Terapias farmacológicas com ‘multi-agonistas’ baseados em incretina estão avançando rapidamente no cenário terapêutico para obesidade. A perda de massa muscular esquelética com esses potentes agentes de perda de peso está surgindo como um possível efeito colateral. Portanto, é importante determinar se os multi-agonistas aumentam o risco de sarcopenia em pacientes suscetíveis.
Ao longo da última década, a farmacoterapia baseada em incretinas — especificamente, a classe de agonistas do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1R) e sucessores multi-agonistas — gerou grande entusiasmo no campo da obesidade. Esses agentes são geralmente baseados na ação comprovada do GLP-1R para suprimir o apetite e reduzir a ingestão alimentar.
Outras ações agonistas em receptores relacionados, incluindo o receptor do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR), o receptor de glucagon (GCGR) e o receptor de amilina, promovem efeitos sinérgicos, como melhora na supressão do apetite, aumento do gasto energético e da lipólise hepática.
Potentes candidatos a fármacos multi-agonistas baseados em incretinas estão agora sendo desenvolvidos rapidamente em várias linhas de desenvolvimento de medicamentos. Modulando várias vias de balanço energético, esses agentes podem reduzir o peso corporal total em 10–25%, o que rivaliza com os resultados alcançados por intervenções cirúrgicas. Porém, a preservação da massa muscular esquelética durante o tratamento para perda de peso está se tornando uma consideração importante no desenvolvimento desses medicamentos.
Compreendendo cerca de 40% do peso corporal total, o músculo esquelético desempenha muitas funções, incluindo locomoção, manutenção da postura e equilíbrio, respiração e papéis metabólicos essenciais, como armazenamento de nutrientes, metabolismo energético e produção de calor. A contribuição do músculo esquelético para o gasto energético é, portanto, importante para promover a perda de peso sustentável.
No entanto, a perda de peso, por qualquer meio, está associada à perda de tecido magro e de massa muscular esquelética (MME). A sarcopenia definida como baixa força muscular juntamente com quantidade ou qualidade muscular reduzida é reconhecida como um importante fator de risco para deficiência, morbidade e mortalidade. Complicando ainda mais a situação, há a obesidade sarcopênica, uma condição na qual a complexa interação metabólica entre o tecido adiposo e o músculo esquelético leva à inflamação muscular, lipotoxicidade e fraqueza em pacientes com obesidade.
Os ensaios de Fase III forneceram uma visão inicial sobre o efeito das novas farmacoterapias para perda de peso na massa corporal magra (LBM) e na massa muscular esquelética (MME).
No ensaio STEP-1, uma subanálise de 140 pessoas com obesidade sem diabetes, que receberam semaglutida na dose de até 2,4 mg uma vez por semana durante 68 semanas, mostrou que aproximadamente de 40% (6,92 kg) da perda de peso corporal total veio da massa magra (medida por absorciometria de raios-X de dupla energia, DXA).
Essa proporção de LBM em relação à perda total de peso corporal é consistente com o uso de semaglutida 1,0 mg uma vez por semana no ensaio SUSTAIN 8. Apesar desses achados, a proporção de LBM em relação ao peso corporal total aumentou em ambos os estudos. Nessas análises post hoc, não houve avaliação da força muscular, uma vez que isso não era um desfecho dos estudos originais. Outros estudos com doses menores de semaglutida mostraram efeitos mínimos na MME ou na força de preensão manual.
Curiosamente, em humanos, infusões de GLP-1 recrutam a microvasculatura do músculo esquelético e levam à melhora da oxigenação e do metabolismo dos tecidos.
Portanto, o efeito da agonização de GLP-1R no músculo esquelético pode proporcionar um efeito protetor diante da restrição energética.
O co-agonista GLP-1R–GIPR tirzepatida demonstrou resultados impressionantes no ensaio SURMOUNT-1, com uma perda média de peso corporal total de 15–21% em pessoas com sobrepeso ou obesidade sem diabetes ao longo de 72 semanas. Uma subanálise de DXA de 255 participantes mostrou que cerca de 25% (5,67 kg) da perda total de peso corporal veio da massa magra (LBM). Apesar desse achado, a proporção de massa gorda total em relação à massa magra total diminuiu mais no grupo da tirzepatida, e os escores de atividade física aumentaram. A tirzepatida também demonstrou melhorar a qualidade muscular com redução da infiltração de gordura.
Portanto, a perda de massa gorda após a perda de peso mediada por GLP-1R (com ou sem GIPR) pode atenuar qualquer efeito negativo da obesidade na função muscular, além de levar a melhorias gerais na mobilidade. Em conjunto, ensaios clínicos demonstram perda de massa magra com farmacoterapia direcionada ao GLP-1R e GLP-1R–GIPR, mas as evidências são fracas quanto à tradução disso em redução da força muscular ou sarcopenia; de fato, há evidências de melhora na composição muscular e na capacidade e atividade física geral.
Vários outros co-agonistas e agonistas triplos que também tem como alvo o GCGR estão atualmente em fases avançadas de desenvolvimento de medicamentos e próximos de implantação clínica. Por exemplo, o tri-agonista de aplicação semanal retatrutida resulta em uma notável perda de 24,2% do peso corporal total ao longo de um período de tratamento de 48 semanas.
Devido à atividade hepática do GCGR, os multi-agonistas GLP-1R–GCGR e GLP-1R–GCGR–GIPR reduzem os níveis circulantes de aminoácidos. O que ainda não está claro é se a hipoaminoacidemia desencadeada por esses agentes leva à maior perda de massa muscular e, consequentemente, à fraqueza muscular funcional em humanos a longo prazo. Também não se sabe se a hipoaminoacidemia pode ser revertida com intervenções simples, como uma dieta rica em proteínas.
Um fator chave que dificulta a pesquisa nesta área é a falta de padronização das métricas para avaliação do músculo esquelético. Diversas medições de massa muscular esquelética (SMM), incluindo avaliações substitutivas, são frequentemente relatadas em estudos clínicos (por exemplo, massa livre de gordura ou massa corporal magra - LBM). É importante ressaltar que a LBM fornece uma medida composta de músculos, ligamentos, tendões, tecidos de órgãos e água, com a massa livre de gordura também incluindo normalmente a massa óssea; portanto, essas medições não são medidas “puras” de SMM. As modalidades de imagem também variam amplamente e incluem DXA, análise de bioimpedância, além de modalidades mais focadas no músculo esquelético, como ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (CT).
Embora a SMM e seus substitutos sejam frequentemente relatados, as avaliações de força não são rotineiramente relatadas em ensaios de farmacoterapia para perda de peso, como mencionado anteriormente. A massa muscular por si só é um indicador fraco de força, e a força é um melhor preditor dos resultados negativos da sarcopenia: por isso, a redução da força muscular — apoiada por mudanças na massa muscular, qualidade ou desempenho físico — está no centro das definições internacionais de consenso sobre sarcopenia. Para o futuro, a avaliação do músculo esquelético deve ser padronizada em grandes projetos de ensaios clínicos para facilitar a comparabilidade. O DXA de corpo inteiro, a ressonância magnética ou a tomografia computadorizada são ferramentas validadas para avaliar a SMM descritas nas diretrizes internacionais de sarcopenia. Métodos mais sofisticados, como escores-Z para volume de tecido muscular livre de gordura avaliado por MRI, foram sugeridos. A qualidade muscular também pode ser avaliada com estudos de imagem seccionais que detalham especificamente a arquitetura e a composição muscular. Para avaliações de força muscular e desempenho físico, combinações de testes de força de preensão manual, velocidade de marcha e a bateria de testes curtos de desempenho físico podem ser usadas.
Uma questão fundamental enfrentada pelos medicamentos multi-agonistas para perda de peso é o efeito sobre o músculo esquelético em indivíduos com risco aumentado de sarcopenia ou com sarcopenia já estabelecida. Além do envelhecimento e da obesidade, os fatores de risco para sarcopenia incluem múltiplas condições crônicas, inatividade e estado nutricional. Assim, investigar a farmacoterapia para perda de peso em populações com redução da massa muscular esquelética (SMM) e força é justificável. Se a farmacoterapia para perda de peso causar perda de SMM e, talvez, piorar a sarcopenia, é possível prevenir isso?
Embora pareça sensato recomendar um aumento na ingestão de proteínas alimentares junto com exercício físico, não há consenso claro sobre a quantidade ou o tipo de proteína a ser consumida.
Além disso, a frequência, o tipo e a intensidade ideais da intervenção de exercício ainda não estão claros e merecem mais investigação, especialmente considerando que muitos pacientes terão sarcopenia estabelecida ou outras incapacidades que podem impedir atividades físicas intensas. Vários compostos voltados especificamente para o anabolismo muscular estão sendo investigados para serem administrados juntamente com a farmacoterapia para perda de peso. Um deles, o bimagrumabe (um anticorpo monoclonal contra o receptor de activina II), está atualmente sendo estudado como terapia complementar ao semaglutida. A necessidade real e os efeitos a longo prazo desses agentes anabólicos precisam ser claramente estabelecidos.
Em resumo, o foco da farmacoterapia para perda de peso deve mudar de uma simples redução de peso para uma perda de peso saudável, com preservação da massa muscular esquelética (SMM), força e qualidade.
Investigações adicionais são necessárias sobre os efeitos dos multi-agonistas no músculo esquelético, especialmente em pacientes com sarcopenia. Essa abordagem permitirá, no futuro, terapias de perda de peso mais eficazes e personalizadas.
Caixa 1 Perguntas não respondidas para farmacoterapia de perda de peso e músculo esquelético
• Há redução tanto na massa quanto na função muscular (isto é, sarcopenia) com medicamentos para perda de peso?
• Quais medidas de desfechos musculares são as melhores para serem usadas em ensaios clínicos?
• O risco de sarcopenia aumenta com o avanço da idade, obesidade, MAFLD ou MLTC?
• O risco de perda muscular aumenta com os multi-agonistas que têm como alvo o GCGR?
• Qual é a melhor forma de implementar estratégias de exercício e suplementação de proteína na dieta?
• Os agentes anabólicos musculares são uma solução para proteger o músculo esquelético?
GCGR, receptor de glucagon; MAFLD, doença hepática gordurosa associada ao metabolismo; MLTC, condições crônicas de longa duração.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc
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