Analogos de GLP1 no tratamento da dependência

Fechando a lacuna no tratamento de dependência e descobrindo novos medicamentos mais eficazes para o vício são prioridades urgentes. Nesse sentido, investigar o potencial dos medicamentos análogos de GLP-1 para tratar transtornos por uso de substâncias merece um teste rápido e rigoroso.

A emergência de medicamentos que mimetizam o GLP-1, incluindo agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA), melhorou drasticamente os desfechos no tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade, reduzindo significativamente complicações metabólicas, como doenças cardiovasculares e renais. O GLP-1 é um hormônio incretina sintetizado perifericamente no intestino e centralmente no núcleo do trato solitário e no bulbo olfatório. O GLP-1 sinaliza por meio de receptores GLP-1, que estão amplamente expressos nos órgãos periféricos e no cérebro. A regulação da ingestão de alimentos pelos medicamentos GLP-1RA parece envolver mecanismos periféricos e centrais, embora os mecanismos centrais pelos quais eles reduzem o consumo de alimentos ainda não sejam totalmente compreendidos.

O uso de medicamentos GLP-1RA também foi associado a relatos de redução do desejo por substâncias viciantes, e evidências preliminares de ensaios clínicos mostraram redução no consumo de álcool e tabaco em pacientes com obesidade ou diabetes que estavam sendo tratados com esses medicamentos.

Especificamente, no caso de transtornos por uso de álcool (AUD), um relato de caso de seis pacientes tratados com semaglutida para obesidade que sofriam de AUD mostrou redução nos sintomas de AUD (avaliados pelo Teste de Identificação de Transtornos por Uso de Álcool [AUDIT]).

Um estudo clínico remoto, que recrutou participantes com AUD por meio de uma plataforma de mídia social, relatou reduções no consumo diário de álcool em pacientes com AUD tratados com semaglutida ou tirzepatida.

No entanto, até hoje, o único ensaio clínico randomizado (RCT) que avaliou os efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 em AUD não mostrou reduções nos dias de consumo excessivo de álcool após 26 semanas de tratamento com exenatida, um GLP-1RA de primeira geração, exceto em pacientes com AUD que também sofriam de obesidade.

Curiosamente, este ensaio mostrou que a exenatida atenuou significativamente a ativação do estriado ventral (localização do núcleo accumbens [NAc]) e da região septal, regiões que mediam a recompensa e o condicionamento de drogas.

Atualmente, um estudo de acompanhamento está avaliando os efeitos da semaglutida administrada semanalmente em pacientes com obesidade e AUD. 

Ensaios clínicos para avaliar os efeitos de medicamentos GLP-1RA para cessação do tabagismo produziram resultados mistos. 

Um estudo relatou benefício após 6 semanas de tratamento com exenatida quando adicionada à terapia de reposição de nicotina (TRN), enquanto dois estudos não mostraram diferenças nas taxas de abstinência após 12 semanas de tratamento com dulaglutida em comparação com placebo, em pacientes que também recebiam vareniclina e aconselhamento comportamental.

Enquanto isso, relatórios baseados em análises retrospectivas de coortes a partir de registros médicos eletrônicos (EHR), comparando medicamentos agonistas do receptor GLP-1 com outros medicamentos anti-obesidade ou antidiabéticos, parecem indicar melhores resultados para transtornos por uso de cannabis em pacientes com obesidade ou T2D.

Importante, essas descobertas clínicas emergentes preliminares são consistentes com estudos pré-clínicos que, na última década, documentaram que vários medicamentos GLP-1RA reduziram os efeitos recompensadores do álcool, nicotina, cocaína e opioides, além de reduzirem recaídas induzidas por sinais e drogas em modelos de roedores de dependência.

Vários mecanismos neurobiológicos plausíveis subjacentes às medicações que emulam o GLP-1 podem ser invocados. 

Os receptores GLP-1 são expressos na via de recompensa dopaminérgica (DA) do cérebro, onde modulam a liberação de DA no NAc, o que é crucial para a recompensa alimentar e de drogas, impulsionando o condicionamento e a motivação para consumi-las.

De fato, estudos pré-clínicos mostraram que os GLP-1RAs diminuem os aumentos induzidos por drogas (cocaína) de DA no NAc (revisado em trabalhos anteriores), e que a estimulação optogenética de GLP-1R reduziu o consumo de drogas, enquanto camundongos knockout para GLP-1R consumiram doses maiores de várias drogas do que seus irmãos selvagens.

Outro mecanismo proposto, demonstrado em um modelo de autoadministração de nicotina em roedores, envolve um papel da habenula, que por meio do núcleo pedunculopontino inibe os neurônios DA que mediam o reforço negativo. 

A habenula projeta-se e recebe aferências de regiões límbicas envolvidas com emoções e motivação e, presumivelmente, equilibra as experiências positivas e negativas da recepção ou da omissão de uma recompensa esperada, respectivamente. 

No caso da nicotina, o GLP-1R ativa a via habenular medial, tornando os efeitos da nicotina aversivos e reduzindo o consumo de drogas, enquanto a inibição do GLP-1R na habenula leva à escalada do consumo de nicotina.

Além disso, como o reforço negativo impulsiona o consumo de drogas na dependência, como forma de escapar do estado emocional negativo associado à abstinência de drogas, o GLP-1RA poderia proteger contra o consumo de drogas induzido pelo estresse em dependências, assim como faz com o consumo de alimentos induzido pelo estresse. 

Finalmente, os efeitos anti-inflamatórios dos medicamentos GLP-1RA também poderiam ser benéficos, pois há um crescente reconhecimento de processos neuroinflamatórios que contribuem para o transtorno por uso de substâncias (SUD).

Curiosamente, os medicamentos GLP-1RA parecem reduzir a inflamação por meio de seus efeitos centrais—em parte via receptores opioides Δ e κ—um efeito que é perdido após o bloqueio farmacológico ou remoção genética do GLP-1R no cérebro.

A sobreposição nos circuitos moleculares e neuronais que impulsionam o consumo excessivo de alimentos e a dependência foi observada por vários pesquisadores.

Notavelmente, tanto para a obesidade quanto para a dependência, há evidências de redução da sensibilidade do circuito de recompensa dopaminérgica (DA) no cérebro e de função prejudicada no circuito da habenula.

Essa sobreposição também é relevante para o benefício potencial que os medicamentos que emulam o GLP-1 podem oferecer no tratamento de múltiplos transtornos por uso de substâncias (SUD), em vez de apenas específicos, como é o caso dos medicamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. 

Dada a alta prevalência de indivíduos que usam múltiplas substâncias, a comprovação clínica da eficácia terapêutica dos medicamentos que emulam o GLP-1 poderia fornecer o primeiro tratamento para uso de múltiplas substâncias. 

Se eficazes, esses medicamentos poderiam ser uma opção para transtornos por uso de estimulantes e cannabis, para os quais atualmente não há medicamentos aprovados pela FDA. 

Além disso, como o ganho de peso, especialmente entre mulheres em tratamento para SUD ou para cessação do tabagismo, contribui para a recaída no uso de drogas, os efeitos anti-obesidade dos medicamentos GLP-1RA poderiam oferecer um benefício adicional.

Embora seja provável que alguns desses medicamentos já estejam sendo usados off-label para o tratamento de SUD, sua aprovação pela FDA para essa indicação forneceria um mecanismo para o reembolso. Se reembolsados, isso tornaria esses medicamentos acessíveis a pacientes que, de outra forma, não conseguiriam pagá-los. 

Para obter a aprovação da FDA, os ensaios clínicos precisarão mostrar que esses medicamentos não são apenas eficazes, mas também seguros e bem tolerados por indivíduos com SUD. Isso exige uma série sequencial de ensaios clínicos para primeiro determinar a segurança (ensaios de fase I), depois a eficácia (ensaios de fase II) e, em seguida, a comparabilidade com os tratamentos padrão (ensaios de fase III). Nos ensaios de segurança para SUD, a FDA também exige que os ensaios avaliem o medicamento testado em combinação com a droga usada indevidamente para garantir sua segurança. 

Ensaios com acompanhamento mais longo (6-12 meses), que avaliem os benefícios dos medicamentos isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para SUD, ajudarão a determinar seus benefícios a longo prazo, a adesão e o risco de recaída após a interrupção do medicamento. 

Embora, em geral, os medicamentos que emulam o GLP-1 sejam seguros, uma perda de peso adicional em pacientes com índice de massa corporal (IMC) muito baixo pode não ser desejável, e seus efeitos colaterais gastrointestinais podem interferir na adesão, particularmente em pacientes com transtorno por uso de opioides, que apresentam maior risco de constipação.

O entusiasmo que os novos medicamentos GLP-1RA trazem para o campo da dependência exemplifica as oportunidades translacionais que surgem da integração de conhecimento entre domínios clínicos transdiagnósticos. Os resultados promissores que emergem com os novos medicamentos que emulam o GLP-1 destacam a necessidade urgente de realizar ensaios clínicos rigorosos para determinar sua eficácia, segurança e aceitação no tratamento de SUD.

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Fonte: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.16626

Aliança metabólica: farmacoterapia e gestão de exercícios na obesidade

Medicamentos antiobesidade baseados em hormônios incretina têm avançado o controle de peso e a saúde metabólica em indivíduos com obesidade. O sucesso a longo prazo da terapêutica da obesidade pode ser facilitado pelo exercício, um aliado metabólico vital para aumentar a eficácia do tratamento.

O desafio na gestão da obesidade é a manutenção a longo prazo da perda de peso, devido à tendência de recuperação do peso após o término de uma intervenção, o que gera a necessidade de estratégias terapêuticas avançadas e personalizadas. 

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) (como a semaglutida) e os co-agonistas duplos do receptor do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do receptor GLP1 (como a tirzepatida), que imitam a ação dos hormônios incretínicos endógenos, têm se mostrado eficazes na redução considerável do peso corporal ao modularem o apetite e a ingestão de energia. Estudos que avaliam a semaglutida (como os STEP ou PIONEER) ou a tirzepatida (como os SURPASS e SURMOUNT) revelaram a eficácia substancial dessas intervenções para perda de peso e controle glicêmico em vários subgrupos populacionais. 

Em indivíduos com obesidade, o retatrutide (um agonista triplo que atua no receptor GLP1, no receptor GIP e no receptor do glucagon) induziu reduções de peso de até 24,2% em 48 semanas de tratamento, superando o placebo (redução de peso de 2,1%). Outros estudos com agonistas do receptor GLP1 mostraram que a descontinuação do tratamento leva à recuperação parcial do peso em pessoas com obesidade. Evidências sugerem que o exercício, como um tratamento adjunto às terapias para obesidade baseadas em incretina, pode melhorar a redução da adiposidade visceral e a manutenção a longo prazo da perda de peso. A combinação de terapia farmacológica e exercício potencializa a manutenção da perda de peso saudável de forma mais eficaz do que qualquer um dos tratamentos isoladamente em pessoas com obesidade, com ou sem DM2.

Além de reduzir o peso corporal, os agonistas do receptor GLP1 demonstraram reduzir o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte por doenças cardiovasculares. Por exemplo, em estudos com mais de 17.000 pacientes com obesidade e alto risco cardiovascular, o tratamento com 2,4 mg de semaglutida por uma duração média de 33 meses reduziu o risco de morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em 20% em comparação com o placebo, indicando um mecanismo de ação direto dos agonistas do receptor GLP1 no sistema cardiovascular. A semaglutida também modula o perfil pró-inflamatório e aterogênico, melhorando as alterações morfológicas no miocárdio e reduzindo o acúmulo de lipídios e a expressão de marcadores inflamatórios em adultos com obesidade e DM2. 

Importante destacar que o treinamento físico agudo e crônico em humanos também pode induzir melhorias na aptidão cardiorrespiratória, na saúde vascular e na função endotelial, contribuindo para a saúde metabólica. 

As adaptações teciduais alcançadas através do exercício reduzem a resistência arterial, aumentam a densidade capilar e melhoram a distribuição do fluxo sanguíneo, aprimorando assim a função dos sistemas cardíaco, pulmonar e muscular.

O GLP1 afeta a homeostase glicêmica através de suas ações no fluxo microvascular, melhorando a captação de glicose e moderando a taxa de esvaziamento gástrico, reduzindo assim os picos de glicose pós-prandiais. Essas intervenções terapêuticas contra a obesidade baseadas em incretinas, quando complementadas com exercícios físicos, melhoram a tolerância à glicose e a captação tecidual devido à regulação metabólica induzida pelas contrações musculares durante o exercício. Sabe-se que o exercício melhora a captação de glicose e mantém a euglicemia, além de aumentar a sensibilidade dos músculos esqueléticos a hormônios e nutrientes, facilitar a síntese de proteínas musculares e a eliminação de glicose estimulada pela insulina. Também é importante destacar que o exercício está associado a uma sensibilidade aprimorada ao GLP1. Além disso, o exercício, especialmente o treinamento de resistência, melhora a massa corporal magra, a função muscular e o conteúdo e densidade mineral óssea, ao mesmo tempo em que aumenta o transporte de aminoácidos e glicose para os músculos esqueléticos. No entanto, a obesidade pode alterar o metabolismo glicêmico muscular devido à resistência à insulina nos tecidos, uma situação que os agonistas do receptor GLP1 podem melhorar ao aumentar a sensibilidade à insulina e a função das células β. Portanto, combinar opções farmacológicas para a obesidade com exercícios físicos representa uma aliança metabólica e constitui uma importante ferramenta terapêutica 

Durante a redução de peso a curto e longo prazo, ocorre uma diminuição no gasto energético (conhecida como adaptação metabólica), que envolve uma redução de 20-25% no gasto energético diário ao manter uma redução de peso de ≥10% do peso corporal inicial. O tratamento com um novo agonista duplo do receptor GLP1 e do receptor de glucagon (SAR425899) em adultos com sobrepeso ou obesidade resultou em uma adaptação metabólica menor e aumento da oxidação de lipídios, efeitos que são cruciais não apenas para a perda de peso, mas também para a manutenção dessa perda. A combinação de tratamentos farmacológicos para obesidade com programas de exercícios pode potencializar esses efeitos, aumentando o gasto energético e controlando a ingestão através da regulação do apetite.

Os agonistas do receptor GIP e do receptor GLP1 desempenham um papel crucial na homeostase do tecido adiposo, regulando a função dos adipócitos e promovendo a expansão saudável do tecido adiposo branco, essencial para o armazenamento eficiente de energia e a rápida eliminação dos triglicerídeos alimentares. Vale destacar que o exercício modifica a morfologia do tecido adiposo subcutâneo abdominal, reduzindo o tamanho dos adipócitos e alterando a abundância de proteínas que regulam seu remodelamento e metabolismo lipídico. Assim, a combinação de exercício e agonistas dos receptores de incretina pode afetar não apenas a composição corporal, mas também o gasto energético e a saúde metabólica, um aspecto fundamental na fisiopatologia da obesidade.

Os agonistas do receptor GLP1 provaram ser eficazes na redução do apetite. Em 2024, foi demonstrado como a interação cérebro-intestino influencia a regulação do apetite e a secreção de hormônios gastrointestinais por meio do GLP1. Por exemplo, uma supressão pós-prandial do apetite superior foi observada com semaglutida em pessoas com sobrepeso ou obesidade, aumentando a sensação de saciedade e diminuindo a fome em comparação com o placebo. Além disso, sugere-se que a microbiota intestinal desempenhe um papel na função e regulação do GLP1, pois metabólitos produzidos pela microbiota têm mostrado estimular a secreção de GLP1 em humanos, afetando assim o metabolismo e a saúde geral.

Em relação ao exercício e sua influência sobre o apetite, parece que ele não gera mecanismos compensatórios, ou seja, não há um aumento na ingestão de energia além do gasto energético durante o exercício, aumento nos escores de fome relatados, ou desejo de comer em comparação com condições de controle ou sem exercício. 

Em vez disso, o exercício pode diminuir a produção de hormônios que estimulam o apetite (como a grelina acilada) e aumentar hormônios que inibem o apetite (como o peptídeo YY, polipeptídeo pancreático, colecistoquinina e GLP1). No entanto, existe uma variabilidade notável entre indivíduos nos efeitos do exercício sobre o apetite, o que ressalta a importância de mais pesquisas para entender melhor os mecanismos neurais e centrais, a intensidade necessária do exercício, tipo e duração, respostas individuais e como a combinação com agonistas de GLP1 modula o apetite e a saciedade.

Embora o GLP1 tenha sido sugerido como potencialmente benéfico para melhorar a qualidade óssea e o metabolismo, a relação precisa entre agonistas do receptor GLP1 e a saúde esquelética em indivíduos com obesidade permanece incerta. Estratégias de perda de peso intencional são amplamente reconhecidas por acelerar as mudanças na remodelação óssea e levar à perda de densidade mineral óssea. No entanto, a liraglutida mostrou um efeito positivo nas propriedades do material ósseo em modelos de roedores, mesmo com perda de peso considerável, tipicamente em concentrações de droga mais altas do que as usadas para o tratamento da obesidade em humanos. Em contraste, não há dados pré-clínicos sobre os efeitos da semaglutida. 

É importante destacar que a incorporação do exercício pode ajudar a manter a homeostase óssea durante o tratamento farmacológico para a obesidade, devido aos efeitos positivos do exercício sobre os ossos. As evidências atuais sobre o impacto dos agonistas do receptor GLP1 e outras terapias baseadas em incretinas na saúde óssea em pessoas com obesidade são limitadas, destacando a necessidade de mais pesquisas para avaliar esses efeitos de forma abrangente. Tal pesquisa deve incluir os benefícios e riscos das terapias baseadas em incretinas, sozinhas ou em combinação com exercícios, na gestão do peso e na saúde esquelética.

Este é um momento oportuno para que sociedades e grupos de saúde eduquem e promovam a inclusão do exercício como uma terapia adjuvante ao tratamento farmacológico para a obesidade nos contextos de saúde. As evidências sobre os benefícios metabólicos de ambos os tratamentos exigem a consideração dessa aliança metabólica na gestão da obesidade.

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[Conteúdo exclusivo para médicos] Análogos de GLP-1 e o risco de câncer de tireóide

OBJETIVO

Determinar se o uso de agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide.

PROJETO E MÉTODOS DE PESQUISA

Uma análise de caso-controle aninhada foi realizada com o uso do banco de dados do sistema nacional de seguro de saúde francês (SNDS).  

Indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com medicamentos antidiabéticos de segunda linha entre 2006 e 2018 foram incluídos na coorte.

Todos os cânceres de tireoide foram identificados por meio de diagnósticos de alta hospitalar e procedimentos médicos entre 2014 e 2018. 

A exposição ao GLP-1 RA foi medida nos 6 anos anteriores a um período de atraso de 6 meses e considerada como uso atual e duração cumulativa de uso com base em  dose diária definida (≤1, 1 a 3, >3 anos).

Os indivíduos do caso foram pareados com até 20 indivíduos de controle em idade, sexo e duração do diabetes com o procedimento de amostragem de conjunto de risco.  

O risco de câncer de tireoide relacionado ao uso de GLP-1 RA foi estimado com uma regressão logística condicional com ajuste para bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo, outras drogas antidiabéticas e índice de privação social.

RESULTADOS

Um total de 2.562 indivíduos com câncer de tireoide foram incluídos no estudo e pareados com 45.184 indivíduos de controle.

O uso de GLP-1 RA por 1 a 3 anos foi associado ao aumento do risco de todos os cânceres de tireoide (taxa de risco ajustada [HR] 1,58, IC 95% 1,27–1,95) e câncer medular de tireoide (HR ajustado 1,78, IC 95% 1,04–3.05).

CONCLUSÕES

No presente estudo, encontramos aumento do risco de todos os cânceres de tireoide e câncer medular de tireoide com o uso de GLP-1 RA, em particular após 1-3 anos de tratamento.

DESTAQUES DO ARTIGO

• Estudos pré-clínicos sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 têm efeitos específicos na glândula tireoide, potencialmente envolvendo o desenvolvimento de câncer de tireoide. Estudos sobre este assunto produziram resultados conflitantes, possivelmente devido à falta de poder estatístico.

• Os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de agonistas do receptor GLP-1 está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide

• O risco aumentado foi maior no caso de 1-3 anos de uso de agonista do receptor GLP-1.

• Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar um agonista do receptor de GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos

INTRODUÇÃO

Os agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como exenatida, liraglutida, dulaglutida e semaglutida, são drogas de segunda linha ou de linha superior comumente usadas no tratamento do diabetes tipo 2.

Eles induzem a ativação direta do receptor GLP-1, que estimula a secreção pancreática de insulina de forma dependente de glicose, enquanto também inibe a secreção de glucagon.

Estudos pré-clínicos sugerem que o GLP-1 RA tem efeitos específicos na glândula tireoide, envolvendo potencialmente o desenvolvimento de câncer de tireoide, particularmente de câncer medular de tireoide (carcinoma de células C).  

De fato, os receptores de GLP-1 são expressos em tecidos da tireoide, e estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos demonstraram um risco aumentado de carcinoma medular dependente da dose e do tempo com GLP-1 RA.

Com base nesses achados, a Food and Drug Administration dos EUA (mas não a Agência Europeia de Medicamentos) contra-indica o uso de liraglutida, dulaglutida, exenatida de liberação prolongada e semaglutida em pacientes com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide e múltiplas doenças endócrinas.  neoplasia tipo 2. 

Ainda assim, a relevância da carcinogenicidade animal para humanos não foi claramente determinada para AR GLP-1.

Um aumento no número de cânceres de tireoide foi relatado no ensaio clínico Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) avaliando liraglutida versus placebo, mas o risco não atingiu significância estatística (hazard ratio [HR] 1,66, IC 95% 0,40–6,95), bem como em uma meta-análise de 12 outros ensaios clínicos com liraglutida (odds ratio [OR] 1,54, IC 95% 0,40–6,02).

No entanto, esses estudos não foram desenhados para avaliar o risco de câncer de tireoide, e suspeita-se de falta de poder estatístico.

Em 2012 e 2018, dois estudos observacionais não mostraram aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida.

No entanto, no mais recente, com o uso de dois bancos de dados administrativos dos EUA, os pesquisadores encontraram uma tendência não significativa de aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida (OR 1,46, IC 95% 0,98-2,19).

Consequentemente, há atualmente incerteza sobre o risco potencial de câncer de tireoide associado à AR por GLP-1.

Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o risco de câncer de tireoide associado ao uso de GLP-1 RA em um cenário nacional do mundo real.

CONCLUSÕES

Neste estudo nacional de base populacional, o uso de GLP-1 RA foi associado a maior risco de câncer de tireoide.

Nossos resultados sugerem que o risco de câncer de tireoide deve ser considerado com AR GLP-1, particularmente em pacientes tratados por 1-3 anos.

A análise complementar de farmacovigilância com o uso do banco de dados mundial de reações adversas a medicamentos forneceu resultados consistentes.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo com investigação do risco de câncer de tireoide com os principais AR GLP-1 em um grande banco de dados administrativo.

Nossos achados não são consistentes com os relatados nos ensaios clínicos randomizados, que não mostraram um aumento no risco de câncer de tireoide com os diferentes AR GLP-1 individualmente ou em uma meta-análise.

No entanto, esses resultados foram baseados em dados de pacientes hiperselecionados de ensaios clínicos com protocolos abrangentes longe de dados da vida real e em muito poucos casos observados de câncer de tireoide (<10).

Em dois outros estudos observacionais, os investigadores não encontraram nenhum risco de câncer de tireoide com exenatida.

No entanto, esses estudos incluíram o uso de bancos de dados comerciais, induzindo um risco de seleção de pacientes e, com muito menos casos expostos do que em nosso estudo, provavelmente não tinham poder estatístico (<100 casos identificados de câncer de tireoide expostos ou não ao GLP1 RA em cada estudo).

Finalmente, os resultados de nossas análises globais complementares de farmacovigilância foram consistentes com os de um estudo de farmacovigilância nos EUA, onde a exenatida foi comparada com outros medicamentos antidiabéticos e foi encontrado um excesso de relatos de câncer de tireoide.

Vários estudos em animais demonstraram que a exposição à exenatida, liraglutida e dulaglutida estava associada ao câncer medular da tireoide em roedores de ambos os sexos.

Acreditava-se que o papel do GLP-1 RA no aumento da liberação de calcitonina e na expressão do gene da calcitonina resultando em hiperplasia de células C era específico para roedores.

Nossas descobertas claramente levantam preocupações sobre a relevância desse risco para os seres humanos.

Encontramos risco aumentado de câncer de tireoide para todos os AR GLP-1 estudados para > 1 ano de uso, exceto para dulaglutida por 1-3 anos de uso, mas a análise foi baseada em apenas 13 casos expostos (provavelmente devido à comercialização posterior),  sugerindo falta de poder estatístico neste grupo.

Embora a expressão do receptor GLP-1 em humanos seja menor do que em roedores, os receptores GLP-1 estão presentes no tecido tireoidiano humano ou células C neoplásicas da tireoide, sugerindo um papel direto da ativação do receptor GLP-1 na  ocorrência de câncer de tireoide em pessoas com diabetes tipo 2.

Em nosso estudo, o uso de inibidores de DPP-4 também foi associado a maior risco de câncer de tireoide, mas com estimativas de risco mais baixas.

Esses resultados podem estar relacionados à hipótese de que a inibição de DPP-4 resulta em aumento dos níveis endógenos de GLP-1, mas proporciona menor ativação do receptor de GLP-1 do que o uso de AR direto resistente a DPP-4.

HRs mais altas foram encontradas para o período de 1-3 anos de uso de GLP-1 RA (especialmente para pacientes do sexo masculino).  

Embora o potencial efeito carcinogênico do GLP-1 RA na tireoide não seja bem compreendido, este achado sugere que cânceres de tireoide induzidos podem se desenvolver após um período relativamente curto de exposição ao GLP-1 RA ou que o GLP-1 RA pode promover lesões pré-cancerosas da tireoide.

A presença de bócio, hipotireoidismo e hipertireoidismo foi maior nos casos do que nos controles; portanto, ajustamos essas variáveis ​​em nossas análises.  

É improvável que outras características levemente desequilibradas, como hipertensão ou tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, possam ter confundido a associação.

Importante, não encontramos evidências de um potencial viés de detecção no estudo aqui apresentado.

Se existisse, o risco de tireoidectomia negativa (ou tireoidectomia sem diagnóstico de câncer de tireoide associado) teria sido aumentado com o uso de GLP-1 RA, o que não foi o caso.

Isso permite considerar que o risco aumentado de câncer que relatamos em nossa análise de caso-controle não deve estar relacionado ao achado incidental de câncer em pacientes que teriam maior probabilidade de receber tireoidectomia exploratória.

Além disso, o viés de triagem é esperado especificamente para condições assintomáticas, o que raramente é o caso de cânceres de tireoide, especialmente os medulares.

Semelhante ao viés de detecção, pode ocorrer um viés de notificação na análise do banco de dados de farmacovigilância, que resulta da notificação preferencial de casos de medicamentos para os quais um risco ou risco potencial já foi comunicado.

Como nenhum aviso sobre um potencial sinal associando GLP-1 RA com câncer de tireoide foi emitido no momento em que o período que consideramos para a análise terminou, não há razão para acreditar que tal viés teria afetado 

os resultados da análise complementar de farmacovigilância que realizamos.

Este estudo tem vários pontos fortes, incluindo o uso de um banco de dados de saúde nacional do mundo real, permitindo a representatividade da prática clínica atual (todos os pacientes franceses elegíveis expostos a medicamentos antidiabetes de segunda linha foram considerados) e a exaustividade dos dados  em termos de exposição (todas as dispensações são capturadas no banco de dados), diagnósticos de internação e procedimentos clínico-cirúrgicos.  

Além disso, a combinação de casos e controles e o ajuste de nossos modelos permitiram considerar importantes fatores de confusão potenciais, como idade, sexo, duração do diabetes, índice de privação social, bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo e exposição a outros medicamentos antidiabéticos.

Os pacientes incluídos tinham pelo menos 8 anos de histórico no banco de dados antes da data do índice, permitindo otimizar a avaliação da duração do diabetes.

Por fim, os resultados permaneceram consistentes nas análises estratificada e de sensibilidade.

No entanto, este estudo tem algumas limitações.

Primeiro, a definição de eventos e condições com uso de diagnósticos e procedimentos codificados em bancos de dados de hospitalização não pode excluir erros de classificação de desfecho e potenciais fatores de confusão.  

Além disso, não havia código específico disponível para câncer medular de tireoide.

Assim, para este desfecho, usamos uma definição que combina o diagnóstico de câncer de tireoide com vários testes de calcitonina, teste de CEA ou um tratamento específico (vandetanibe) para melhorar a validade da identificação do caso.

Em segundo lugar, as informações sobre os diagnósticos de internação não distinguem eventos recorrentes com internações sucessivas de várias internações relacionadas a um único evento incidente.

No entanto, a exclusão de pacientes com câncer nos 8 anos anteriores à entrada na coorte provavelmente evitou a classificação errônea dos eventos incidentes.

Terceiro, a exposição a medicamentos avaliada por meio de bancos de dados de assistência à saúde está sujeita a erros de classificação, uma vez que não se pode determinar se um medicamento dispensado é realmente administrado ao paciente.  

No entanto, várias prescrições sucessivas provavelmente estão associadas ao uso real de drogas.  

Os estudos farmacoepidemiológicos de risco de câncer são frequentemente sujeitos a viés protopático.

Em nosso estudo, adicionar um tempo de defasagem e analisar suas mudanças nas análises de sensibilidade reduziu o impacto desse potencial viés.

Por fim, potenciais confundidores como histórico familiar de câncer de tireoide e exposição à radiação ambiental estavam faltando no banco de dados, levando à possibilidade de confusão residual, inerente aos estudos observacionais.

• Conclusão

Em resumo, os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de GLP-1 RA está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide e câncer medular de tireoide em particular.

O risco aumentado foi maior para 1-3 anos de uso de GLP-1 RA e permaneceu elevado por > 3 anos de uso.

Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar uma AR GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos, especialmente na presença de outros fatores de risco para câncer de tireoide.

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