Fechando a lacuna no tratamento de dependência e descobrindo novos medicamentos mais eficazes para o vício são prioridades urgentes. Nesse sentido, investigar o potencial dos medicamentos análogos de GLP-1 para tratar transtornos por uso de substâncias merece um teste rápido e rigoroso.
A emergência de medicamentos que mimetizam o GLP-1, incluindo agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA), melhorou drasticamente os desfechos no tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade, reduzindo significativamente complicações metabólicas, como doenças cardiovasculares e renais. O GLP-1 é um hormônio incretina sintetizado perifericamente no intestino e centralmente no núcleo do trato solitário e no bulbo olfatório. O GLP-1 sinaliza por meio de receptores GLP-1, que estão amplamente expressos nos órgãos periféricos e no cérebro. A regulação da ingestão de alimentos pelos medicamentos GLP-1RA parece envolver mecanismos periféricos e centrais, embora os mecanismos centrais pelos quais eles reduzem o consumo de alimentos ainda não sejam totalmente compreendidos.
O uso de medicamentos GLP-1RA também foi associado a relatos de redução do desejo por substâncias viciantes, e evidências preliminares de ensaios clínicos mostraram redução no consumo de álcool e tabaco em pacientes com obesidade ou diabetes que estavam sendo tratados com esses medicamentos.
Especificamente, no caso de transtornos por uso de álcool (AUD), um relato de caso de seis pacientes tratados com semaglutida para obesidade que sofriam de AUD mostrou redução nos sintomas de AUD (avaliados pelo Teste de Identificação de Transtornos por Uso de Álcool [AUDIT]).
Um estudo clínico remoto, que recrutou participantes com AUD por meio de uma plataforma de mídia social, relatou reduções no consumo diário de álcool em pacientes com AUD tratados com semaglutida ou tirzepatida.
No entanto, até hoje, o único ensaio clínico randomizado (RCT) que avaliou os efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 em AUD não mostrou reduções nos dias de consumo excessivo de álcool após 26 semanas de tratamento com exenatida, um GLP-1RA de primeira geração, exceto em pacientes com AUD que também sofriam de obesidade.
Curiosamente, este ensaio mostrou que a exenatida atenuou significativamente a ativação do estriado ventral (localização do núcleo accumbens [NAc]) e da região septal, regiões que mediam a recompensa e o condicionamento de drogas.
Atualmente, um estudo de acompanhamento está avaliando os efeitos da semaglutida administrada semanalmente em pacientes com obesidade e AUD.
Ensaios clínicos para avaliar os efeitos de medicamentos GLP-1RA para cessação do tabagismo produziram resultados mistos.
Um estudo relatou benefício após 6 semanas de tratamento com exenatida quando adicionada à terapia de reposição de nicotina (TRN), enquanto dois estudos não mostraram diferenças nas taxas de abstinência após 12 semanas de tratamento com dulaglutida em comparação com placebo, em pacientes que também recebiam vareniclina e aconselhamento comportamental.
Enquanto isso, relatórios baseados em análises retrospectivas de coortes a partir de registros médicos eletrônicos (EHR), comparando medicamentos agonistas do receptor GLP-1 com outros medicamentos anti-obesidade ou antidiabéticos, parecem indicar melhores resultados para transtornos por uso de cannabis em pacientes com obesidade ou T2D.
Importante, essas descobertas clínicas emergentes preliminares são consistentes com estudos pré-clínicos que, na última década, documentaram que vários medicamentos GLP-1RA reduziram os efeitos recompensadores do álcool, nicotina, cocaína e opioides, além de reduzirem recaídas induzidas por sinais e drogas em modelos de roedores de dependência.
Vários mecanismos neurobiológicos plausíveis subjacentes às medicações que emulam o GLP-1 podem ser invocados.
Os receptores GLP-1 são expressos na via de recompensa dopaminérgica (DA) do cérebro, onde modulam a liberação de DA no NAc, o que é crucial para a recompensa alimentar e de drogas, impulsionando o condicionamento e a motivação para consumi-las.
De fato, estudos pré-clínicos mostraram que os GLP-1RAs diminuem os aumentos induzidos por drogas (cocaína) de DA no NAc (revisado em trabalhos anteriores), e que a estimulação optogenética de GLP-1R reduziu o consumo de drogas, enquanto camundongos knockout para GLP-1R consumiram doses maiores de várias drogas do que seus irmãos selvagens.
Outro mecanismo proposto, demonstrado em um modelo de autoadministração de nicotina em roedores, envolve um papel da habenula, que por meio do núcleo pedunculopontino inibe os neurônios DA que mediam o reforço negativo.
A habenula projeta-se e recebe aferências de regiões límbicas envolvidas com emoções e motivação e, presumivelmente, equilibra as experiências positivas e negativas da recepção ou da omissão de uma recompensa esperada, respectivamente.
No caso da nicotina, o GLP-1R ativa a via habenular medial, tornando os efeitos da nicotina aversivos e reduzindo o consumo de drogas, enquanto a inibição do GLP-1R na habenula leva à escalada do consumo de nicotina.
Além disso, como o reforço negativo impulsiona o consumo de drogas na dependência, como forma de escapar do estado emocional negativo associado à abstinência de drogas, o GLP-1RA poderia proteger contra o consumo de drogas induzido pelo estresse em dependências, assim como faz com o consumo de alimentos induzido pelo estresse.
Finalmente, os efeitos anti-inflamatórios dos medicamentos GLP-1RA também poderiam ser benéficos, pois há um crescente reconhecimento de processos neuroinflamatórios que contribuem para o transtorno por uso de substâncias (SUD).
Curiosamente, os medicamentos GLP-1RA parecem reduzir a inflamação por meio de seus efeitos centrais—em parte via receptores opioides Δ e κ—um efeito que é perdido após o bloqueio farmacológico ou remoção genética do GLP-1R no cérebro.
A sobreposição nos circuitos moleculares e neuronais que impulsionam o consumo excessivo de alimentos e a dependência foi observada por vários pesquisadores.
Notavelmente, tanto para a obesidade quanto para a dependência, há evidências de redução da sensibilidade do circuito de recompensa dopaminérgica (DA) no cérebro e de função prejudicada no circuito da habenula.
Essa sobreposição também é relevante para o benefício potencial que os medicamentos que emulam o GLP-1 podem oferecer no tratamento de múltiplos transtornos por uso de substâncias (SUD), em vez de apenas específicos, como é o caso dos medicamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos.
Dada a alta prevalência de indivíduos que usam múltiplas substâncias, a comprovação clínica da eficácia terapêutica dos medicamentos que emulam o GLP-1 poderia fornecer o primeiro tratamento para uso de múltiplas substâncias.
Se eficazes, esses medicamentos poderiam ser uma opção para transtornos por uso de estimulantes e cannabis, para os quais atualmente não há medicamentos aprovados pela FDA.
Além disso, como o ganho de peso, especialmente entre mulheres em tratamento para SUD ou para cessação do tabagismo, contribui para a recaída no uso de drogas, os efeitos anti-obesidade dos medicamentos GLP-1RA poderiam oferecer um benefício adicional.
Embora seja provável que alguns desses medicamentos já estejam sendo usados off-label para o tratamento de SUD, sua aprovação pela FDA para essa indicação forneceria um mecanismo para o reembolso. Se reembolsados, isso tornaria esses medicamentos acessíveis a pacientes que, de outra forma, não conseguiriam pagá-los.
Para obter a aprovação da FDA, os ensaios clínicos precisarão mostrar que esses medicamentos não são apenas eficazes, mas também seguros e bem tolerados por indivíduos com SUD. Isso exige uma série sequencial de ensaios clínicos para primeiro determinar a segurança (ensaios de fase I), depois a eficácia (ensaios de fase II) e, em seguida, a comparabilidade com os tratamentos padrão (ensaios de fase III). Nos ensaios de segurança para SUD, a FDA também exige que os ensaios avaliem o medicamento testado em combinação com a droga usada indevidamente para garantir sua segurança.
Ensaios com acompanhamento mais longo (6-12 meses), que avaliem os benefícios dos medicamentos isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para SUD, ajudarão a determinar seus benefícios a longo prazo, a adesão e o risco de recaída após a interrupção do medicamento.
Embora, em geral, os medicamentos que emulam o GLP-1 sejam seguros, uma perda de peso adicional em pacientes com índice de massa corporal (IMC) muito baixo pode não ser desejável, e seus efeitos colaterais gastrointestinais podem interferir na adesão, particularmente em pacientes com transtorno por uso de opioides, que apresentam maior risco de constipação.
O entusiasmo que os novos medicamentos GLP-1RA trazem para o campo da dependência exemplifica as oportunidades translacionais que surgem da integração de conhecimento entre domínios clínicos transdiagnósticos. Os resultados promissores que emergem com os novos medicamentos que emulam o GLP-1 destacam a necessidade urgente de realizar ensaios clínicos rigorosos para determinar sua eficácia, segurança e aceitação no tratamento de SUD.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc
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