Aliança metabólica: farmacoterapia e gestão de exercícios na obesidade

Medicamentos antiobesidade baseados em hormônios incretina têm avançado o controle de peso e a saúde metabólica em indivíduos com obesidade. O sucesso a longo prazo da terapêutica da obesidade pode ser facilitado pelo exercício, um aliado metabólico vital para aumentar a eficácia do tratamento.

O desafio na gestão da obesidade é a manutenção a longo prazo da perda de peso, devido à tendência de recuperação do peso após o término de uma intervenção, o que gera a necessidade de estratégias terapêuticas avançadas e personalizadas. 

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) (como a semaglutida) e os co-agonistas duplos do receptor do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do receptor GLP1 (como a tirzepatida), que imitam a ação dos hormônios incretínicos endógenos, têm se mostrado eficazes na redução considerável do peso corporal ao modularem o apetite e a ingestão de energia. Estudos que avaliam a semaglutida (como os STEP ou PIONEER) ou a tirzepatida (como os SURPASS e SURMOUNT) revelaram a eficácia substancial dessas intervenções para perda de peso e controle glicêmico em vários subgrupos populacionais. 

Em indivíduos com obesidade, o retatrutide (um agonista triplo que atua no receptor GLP1, no receptor GIP e no receptor do glucagon) induziu reduções de peso de até 24,2% em 48 semanas de tratamento, superando o placebo (redução de peso de 2,1%). Outros estudos com agonistas do receptor GLP1 mostraram que a descontinuação do tratamento leva à recuperação parcial do peso em pessoas com obesidade. Evidências sugerem que o exercício, como um tratamento adjunto às terapias para obesidade baseadas em incretina, pode melhorar a redução da adiposidade visceral e a manutenção a longo prazo da perda de peso. A combinação de terapia farmacológica e exercício potencializa a manutenção da perda de peso saudável de forma mais eficaz do que qualquer um dos tratamentos isoladamente em pessoas com obesidade, com ou sem DM2.

Além de reduzir o peso corporal, os agonistas do receptor GLP1 demonstraram reduzir o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte por doenças cardiovasculares. Por exemplo, em estudos com mais de 17.000 pacientes com obesidade e alto risco cardiovascular, o tratamento com 2,4 mg de semaglutida por uma duração média de 33 meses reduziu o risco de morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em 20% em comparação com o placebo, indicando um mecanismo de ação direto dos agonistas do receptor GLP1 no sistema cardiovascular. A semaglutida também modula o perfil pró-inflamatório e aterogênico, melhorando as alterações morfológicas no miocárdio e reduzindo o acúmulo de lipídios e a expressão de marcadores inflamatórios em adultos com obesidade e DM2. 

Importante destacar que o treinamento físico agudo e crônico em humanos também pode induzir melhorias na aptidão cardiorrespiratória, na saúde vascular e na função endotelial, contribuindo para a saúde metabólica. 

As adaptações teciduais alcançadas através do exercício reduzem a resistência arterial, aumentam a densidade capilar e melhoram a distribuição do fluxo sanguíneo, aprimorando assim a função dos sistemas cardíaco, pulmonar e muscular.

O GLP1 afeta a homeostase glicêmica através de suas ações no fluxo microvascular, melhorando a captação de glicose e moderando a taxa de esvaziamento gástrico, reduzindo assim os picos de glicose pós-prandiais. Essas intervenções terapêuticas contra a obesidade baseadas em incretinas, quando complementadas com exercícios físicos, melhoram a tolerância à glicose e a captação tecidual devido à regulação metabólica induzida pelas contrações musculares durante o exercício. Sabe-se que o exercício melhora a captação de glicose e mantém a euglicemia, além de aumentar a sensibilidade dos músculos esqueléticos a hormônios e nutrientes, facilitar a síntese de proteínas musculares e a eliminação de glicose estimulada pela insulina. Também é importante destacar que o exercício está associado a uma sensibilidade aprimorada ao GLP1. Além disso, o exercício, especialmente o treinamento de resistência, melhora a massa corporal magra, a função muscular e o conteúdo e densidade mineral óssea, ao mesmo tempo em que aumenta o transporte de aminoácidos e glicose para os músculos esqueléticos. No entanto, a obesidade pode alterar o metabolismo glicêmico muscular devido à resistência à insulina nos tecidos, uma situação que os agonistas do receptor GLP1 podem melhorar ao aumentar a sensibilidade à insulina e a função das células β. Portanto, combinar opções farmacológicas para a obesidade com exercícios físicos representa uma aliança metabólica e constitui uma importante ferramenta terapêutica 

Durante a redução de peso a curto e longo prazo, ocorre uma diminuição no gasto energético (conhecida como adaptação metabólica), que envolve uma redução de 20-25% no gasto energético diário ao manter uma redução de peso de ≥10% do peso corporal inicial. O tratamento com um novo agonista duplo do receptor GLP1 e do receptor de glucagon (SAR425899) em adultos com sobrepeso ou obesidade resultou em uma adaptação metabólica menor e aumento da oxidação de lipídios, efeitos que são cruciais não apenas para a perda de peso, mas também para a manutenção dessa perda. A combinação de tratamentos farmacológicos para obesidade com programas de exercícios pode potencializar esses efeitos, aumentando o gasto energético e controlando a ingestão através da regulação do apetite.

Os agonistas do receptor GIP e do receptor GLP1 desempenham um papel crucial na homeostase do tecido adiposo, regulando a função dos adipócitos e promovendo a expansão saudável do tecido adiposo branco, essencial para o armazenamento eficiente de energia e a rápida eliminação dos triglicerídeos alimentares. Vale destacar que o exercício modifica a morfologia do tecido adiposo subcutâneo abdominal, reduzindo o tamanho dos adipócitos e alterando a abundância de proteínas que regulam seu remodelamento e metabolismo lipídico. Assim, a combinação de exercício e agonistas dos receptores de incretina pode afetar não apenas a composição corporal, mas também o gasto energético e a saúde metabólica, um aspecto fundamental na fisiopatologia da obesidade.

Os agonistas do receptor GLP1 provaram ser eficazes na redução do apetite. Em 2024, foi demonstrado como a interação cérebro-intestino influencia a regulação do apetite e a secreção de hormônios gastrointestinais por meio do GLP1. Por exemplo, uma supressão pós-prandial do apetite superior foi observada com semaglutida em pessoas com sobrepeso ou obesidade, aumentando a sensação de saciedade e diminuindo a fome em comparação com o placebo. Além disso, sugere-se que a microbiota intestinal desempenhe um papel na função e regulação do GLP1, pois metabólitos produzidos pela microbiota têm mostrado estimular a secreção de GLP1 em humanos, afetando assim o metabolismo e a saúde geral.

Em relação ao exercício e sua influência sobre o apetite, parece que ele não gera mecanismos compensatórios, ou seja, não há um aumento na ingestão de energia além do gasto energético durante o exercício, aumento nos escores de fome relatados, ou desejo de comer em comparação com condições de controle ou sem exercício. 

Em vez disso, o exercício pode diminuir a produção de hormônios que estimulam o apetite (como a grelina acilada) e aumentar hormônios que inibem o apetite (como o peptídeo YY, polipeptídeo pancreático, colecistoquinina e GLP1). No entanto, existe uma variabilidade notável entre indivíduos nos efeitos do exercício sobre o apetite, o que ressalta a importância de mais pesquisas para entender melhor os mecanismos neurais e centrais, a intensidade necessária do exercício, tipo e duração, respostas individuais e como a combinação com agonistas de GLP1 modula o apetite e a saciedade.

Embora o GLP1 tenha sido sugerido como potencialmente benéfico para melhorar a qualidade óssea e o metabolismo, a relação precisa entre agonistas do receptor GLP1 e a saúde esquelética em indivíduos com obesidade permanece incerta. Estratégias de perda de peso intencional são amplamente reconhecidas por acelerar as mudanças na remodelação óssea e levar à perda de densidade mineral óssea. No entanto, a liraglutida mostrou um efeito positivo nas propriedades do material ósseo em modelos de roedores, mesmo com perda de peso considerável, tipicamente em concentrações de droga mais altas do que as usadas para o tratamento da obesidade em humanos. Em contraste, não há dados pré-clínicos sobre os efeitos da semaglutida. 

É importante destacar que a incorporação do exercício pode ajudar a manter a homeostase óssea durante o tratamento farmacológico para a obesidade, devido aos efeitos positivos do exercício sobre os ossos. As evidências atuais sobre o impacto dos agonistas do receptor GLP1 e outras terapias baseadas em incretinas na saúde óssea em pessoas com obesidade são limitadas, destacando a necessidade de mais pesquisas para avaliar esses efeitos de forma abrangente. Tal pesquisa deve incluir os benefícios e riscos das terapias baseadas em incretinas, sozinhas ou em combinação com exercícios, na gestão do peso e na saúde esquelética.

Este é um momento oportuno para que sociedades e grupos de saúde eduquem e promovam a inclusão do exercício como uma terapia adjuvante ao tratamento farmacológico para a obesidade nos contextos de saúde. As evidências sobre os benefícios metabólicos de ambos os tratamentos exigem a consideração dessa aliança metabólica na gestão da obesidade.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc