Quase uma década atrás, uma mulher de vinte e poucos anos magra e de fala suave chamada Megan entrou no meu escritório e me presenteou com um meticuloso arquivo escrito à mão contendo seu histórico gastrointestinal.
O arquivo incluiu descrições de seu diagnóstico inicial de doença de Crohn quando adolescente, as múltiplas operações que ela sofreu para remover partes doentes de seus intestinos e a variedade de sintomas que ela sofria, incluindo náuseas, uma dúzia de movimentos intestinais por dia e uma total dependência da nutrição obtida através de suas veias, conhecida como nutrição parenteral total (TPN).
Em vez de vinte pés de intestino delgado que a maioria das pessoas tem, ela só tinha cerca de vinte polegadas restantes e foi diagnosticada com uma condição chamada síndrome do intestino curto.
Tentamos uma variedade de tratamentos nos meses seguintes, mas ela permaneceu infeliz e principalmente em casa, incapaz de se concentrar em seus estudos ou tirar férias curtas com seus amigos.
Finalmente, comecei com um medicamento injetável relativamente novo chamado Gattex (teduglutide), um análogo de um hormônio humano secretado por células intestinais conhecidas como peptídeo-2 semelhante ao glucagon (GLP-2).
Gattex melhorou o fluxo e a absorção do sangue intestinal, retardando o esvaziamento gástrico e aumentando a altura das pequenas projeções semelhantes a dedos nos intestinos de Megan conhecidas como vilosidades. Seis meses ou mais depois que ela começou a droga, Megan não estava apenas livre de sintomas gastrointestinais: ela também conseguiu descontinuar seu TPN nos fins de semana, uma liberdade anteriormente inimaginável. Gattex é um medicamento caro e apropriado para uso apenas em determinados contextos clínicos para pacientes com doenças raras. A droga foi lenta para chamar atenção dentro ou fora da gastroenterologia. Nos anos que se seguiram, continuei a usá-lo para pacientes como Megan. Para esses pacientes, parecia nada menos que um milagre.
Hoje, outro peptídeo semelhante ao glucagon, o GLP-1, é amplamente aclamado como milagroso.
O GLP-1, como o GLP-2, é um hormônio secretado pelas células intestinais e está sendo estudado em pacientes com síndrome do intestino curto.
Ao contrário do Gattex, no entanto, as drogas que imitam o GLP-1 (GLP 1s) são atualmente prescritas para algumas das condições crônicas mais comuns nos EUA hoje - diabetes e obesidade - e foram banhadas com a atenção da mídia nos últimos dois anos no contexto do controle de peso.
Tradicionalmente, os GLP-1s foram desenvolvidos para tratar o diabetes tipo 2.
Essas drogas injetáveis se assemelham aos hormônios que o corpo produz depois de comer, estimulando a secreção de insulina pelo pâncreas e diminuindo os níveis de açúcar no sangue.
Eles retardam a digestão e diminuem o apetite. Eles afetam partes do cérebro que controlam a fome, dizendo ao seu cérebro para se sentir cheio por um longo período de tempo. Não surpreendentemente, os GLP-1s podem levar a menor gordura corporal - um efeito colateral bem-vindo para muitos pacientes diabéticos que lutam com problemas de peso.
Alguns GLP-1s agora são aprovados pela FDA para controle de peso crônico, incluindo Wegovy (semaglutida) e Saxenda (liraglutida), enquanto outros como Ozempic (semaglutida) são aprovados para diabetes tipo 2, mas são usados off-label para controle de peso—inclusive para perda de peso cosmética, depois de serem popularizados por celebridades e influenciadores de mídia social.
Se os agonistas do GLP-1 como Wegovy e Ozempic são drogas maravilhosas modernas, seus efeitos no peso corporal e no açúcar no sangue são apenas uma parte de sua história sensacional.
Uma característica menos conhecida dos GLP-1s - e GLP-2s - é seu potencial de reduzir a inflamação local e sistêmica dentro do corpo, tanto nos intestinos quanto além.
Sabemos hoje que a inflamação pode ser um fator de risco importante para o desenvolvimento de todos os tipos de doenças.
A inflamação de baixo nível está ligada a uma grande variedade de condições crônicas, incluindo doenças cardíacas, câncer, obesidade, diabetes e distúrbios neurodegenerativos, todos os quais podem ser considerados, pelo menos em parte, distúrbios inflamatórios crônicos (CIDs).
Em indivíduos obesos, o excesso de gordura corporal - particularmente a gordura visceral armazenada profundamente dentro do corpo - produz inflamação de baixo nível a todas as horas do dia.
A inflamação pode ser um mecanismo central pelo qual indivíduos obesos desenvolvem DICs adicionais, incluindo os principais assassinos, como doenças cardíacas e câncer.
Pesquisas novas e emergentes sugerem que os GLP-1s, agindo através de vias anti-inflamatórias, podem ser benéficos em uma variedade de DICs, com o potencial de ajudar não apenas pacientes com diabetes e obesidade, mas também aqueles sem essas condições.
Dados recentes revelam que os GLP-1s são úteis em doenças cardíacas, uma condição que atualmente é a principal causa de morte em homens e mulheres em todo o mundo.
Em agosto de 2023, um estudo patrocinado pelo fabricante Wegovy Novo Nordisk foi publicado no New England Journal of Medicine (NEJM).
Os pesquisadores rastrearam 529 pacientes com obesidade e insuficiência cardíaca, designando-os para receber semaglutida semanal ou placebo por um ano. Eles descobriram que os pacientes tratados com semaglutida tiveram não apenas maior perda de peso do que aqueles em placebo, mas também menos sintomas e limitações físicas, bem como melhor tolerância ao exercício.
Alguns meses depois, em novembro de 2023, os resultados de um ensaio clínico histórico conhecido como o ensaio SELECT, que também foi patrocinado pela Novo Nordisk, causaram um alvoroço.
Cerca de 17.000 pacientes com doença cardiovascular que estavam acima do peso ou obesos, mas não tinham diabetes, foram randomizados para receber semaglutida semanal ou placebo por vários meses. No final do período do estudo, os pesquisadores descobriram que os pacientes que receberam semaglutida não apenas perderam peso: eles tiveram uma impressionante diminuição de 20% nos eventos cardiovasculares, incluindo morte cardiovascular, ataques cardíacos e derrames.
Além disso, a semaglutida diminuiu a insuficiência cardíaca e a mortalidade por todas as causas em 18% e 19%, respectivamente.
Curiosamente, a semaglutida parecia estar prevenindo ataques cardíacos nos primeiros meses de tomar o medicamento, antes que os participantes do estudo perdessem muito peso, apoiando a ideia de que os pacientes não precisavam perder peso antes de começar a experimentar os benefícios cardiovasculares do medicamento.
Aqueles que tomaram a dose mais alta de semaglutida no ensaio SELECT tiveram quedas na inflamação sistêmica.
Essa redução da inflamação pode ser um mecanismo importante pelo qual a semaglutida produz seus benefícios cardíacos.
Estudos mostraram que a inflamação elevada de baixo nível é um fator de risco independente para o desenvolvimento de ataques cardíacos, derrames e morte por eventos cardíacos.
A semaglutida também ajudou a melhorar os fatores de risco tradicionais para doenças cardíacas, incluindo sobrepeso e obesidade, bem como níveis elevados de pressão arterial, açúcar no sangue e colesterol.
Esses fatores de risco tradicionais, por sua vez, também estão ligados à inflamação crônica e de baixo nível.
Além das doenças cardíacas, os GLP-1s podem ter um papel em outros DCIs.
Nas últimas décadas, a incidência de câncer de início precoce, ou seja, câncer diagnosticado em adultos com menos de 50 anos de idade, tem aumentado.
Acredita-se que esta epidemia global emergente se deva em grande parte a fatores ambientais e de estilo de vida, como uma dieta subótima, falta de exercício e poluição - todos os quais podem desencadear inflamação no corpo.
Em dezembro de 2023, pesquisadores da Case Western University publicaram resultados de um estudo observacional nacional envolvendo mais de um milhão de pacientes com diabetes tipo 2 que receberam medicamentos antidiabéticos de 2005 a 2019.
Em comparação com outros medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina e metformina, os GLP-1s foram associados a um risco diminuído de câncer colorretal, um achado que se manteve forte, independentemente de o paciente ter diabetes sozinho ou diabetes, além de sobrepeso ou obesidade.
Estudos observacionais não podem provar a causalidade, e descobrir como o GLP-1 afeta o câncer provavelmente será complexo, dada a natureza multifatorial da causa do câncer, que inclui influências genéticas e ambientais.
Ainda assim, sabemos hoje que a inflamação é uma das características do câncer.
A inflamação, em muitos casos, alimenta o início e o desenvolvimento do câncer, desde as primeiras influências genéticas e epigenéticas que transformam células normais em malignas até o crescimento e disseminação contínuos do câncer por todo o corpo.
Os GLP-1s podem influenciar as vias que promovem o câncer não apenas controlando o peso e o açúcar no sangue, mas também através de seus efeitos anti-inflamatórios, independentemente desses fatores de risco tradicionais.
Uma proporção significativa de pacientes com diabetes ou obesidade está destinada a desenvolver doença renal.
Profissionais que implantam GLP-1s para diabetes notaram que esses medicamentos também pareciam estabilizar a função renal dos pacientes.
Tanto os ensaios experimentais quanto, mais recentemente, clínicos mostraram que os GLP-1s podem retardar o declínio renal e prevenir a perda substancial da função renal em pacientes diabéticos.
GLP-1s como semaglutida e liraglutida demonstraram proteger os rins através da alteração do metabolismo da gordura e da energia.
Os pacientes que tomam GLP-1s tendem a ter melhor controle do açúcar no sangue, menor peso corporal e menor pressão arterial, o que também pode diminuir a inflamação e impactar positivamente a função renal.
Além disso, pesquisadores da Universidade Monash, na Austrália, publicaram um estudo no início deste ano, revelando que o agonista GLP-1 liraglutida, com receptores nos rins, pode suprimir a inflamação e diminuir os marcadores de dano renal em modelos de doença renal de camundongos diabéticos e não diabéticos.
Outra complicação comum em pacientes com diabetes ou obesidade é a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente denominada doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
O MASLD é agora a doença hepática crônica mais prevalente no mundo ocidental e afeta cerca de um terço da população dos EUA.
Enquanto isso, faltam farmacoterapias licenciadas para esta doença.
No MASLD, gotículas de gordura se acumulam no fígado, o que, por sua vez, pode levar à inflamação do fígado e cicatrizes ao longo do tempo - enquanto isso, a própria inflamação pode ajudar a alimentar esse caminho.
A perda de peso é fundamental para reverter a doença em estágio inicial.
Os GLP-1s estão sendo avaliados atualmente para o tratamento do MASLD.
Ensaios clínicos randomizados mostram que a semaglutida pode diminuir a gordura e a inflamação no fígado e melhorar os marcadores de lesão hepática, embora ainda não tenha sido demonstrado melhorar os estágios de cicatrizes hepáticas.
O tratamento com semaglutida também está associado a uma diminuição da inflamação de baixo nível em todo o corpo em pacientes em risco de desenvolver MASLD.
A inflamação de baixo nível é preditiva do MASLD e tem sido associada à presença e gravidade das cicatrizes hepáticas subjacentes.
Testes estão em andamento para determinar se a semaglutida atenderá aos desfechos clínicos para aprovação da FDA.
Os GLP-1s receberam atenção em doenças pulmonares e intestinais.
Os resultados de alguns ensaios clínicos, bem como estudos observacionais, lançaram luz sobre os potenciais benefícios dos GLP-1s na asma, enfisema e bronquite crônica, embora ensaios clínicos em larga escala sejam necessários para confirmar esses achados.
A obesidade, que cria inflamação crônica contínua no corpo, está cada vez mais associada à doença inflamatória intestinal (DII) e pode influenciar negativamente o curso da doença.
Os cientistas também levantam a hipótese de que a obesidade contribui para o desenvolvimento da DII.
Alguns estudos mostraram que pacientes com DII que tomam GLP-1s para diabetes reduzem a necessidade de esteróides ou medicamentos biológicos e têm menos hospitalizações ou cirurgias relacionadas ao IBD, sugerindo que os GLP-1s podem influenciar a atividade da doença na DII.
Mais pesquisas são necessárias, no entanto, para determinar definitivamente se os GLP-1s são realmente benéficos para os resultados da doença em pacientes com DII.
* Como os GLP-1s podem diminuir a inflamação no corpo?
O melhor controle de DCIs como diabetes e obesidade reduz os níveis de gordura corporal e açúcar no sangue, o que significa menos inflamação.
Mas foi demonstrado que os GLP-1s têm efeitos anti-inflamatórios independentemente do peso corporal ou do açúcar no sangue.
Ensaios em humanos revelam que eles reduzem os biomarcadores inflamatórios do sangue, especialmente quando comparados com outros tratamentos antidiabéticos padrão.
E eles parecem afetar a inflamação local e de todo o corpo.
Os GLP-1s têm efeitos anti-inflamatórios em vários tecidos, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias e impedindo o movimento de células imunes nos tecidos.
Os receptores para GLP-1s são expressos em algumas células imunes - falando em seu potencial de modular o sistema imunológico e a inflamação - bem como em outras células ao redor do corpo.
Eles são encontrados não apenas no pâncreas, mas em uma ampla variedade de órgãos, incluindo coração, rins, pulmão, fígado, vasos sanguíneos, estômago, intestinos e cérebro.
Na verdade, a prevalência de receptores GLP-1 no corpo ajudou a despertar o interesse inicial em estudos que investigam o uso de GLP-1s para outros distúrbios além do diabetes.
No entanto, a distribuição de células imunes contendo receptores GLP-1 em vários tecidos é altamente desigual, sugerindo que as ações dos GLP-1s em alguns órgãos podem ser mais importantes do que em outros quando se trata de regular a inflamação.
As células imunes ativadas pelos GLP-1s estão especialmente repletas nos intestinos—que abrigam grande parte do sistema imunológico do corpo—bem como no cérebro.
De acordo com o cientista canadense Dr. Daniel Drucker, cuja pesquisa pioneira deu origem aos medicamentos modernos GLP-1, o eixo intestinal-cérebro-imune pode ser central para a capacidade dos GLP-1s de influenciar a inflamação no corpo, como sugere seu último estudo realizado em animais e publicado no início deste ano.
A comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro incorpora sinais de trilhões de micróbios intestinais conhecidos coletivamente como microbiota intestinal e afeta uma infinidade de processos ao redor do corpo, incluindo a inflamação.
Os GLP-1s podem modular a microbiota intestinal e atingir células imunes no cérebro e no intestino para reduzir a inflamação em todo o corpo.
Dados os benefícios potenciais dos GLP-1s no cérebro, não é surpresa que haja um interesse crescente no uso de GLP-1s para doenças neurodegenerativas.
Ensaios controlados apontam para a capacidade dos GLP-1s de reduzir as taxas de demência em pacientes diabéticos, e ensaios clínicos em larga escala estão em andamento para estudar a eficácia desses medicamentos para doenças como Alzheimer e Parkinson.
Acredita-se que os GLP-1s modulam a função imunológica no cérebro, prevenindo o acúmulo contínuo de proteínas mal dobradas e diminuindo a inflamação - caminhos que contribuem para a doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.
Por todas as possibilidades que os GLP-1s parecem ter no gerenciamento de inflamação e CIDs, deve-se ter cuidado ao avaliar e implantar esses medicamentos fora de seus contextos tradicionais.
Seus efeitos anti-inflamatórios são amplos, visando diferentes vias em diferentes tecidos, e sua gama de benefícios potenciais também pode ser acompanhada por problemas.
Embora os GLP-1s sejam geralmente bem tolerados, com efeitos colaterais comuns, incluindo problemas gastrointestinais como náuseas, vômitos, diarréia e constipação, complicações raras e mais graves incluem problemas como paralisia estomacal, pancreatite, obstrução intestinal, insuficiência renal e câncer de tireóide.
Dados de segurança de longo prazo em populações não diabéticas são necessários para os GLP-1s mais recentes que são mais eficazes para perda de peso.
Os medicamentos também são caros, muitas vezes exigindo custos significativos do próprio bolso.
Em suma, os GLP-1s não devem ser usados como uma solução rápida para perder alguns quilos, mas sim para pacientes em que o perfil risco-benefício faz sentido - em indivíduos obesos com alto risco de desenvolver DCIs adicionais, por exemplo, nos quais o uso de GLP-1s parece menos preocupante do que os riscos associados a uma vida de problemas graves de peso.
Para muitos indivíduos obesos, os transtornos metabólicos, incluindo um ambiente hormonal alterado, podem tornar difícil perder e manter o excesso de peso indefinidamente sem terapias médicas ou cirúrgicas adjuvantes.
Infelizmente, as pessoas que mais precisam de GLP-1s para o controle de peso muitas vezes lutam para obtê-lo.
Prescrever GLP-1s para obesidade—ou qualquer distúrbio crônico—não evita a necessidade de mudanças no estilo de vida, que são fundamentais para diminuir a inflamação e o risco de desenvolver DCIs.
Na verdade, certas mudanças no estilo de vida, como incorporar fibra mais solúvel - um tipo de fibra que alimenta nossos micróbios intestinais - na dieta, ou se exercitar regularmente, podem aumentar os níveis endógenos de GLP-1.
As prescrições de estilo de vida também podem ajudar a diminuir os riscos dos GLP-1s, permitindo que os pacientes sejam mantidos com a menor dose efetiva ou até mesmo desmamem totalmente os GLP-1s em algum momento.
Drogas GLP-1 como Ozempic e Wegovy ganharam imensa tração clínica, bem como fama cultural popular devido ao seu sucesso no tratamento do sobrepeso e da obesidade, doenças conspícuas que sobrecarregam mais de dois terços de todos os adultos americanos.
No entanto, seus efeitos podem ser mais amplos do que nunca imaginado: evidências estão se acumulando sobre o potencial dos GLP-1s para combater a inflamação invisível e de baixo nível, bem como várias das condições crônicas associadas a ela.
Mas, embora os GLP-1s possam ser promissores para o tratamento de uma variedade de doenças, mais pesquisas são necessárias para estabelecer exatamente quais populações de pacientes além das existentes podem se beneficiar desses medicamentos.
Enquanto isso, os pacientes devem discutir a potencial utilidade dos GLP-1s para uma condição específica com seus médicos.
E como no caso da minha paciente Megan, que entrou no meu escritório há muito tempo com uma doença rara terrível, o uso de peptídeos semelhantes ao glucagon - que são poderosos hormônios intestinais - não deve ser arrogante.
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EndoNews: Lifelong Learning
Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde
By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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