A obesidade é transmissível através da microbiota intestinal

Desde a descoberta de organismos microscópicos em 1600, os cientistas têm investigado a relação entre a nossa saúde e os micróbios que nos rodeiam e habitam. 

Hoje em dia, reconhecemos que alguns micróbios são inerentemente patogênicos, mas também que outros vivem mutuamente nos nossos corpos e contribuem para manter o nosso bem-estar. No entanto, permanece um desafio importante: ultrapassar de forma convincente a mera associação e provar a causalidade. As nossas microbiotas têm sido cada vez mais associadas a várias doenças, incluindo a obesidade, mas demonstrar uma relação entre causa e efeito é essencial – particularmente para o desenvolvimento de terapêuticas específicas.

Há dez anos, foi estabelecido um padrão ouro para a traduzibilidade no campo da pesquisa sobre microbiota e metabolismo. Através do uso meticuloso de metodologias-chave, Ridaura e colegas demonstraram de forma reprodutível que as comunidades microbianas dentro do nosso intestino podem influenciar diretamente o metabolismo do hospedeiro e a obesidade.

Usando amostras fecais de pares de gêmeos monozigóticos e dizigóticos discordantes para obesidade, os autores transferiram com sucesso os fenótipos dos gêmeos para camundongos livres de germes. 

Camundongos que receberam microbiota fecal de doadores gêmeos com obesidade (camundongos Ob) ganharam peso aumentando sua massa de tecido adiposo, enquanto camundongos que receberam microbiota fecal de doadores gêmeos magros (camundongos Ln) mantiveram um peso estável antes e depois da colonização microbiana. 

Assim, uma relação causal entre o aumento da adiposidade e a microbiota intestinal fecal na doença metabólica foi elegantemente demonstrada. 

Resultados semelhantes foram obtidos quando os autores transferiram coleções de amostras fecais de pares gêmeos cultivadas ou não cultivadas para camundongos livres de germes, fortalecendo a noção de um papel causal para a microbiota fecal associada à obesidade.

As alterações observadas na adiposidade não foram atribuídas a diferenças na ingestão de alimentos, mas sim a mudanças na paisagem funcional e metabólica da microbiota doadora: os micróbios dos camundongos Ob eram funcionalmente diferentes daqueles dos camundongos Ln, tanto em termos de funções enzimáticas como os metabólitos que foram produzidos. 

Os microbiomas dos camundongos Ln apresentaram maior capacidade de fermentação de fibras e produziram níveis mais elevados de ácidos graxos de cadeia curta, enquanto os dos camundongos Ob apresentaram maior capacidade de desintoxicação, biossíntese de vitamina B12 e metabolismo de aminoácidos, acompanhados por aumento dos níveis circulantes de aminoácidos de cadeia ramificada. 

Notavelmente, a presença de aminoácidos de cadeia ramificada e a extensão do aumento em ratos Ob foram visivelmente semelhantes às alterações relatadas em pessoas que vivem com obesidade e resistência à insulina, em comparação com indivíduos magros e sensíveis à insulina.

Os autores exploraram então a natureza coprofágica dos ratos para apresentar uma linha adicional de evidências. 

A coabitação de camundongos Ln com camundongos Ob evitou o desenvolvimento de aumento de adiposidade nos camundongos Ob por meio da invasão bem-sucedida de seu intestino por bactérias dos camundongos Ln. No entanto, a microbiota de ratos Ob não conseguiu invadir o intestino de ratos Ln, que permaneceram magros – indicando assim uma ligação robusta entre a transmissão de micróbios intestinais e a adiposidade.

Curiosamente, esta dicotomia dependia da dieta. Usando dietas humanizadas, Ridaura e colegas mostraram que camundongos Ob coalojados com camundongos Ln estavam protegidos contra o aumento da adiposidade apenas quando mantidos em uma dieta saudável, com baixo teor de gordura e rica em fibras. 

Quando os ratos Ob foram mantidos com uma dieta obesogênica, rica em gordura e pobre em fibras, os membros microbianos da microbiota magra não conseguiram colonizar os intestinos dos ratos Ob; conseqüentemente, esses ratos desenvolveram aumento da adiposidade.

Assim, estas descobertas sublinham conexões intrincadas entre dieta, micróbios intestinais e fenótipo metabólico do hospedeiro. Uma década após o estudo principal, dois estudos consecutivos sobre micróbios intestinais cimentam as descobertas pioneiras de resultados metabólicos dependentes da dieta descritos por Ridaura et al., relatando que o fenótipo metabólico após a suplementação de probióticos é dependente da dieta tanto em ratos como em humanos. 

O trabalho seminal de 2013 utilizou uma série de experimentos reprodutíveis cuidadosamente planejados e bem projetados que implantaram metodologias de última geração apropriadas à época para provar a causalidade entre a microbiota intestinal e o metabolismo do hospedeiro. 

Apesar da disponibilidade de tecnologias avançadas de sequenciação e de pipelines de bioinformática, muitos estudos atuais ainda relatam apenas associações entre alterações microbianas intestinais (“disbiose”) extrapoladas a partir da sequenciação 16S microbiana e vários contextos de doenças. 

Embora possam ser necessários maior complexidade e custos para ir além do ponto de associação, o estabelecimento de causalidade deve tornar-se uma prática padrão ao investigar um papel potencial da microbiota na doença. 

Os investigadores podem utilizar uma série de abordagens para demonstrar a causalidade entre micróbios intestinais específicos e um fenótipo hospedeiro associado: transplante de microbiota; análise e suplementação com metabólitos bacterianos; suplementação com bactérias individuais, probióticos, componentes bacterianos ou comunidades microbianas minimamente definidas; ratos com microbiota esgotada; e/ou randomização mendeliana. Várias destas técnicas foram utilizadas por Ridaura et al., e porque, ainda hoje, não é prática padrão integrar muitas destas ferramentas num único estudo, ainda podemos aprender com esta investigação chave.

É hora de reavaliar a nossa abordagem à investigação do microbioma. Até agora, a microbiota fecal tem sido objeto da maioria das investigações devido à sua acessibilidade bastante simples para amostragem. No entanto, após mais de duas décadas de intensa investigação, poderá agora ser relevante direcionar o foco para a microbiota do intestino delgado, cuja estrutura anatômica pode facilitar interações mais diretas entre hospedeiro e micróbio do que o cólon. 

Fazer isso será de grande importância para o campo. Aplicar o rigor científico, a traduzibilidade e o rigor demonstrados no passado como uma estrutura para pesquisas futuras será imperativo para compreender os efeitos causais de nichos microbianos intestinais pouco estudados na saúde do hospedeiro.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Embaixador da Comunidade Médica de Endocrinologia - EndócrinoGram