dos níveis de hormônios sexuais deve ser repetido após quatro semanas para determinar se os limites para investigação e tratamento adicionais foram atendidos.

Encaminhe os pacientes com resultados anormais ou se clinicamente preocupados a um endocrinologista para avaliação adicional.

• Funcionamento reprodutivo e sexual

O papel do ferro no funcionamento reprodutivo e sexual é complexo, com deficiência e sobrecarga de ferro contribuindo para a disfunção por meio de diferentes mecanismos. 

Especificamente, a sobrecarga de ferro pode aumentar o risco de infertilidade, subfertilidade e disfunção sexual (baixa libido, disfunção erétil, amenorreia) por meio de hipopituitarismo, hipogonadismo, disfunção direta dos órgãos sexuais e aumento do estresse oxidativo nos gametas.

Dados de pesquisas auto-relatadas de pacientes com hemocromatose mostram que a prevalência de sintomas de disfunção sexual varia de 25,8% a 57,3%, apoiando as recomendações internacionais para triagem de disfunção reprodutiva e sexual.

Os médicos da atenção primária devem perguntar sobre planejamento familiar, dificuldades para conceber e função sexual.

Além da análise de hormônios sexuais, os médicos podem solicitar a análise de sêmen para homens, com posterior encaminhamento a um especialista em fertilidade. 

Encaminhe as mulheres que têm sobrecarga de ferro e relatam dificuldades para engravidar a um especialista em fertilidade.

• Cardiovascular

A cardiomiopatia, embora rara na hemocromatose, é a manifestação mais frequente de sobrecarga de ferro secundária ou transfusional. 

Um grande estudo de coorte retrospectivo de pacientes com sobrecarga de ferro predominantemente transfusional mostrou que quase 30% dos pacientes apresentaram uma ou mais características de doença cardiovascular (distúrbios de condução, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão pulmonar e cardiomiopatia não isquêmica).

Pacientes com hemocromatose também podem ter uma prevalência aumentada de tal doença cardiovascular (odds ratio, OR, 1,24, intervalo de confiança de 95%, IC, 1,03 a 1,48, P<0,05) e, em particular, arritmia supraventricular (OR 1,59, IC 95% 1,28 a 1,96, P<0,001). 

Esses dados podem representar associação de doenças e não uma característica do ferro cardíaco, mas servem para destacar diagnósticos cardiovasculares importantes, que podem ser evitáveis ​​ou reversíveis com diagnóstico e tratamento precoces.

As investigações iniciais para doenças cardiovasculares incluem perfil lipídico, eletrocardiograma, ecocardiografia e avaliação do risco cardiovascular geral usando QRISK2 ou QRISK3. 

Encaminhe os pacientes com sobrecarga de ferro e sinais e sintomas de doença cardiovascular a um cardiologista para avaliação adicional.

• Neurológico

Embora as evidências atualmente sejam limitadas e de qualidade variável, há um interesse crescente na associação da sobrecarga de ferro com condições neurológicas, como demência e distúrbios do movimento. 

Estudos de coorte recentes usando dados de biobancos do Reino Unido descobriram que diagnósticos incidentes de demência eram mais comuns em homozigotos masculinos pC282Y (razão de risco, HR, 1,83) versus mulheres, e uma prevalência aumentada de distúrbios do movimento em homozigotos masculinos pC282Y (OR 1,80; IC 95% 1,28 a 2,55; P=0,001), mas não em homozigotos femininos pC282Y (OR 1,09; 95% CI 0,7 a 1,73; P=0,69). 

Consulte um neurologista se estiver clinicamente preocupado.

• Psicológico

O impacto psicológico da sobrecarga de ferro secundária à hemocromatose é pouco compreendido e recomendado como prioridade de pesquisa.

Dados de pesquisa auto-relatados de 2.851 indivíduos (62% do sexo masculino; 99% de etnia branca) com hemocromatose de 20 países destacam que 20,8% relataram sintomas de depressão, com 40,8% relatando melhorias nos sintomas de depressão após o tratamento de venecção. 

Dados adicionais de 1.998 pacientes com hemocromatose relatam que 73% experimentam dificuldades psicológicas e cognitivas. Apesar das limitações inerentes dos dados auto-relatados, isso sugere um grande grau de carga psicológica coexistente.

Informe-se sobre o impacto psicológico da sobrecarga de ferro e sobre os sintomas de doença psicológica, por exemplo, depressão e ansiedade.

• Quando devo referir?

Para pacientes com ferritina elevada e sem sobrecarga de ferro (TSAT <45%), consulte um especialista quando a causa da ferritina elevada for incerta e/ou para aconselhamento adicional sobre o manejo da doença potencialmente subjacente.

Os generalistas podem repetir os testes de ferritina e TSAT para determinar tendências considerando as causas detalhadas no infográfico.

Todos os pacientes com diagnóstico de sobrecarga de ferro devem realizar a genotipagem HFE na atenção primária (com aconselhamento apropriado) antes do encaminhamento. 

Pacientes que são homozigotos pC282Y com sobrecarga de ferro devem ser encaminhados a um médico com interesse em hemocromatose para consideração de venecção e também devem ser encaminhados a um hepatologista para avaliação de fibrose hepática.

Pacientes que não são homozigotos pC282Y com sobrecarga de ferro (sobrecarga de ferro bioquímico inexplicável) devem ser encaminhados para avaliação e tratamento adicionais de acordo com as vias locais.

• Vinheta clínica revisitada

Depois de fazer mais perguntas clínicas importantes para ajudar a determinar a causa subjacente do aumento da ferritina, ALT e proteína C reativa (etapa 1), você realiza TSAT em jejum (etapa 2), que retorna ao limite em 45%.

A análise da mutação do gene HFE mostra que o paciente não é homozigoto para pC282Y e, portanto, tem baixo risco de uma causa genética de sobrecarga de ferro.

Você considera isso uma “sobrecarga de ferro bioquímico inexplicável” e encaminha a um hepatologista para avaliação do aumento de ferro no fígado (etapa 3).

A ultrassonografia revela uma ecotextura brilhante consistente com alteração gordurosa.

Após aconselhamento e apoio que resultaram na redução do consumo de álcool, a ferritina, ALT e proteína C reativa da paciente normalizaram e seu distúrbio do sono melhorou.

Educação na prática

• Com que frequência você solicita a saturação de transferrina após identificar um paciente com ferritina elevada?

• Como você discutiria as possíveis complicações orgânicas da sobrecarga de ferro com os pacientes?

Como os pacientes estiveram envolvidos na criação deste artigo

• O autor Stuart Stewart é um paciente (e clínico geral) com hemocromatose que apresentou disfunção orgânica resultante de sobrecarga de ferro. 

Experiências como paciente e clínico geral gerenciando o dilema diagnóstico de ferritina elevada ajudaram a moldar a abordagem sistemática para investigar pacientes com sobrecarga de ferro na atenção primária. 

Recomendações futuras para pesquisas

• Dada a prevalência de homozigose pC282Y, a pesquisa deve se concentrar na expressão da doença e na contribuição do excesso de ferro para doença hepática crônica, doença articular e diabetes.

• A triagem nacional para hemocromatose não é recomendada atualmente. 

Mais evidências precisam informar considerações de triagem futuras.

• A pesquisa deve procurar entender as barreiras para a avaliação sistemática e abrangente da sobrecarga de ferro na atenção primária.

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EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Embaixador da Comunidade Médica de Endocrinologia - EndócrinoGram