Bisphenol-A e câncer de mama – semelhanças com dietilestilbestrol

Como parte de uma característica especial sobre os riscos potencias da exposição à bisphenol-A (BPA) durante a gestação, Medscape conversou com o Dr. Hugh S. Taylor. Ele é Professor de Obstetrícia, Ginecologia, e Ciências Reprodutivas, Professor de Biologia molecular, celular, e de desenvolvimento e Chefe do Departamento de Endocrinologia Reprodutiva e Infertilidade na Yale School of Medicine. Ele é também diretor do Yale Center for Endometrium and Endometriosis. Ele foi o investigador líder em um estudo que identificou um importante movimento gerado pela exposição à BPA durante a gestação que poderia levar ao câncer de mama depois de décadas. [1]

Medscape: Você poderia descrever seu estudo sobre o risco de câncer de mama na prole do sexo feminino de mães que foram expostas ao bisphenol-A (BPA), [1] e dar algumas ideias se ele foi clinicamente significante?

Dr. Taylor: Nesse estudo nós usamos um modelo animal (rato) para estudar o risco a câncer de mama – mais precisamente—o mecanismo pelo qual o risco de desenvolvimento de um câncer de mama pode ser aumentado após exposição do útero ao dietilestilbestrol (DES) ou BPA. Nós pesquisamos mães ingerindo esses dois compostos estrogênicos durante a gestação e então determinaram qual efeito esses compostos tiveram na prole feminina após seu nascimento e quando adultos. Eles só foram expostos dentro do útero e quando eram fetos.

Nesse estudo, nós olhamos para o tecido da mama. Evidência recente demonstra que mulheres que foram expostas a DES como fetos começam a mostrar um risco aumentado relativo de câncer de mama quando elas atingem as idades maiores que 40 anos. Essa droga foi utilizada nos anos 50 e 60 para prevenir o aborto em mulheres de alto risco, e agora estamos vendo um risco aumentado de câncer de mama em suas filhas, que estão chegando a idade em que o risco de câncer de mama começa a crescer. Nós queríamos chegar ao mecanismo por trás do risco. Como a exposição a estrogênio poderia estar influenciando seu risco de câncer de mama meio século após e como um adulto de 40-, 50-, 60-anos?


Nós também queríamos determinar se o BPA teve o mesmo efeito. Enquanto os dados do BPA em humanos são menos claros do que com DES, modelos animais adultos estão claramente mostrando que a exposição intrauterina à BPA pode aumentar o risco de mudanças pré-neoplásicas na mama e o risco de desenvolvimento o câncer de mama quando outros carcinógenos são administrados também. Nesses modelos animais adultos, o BPA aumenta a suscetibilidade ou risco no lugar de aumentar diretamente o número de cânceres de mama.

Medscape: Você poderia comparar as diferenças entre DES e BPA em termos de força do efeito?

Dr. Taylor: Bem, isso é o que nos surpreende. DES é um estrogênio bastante poderoso. Tem uma afinidade alta para o receptor de estrogênio e funciona como um estrogênio poderoso, enquanto o BPA é um estrogênio bastante fraco. Tem alguns efeitos estrogênicos, mas eles são pequenos, e tem uma afinidade para o receptor de estrogênio que é várias vezes mais baixa que o estrogênio natural, o estradiol. Foi surpreendente então que os dois estrogênios tenham tido o mesmo efeito no estudo, o que nos leva a especular se eles podem estar afetando a expressão genética através de um mecanismo diferente do efeito no receptor de estrogênio.

Medscape: Alguma ideia do que seria isso?

Dr. Taylor: Não, nós ainda não sabemos. Contudo, nós especulamos. Nós administramos ou BPA ou DES durante a gestação, e esperamos até que esses ratos ficassem adultos, e então nós olhamos ao tecido ou glândula mamária, como é chamada nos ratos.

Nós mostramos que um gene que é ligado ao câncer de mama fica permanentemente elevado nesses ratos, e a breve exposição a ou DES ou BPA durante a gestação leva a uma elevação permanente e duradoura de uma molécula chamada EZH2.[2] Apesar do fato de que DES e BPA variam drasticamente na sua potência, ambos têm efeito similar na expressão da molécula EZH2, e mulheres com elevações em EZH2 tem um maior risco de desenvolvimento do câncer de mama.
EZH2 modifica as histonas, que são as proteínas que envolvem e compactam o DNA. Modificação de histonas pode abrir o DNA ou torná-lo mais compacto e menos acessível e pode mudar genes. Toda uma bateria de genes é provavelmente regulada diferenciadamente por essa mudança no EZH2. A modificação altera acessibilidade ao DNA e, portanto é hipergenética. A modificação da histona continua a influenciar a maneira que o DNA é empacotado e, portanto se um gene está ligado ou não nesse indivíduo. Nós também sabemos que essa modificação em particular aumenta o risco de câncer de mama.

Mulheres que realizaram biópsias que tiveram resultados benignos, mas mostraram um EZH2 elevado tinham uma grande chance de desenvolvimento de câncer de mama no futuro. Além disso, mulheres com câncer de mama que tem EZH2 expressado em altos níveis têm um prognóstico pior.


Medscape: Voltando ao seu estudo, uma das criticas foi que você injetou BPA no rato gestante. Alguns outros estudos usando ingestão oral em alguns ratos não encontraram nenhum risco para câncer de mama, ou foi baixo e não foi significante.

Dr. Taylor: Isso é algo controverso, eu admito. A injeção obviamente não é a rota da exposição humana, mas eu acho que temos que notar duas coisas. A primeira é que tentamos imitar na média, níveis que são similares aos humanos após a exposição oral. Nós mostramos níveis séricos que em média são similares aos níveis humanos após exposição oral, apesar de um diferente curso de tempo. O rato recebe um bolus e então funciona rapidamente. O BPA é metabolizado e excretado na urina relativamente rápida, então a injeção não provê a mesma exposição como a ingestão oral. Isso certamente poderia ser uma critica ao nosso estudo.

 Contudo, não estamos tentando imitar exatamente a exposição humana. Nosso ponto é descobrir o mecanismo de ação. Nós queremos saber como a exposição durante a gestação pode levar a mudanças por toda a vida. Parece pouco usual que essas mudanças não ocorram com a exposição na vida adulta, mas a exposição durante a gravidez resulta em mudanças para a vida o que aumenta o risco de câncer de mama. Qual é o mecanismo por trás disso? Como poderemos explicar esse estranho fenômeno no qual o risco só aparece anos após a exposição? Nesse caso, a mama é programada durante o desenvolvimento para responder depois. Nós claramente mostramos que o mecanismo aqui está programando o útero. Exposição no início da vida muda permanentemente a expressão de uma molécula que aumenta o risco de câncer de mama.

Medscape: Em termos de significância clínica, o quão preocupado você está sobre isso?

Dr. Taylor: Como mencionei, nosso objetivo era entender o mecanismo – não decidir qual dose é segura e qual não é. Nós vamos subsequentemente estudá-las, mas esse não era nosso objetivo aqui. Contudo, eu acho que a ligação com DES torna nossos achados relevantes. Em humanos é claro que mulheres expostas ao DES tiveram desfechos reprodutivos terríveis, incluindo útero anormal, e está ficando aparente que elas têm um risco aumentado de câncer de mama também, especialmente ao ficarem mais velhas. Nosso estudo nos mostra que o BPA está fazendo o mesmo no seio que o DES faz. É isso que me preocupa. Agora, qual o nível de exposição que precisamos nos preocupar ainda é uma questão sem resposta. Exatamente o que mulheres deveriam fazer quando estão grávidas ainda não está definido claramente, mas eu diria que faz sentido ser cauteloso. A maioria das evidencias disponíveis mostra que há algum risco.

Medscape: É possível estudar os efeitos do BPA em mulheres?

Dr. Taylor: Nós nunca teremos o estudo perfeito em mulheres. Um porque em países desenvolvidos todas as mulheres estão expostas a BPA, então você nunca terá um grupo onde você não encontra BPA. E, se você vai para uma área do mundo onde não há BPA, você ainda não pode comparar mulheres desses locais com mulheres de países desenvolvidos. Existem muitas outras diferenças, então você não pode atribuir nada do que você vê ao efeito do BPA. Você também nunca poderá dar a um grupo de mulheres grávidas altas doses de BPA quando pensamos que é perigoso. Seria pouco ético, então nós nunca teremos o estudo humano para provar isso. Nós vemos correlação entre os níveis de BPA no soro ou urina e a doença em humanos. Com muitos estudos com animais preocupantes e correlações similares em humanos eu acho que pode ter sentido ser cauteloso e não passar pelo risco de exposição ao BPA – especialmente durante a gestação. Nós estamos mostrando que a gestação é o momento mais vulnerável. Por isso, eu aconselho minhas pacientes grávidas a evitar BPA o quanto puderem.

Medscape: Então existem dicas específicas para evitar BPA?

Dr. Taylor: Pode ser quase impossível evitar o BPA inteiramente. Ele é muito em tantos produtos. Eu ainda estou aprendendo sobre coisas que contem BPA. Eu acho que algumas das exposições mais comuns são as garrafas de água de plástico duro. Muitos fabricantes estão removendo o BPA de seus produtos.

Medscape: Isso inclui grandes containeres?

Dr. Taylor: O número de reciclagem no triangulo pequeno na base do objeto geralmente é uma dica. Se tem o número 7 pode conter BPA.

Medscape: Latas são, é claro, uma grande fonte de BPA, e é muito difícil evitá-las.

Dr. Taylor: Sim, quase toda lata é com uma cobertura de epóxi que contém BPA. O selo de resina impede que a lata vaze e que bactérias entrem o que é algo bom, mas o BPA entra na nossa comida. Isto provavelmente recomenda a qualquer gestante a tentar evitar os alimentos enlatados, especialmente nos meses iniciais. Isso inclui a refeição for a de casa, porque na maioria dos restaurantes você recebe comidas que são enlatadas. Comer frutas e vegetais frescos é uma boa ideia e tem muitos outros benefícios. Não há realmente um lado ruim com exceção talvez do custo.

Medscape: É claro, há uma preocupação de que uma vez que comida enlatada é a maneira mais barata de comprar vegetais, as mulheres com rendas mais baixas, podem deixar de comer vegetais em razão do medo de passar o risco do câncer de mama para suas crianças.

Dr. Taylor. Sim, pode ser um pouco mais custoso evitar comidas enlatadas, mas certamente os ganhos em rede para a sociedade serão maiores se pudermos reduzir o câncer de mama e riscos reprodutivos no futuro. Existem também tantos outros benefícios a saúde decorrente da ingestão de frutas e vegetal frescos, especialmente durante a gestação, que eu certamente advogaria a favor do pequeno gasto extra. Eu acho que se você come as frutas e vegetais da estação você provavelmente consegue comprá-los relativamente baratos e é melhor que comer alimentos enlatados.

Medscape: Mas o BPA está em latas há décadas. Isso não argumenta a favor de sua segurança?

Dr. Taylor: Mas nós também temos visto um aumento do índice de neoplasias, incluindo câncer de mama, nas últimas décadas, O quanto disso está ligado ao BPA? Eu não sei.

Medscape: Você tem um número de outros compostos estrogênicos que preocupam a população, então é claro o curso do problema do efeito sinérgico de todos esses produtos químicos.

Dr. Taylor: Não, nós simplesmente não sabemos. Obviamente, estamos expostos a uma completa pletora de produtos químicos diferentes, alguns dos quais são hormônios e muitos sem dúvida tem interações; mas até que possamos saber mais eu acho que faz sentido ao menos eliminar ou tentar evitar aqueles que nós sabemos que são perigosos. Contudo, foi demonstrado que a exposição à BPA certamente leva a problemas no útero e mamas.

Medscape: Porque você acha que seu estudo em particular gerou tanto interesse da imprensa?

Dr. Taylor: Bem, eu penso que essa é a primeira vez que temos um mecanismo que nos diz que podemos ver um risco aumentado de câncer de mama com BPA e isso ajuda a resolver o mistério do quanto uma exposição breve pode programar alguém para a vida. Isso não era conhecido antes.

Medscape: Existe algum esforço publico para eliminar o BPA de produtos?

Dr. Taylor: Bem, algumas coisas. Por exemplo, Califórnia e Connecticut acabam de promulgar uma lei removendo o BPA dos brinquedos de crianças. Nalgene tirou o BPA de suas garrafas de água. O National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) investiu pesado em estudos sobre as consequencias de BPA. NIEHS está tentando de maneira sem precedentes coordenar essas pesquisas para que tenhamos dados concretos que podem elucidar melhor a questão. Jerry Heindel no NIEHS lidera essa pesquisa.

Na realidade, a imprensa e o publico em geral estão fazendo mais do que qualquer um para que essa questão seja impactante. O mercado está causando a maioria dessas mudanças. O fato de Nalgene tirar o BPA das garrafas de água não se deu em razão da legislação, mas sim porque as pessoas começaram a reparar e a trocar para garrafas de aço inoxidável. Walmart está tirando materiais contendo BPA-de suas prateleiras e, mais uma vez, isso se dá em razão do pedido do público educado pelas informações dadas ao consumidor. São as forças do mercado, que ganham poder com as notícias e pesquisas patrocinadas pelo governo e não a legislação, que geram essas ações.

Medscape: Bem, muito obrigada. Eu realmente gostei de ouvir sobre o assunto. Você clarificou a edição para mim e eu acho que para nossos leitores também, então muito obrigado

Texto extraído do Medscape: http://www.medcenter.com/Medscape/content.aspx?id=27894