Uma infinidade de órgãos, células e tecidos libera esses fatores, incluindo o músculo esquelético (miocinas), o coração (cardiocinas), fígado (hepatquinas), tecido adiposo branco (adipocinas), tecido adiposo marrom (baptocinas) e neurônios (neurocinas).
As exercinas têm papéis potenciais na melhoria da saúde cardiovascular, metabólica, imunológica e neurológica.
Como tal, as exercinas têm potencial para o tratamento de doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 e obesidade e, possivelmente, para facilitar o envelhecimento saudável.
Esta revisão resume a importância e o estado atual da pesquisa com exerquinas, os desafios predominantes e as direções futuras.
Pontos-chave
• Embora os benefícios do exercício na melhoria da saúde e no tratamento de doenças sejam bem reconhecidos, os mecanismos moleculares subjacentes aos benefícios associados ao exercício permanecem mal definidos e estão sendo ativamente investigados.
• As "Exerkines" abrangem uma ampla variedade de porções de sinalização liberadas em resposta ao exercício agudo e/ou crônico que exercem seus efeitos através de vias endócrinas, parácrinas e/ou autócrinas.
• As exerquinas podem vir de várias formas, como hormônios, metabólitos, proteínas e ácidos nucleicos; o interesse está aumentando em ir além das mudanças singulares de fatores específicos para traçar o perfil das alterações das exerquinas usando plataformas "ômicas".
• Há um interesse crescente no papel das vesículas extracelulares, que são estruturas membranosas liberadas das células, em servir como importantes portadores de sinais moleculares e impulsionadores de crosstalk interórgãos relacionados ao exercício.
• Vários sistemas de órgãos, incluindo o sistema cardiometabólico, o sistema nervoso e o sistema imunológico, produzem exercinas e são influenciados por exercinas, o que provavelmente contribui para a resposta pleiotrópica e variável ao exercício.
• Pesquisas emergentes sobre exerquinas sugerem vários caminhos promissores para pesquisa translacional e modulação terapêutica para capturar benefícios associados ao exercício; maior rigor no desenho experimental facilitará a comparação entre os estudos.
• Introdução
Evidências irrefutáveis apoiam a importância da atividade física, do exercício e da aptidão cardiorrespiratória na prevenção e tratamento de doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes mellitus tipo 2, declínio cognitivo e muitos tipos de câncer, ao mesmo tempo em que melhoram o sistema imunológico, a saúde, a longevidade e a resiliência (Fig. 1).
Por outro lado, a inatividade física representa uma grande ameaça à saúde pública, pois está associada ao aumento da mortalidade2 e a uma notável carga econômica.
Além disso, a pandemia de COVID-19 reforça claramente a relevância da atividade física para a saúde, devido aos efeitos das reduções na atividade física relacionadas à COVID-19 e ao aumento do comportamento sedentário, especialmente devido à quarentena relacionada à COVID-19.
Além disso, a inatividade física está associada ao aumento do risco de desfechos graves da COVID-19.
Embora os termos "exercício" e "atividade física" sejam comumente usados de forma intercambiável, o exercício é tipicamente considerado como atividade física intencional, como treinamento aeróbico, treinamento de resistência ou treinamento intervalado de alta intensidade.
Por outro lado, a atividade física engloba o exercício, bem como a atividade ocupacional e/ou doméstica habitual. A promoção da atividade física continua sendo uma intervenção crítica para reduzir a incidência e a prevalência de doenças metabólicas comuns.
Nos EUA, as diretrizes oficiais para atividade física foram publicadas pela primeira vez em 1995 e recomendaram que todos os adultos dos EUA acumulassem pelo menos 30 minutos de atividade física de intensidade moderada na maioria, de preferência em todos, dias da semana.
Posteriormente, essas diretrizes evoluíram. Em 2020, a Organização Mundial da Saúde afirmou que todos os adultos devem buscar 150 a 300 minutos de atividade física de intensidade moderada por semana ou 75 a 150 minutos de atividade física de intensidade vigorosa por semana ou uma combinação equivalente de atividade física de intensidade moderada e vigorosa por semana. Apesar dessas recomendações, dados objetivos obtidos com acelerômetros de atividade física na população dos EUA indicaram baixa adesão às diretrizes recomendadas, com apenas 5% dos adultos dos EUA tendo mais de 30 minutos de atividade física de intensidade moderada por dia.
Nesta revisão, nos concentramos no papel potencial das exercinas na condução dos benefícios estabelecidos do exercício, como prevenir e mitigar doenças, promover a saúde e aumentar a resiliência.
O termo exerquina foi cunhado em 2016 (ref.11), embora o conceito de fatores humorais que mediam o benefício do exercício seja reconhecido há muito tempo.
Um excelente exemplo é o ácido láctico; sua secreção do músculo esquelético foi identificada há mais de 100 anos. Em 1961, Goldstein especulou sobre a existência de um fator humoral não insulínico que regula o efeito do exercício na utilização de glicose muscular esquelética e hepática.
Para os fins desta Revisão, definimos uma exerquina como uma fração sinalizadora liberada em resposta ao exercício agudo e/ou exercício crônico, exercendo seus efeitos através de vias endócrinas, parácrinas e/ou autócrinas.
Como o músculo esquelético compreende aproximadamente um terço da massa corporal e tem um papel importante no exercício, os efeitos da atividade física (Fig. 1) foram inicialmente atribuídos a fatores transmitidos pelo sangue, particularmente hormônios secretos musculares (micocinas).
Das mioquinas, a IL-6 tem sido a mais estudada desde a sua descoberta em 2000 (ref.16).
O trabalho subsequente com exerquinas se ampliou para incluir fatores humorais relacionados ao exercício decorrentes do coração (cardiocinas), fígado (hepatoquinas), tecido adiposo branco (WAT; adipocinas) e tecido adiposo marrom (BAT; batokines) e do sistema nervoso (neurocinas), com efeitos autócrinos locais (afetando a célula de origem) e parácrinos (afetando células adjacentes) (Tabela 1)
As exerquinas são cada vez mais reconhecidas por incluir uma ampla gama de metades de sinalização, incluindo citocinas, ácidos nucleicos (microRNA17, mRNA e DNA mitocondrial), lipídios e metabólitos, que são frequentemente impulsionados pela secreção de vesícula extracelular específica da célula.
Compreender o papel das exerquinas na resposta fisiológica e biológica ao exercício é um dos principais objetivos de muitas investigações patrocinadas pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), dados os benefícios demonstrados do exercício no aprimoramento e prolongamento da saúde humana ao longo da vida útil.
Em 2020, o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue e o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais convocaram um workshop público virtual de 2 dias convidando 21 especialistas internacionais para discutir "Exerkines in Health, Resilience, and Diseases".
O resumo executivo do workshop foi publicado on-line, lançando as bases para este artigo. Nesta Revisão, resumimos a importância e o estado atual da pesquisa com exerkinas, os desafios predominantes e as direções futuras.
• Variabilidade da resposta ao exercício
• Papel potencial para exerquinas
A maioria das pesquisas sobre exercícios foi limitada a estudos com modelos animais geneticamente homogêneos e/ou um pequeno número de participantes humanos.
Além disso, a resposta fisiológica a um estímulo estruturado de treinamento físico permanece altamente variável em humanos e animais devido a uma infinidade de fatores externos e internos.
Em termos de fatores externos, o contexto do exercício é importante, já que o tempo de exercício em relação aos ritmos circadianos, o estado de jejum alimentado ou a composição dietética pós-exercício podem influenciar os resultados metabólicos
Essa variabilidade é bem detalhada em um estudo publicado em 2022, que incluiu um atlas descrevendo os efeitos dependentes do tempo do exercício em vários tecidos após uma única sessão de exercício em esteira.
Abordar esses fatores externos exigirá uma consideração cuidadosa da exposição ao exercício, controlar o contexto ambiental da exposição ao exercício e a amostragem seriada de sangue e tecidos antes, durante e após o exercício.
Esse nível de rigor é necessário para "reduzir o ruído" e facilitar a interpretação das assinaturas temporais de exercinas circulantes e específicas do tecido.
Em termos de fatores internos, a genética tem um papel crítico na resposta ao exercício.
O estudo da família Saúde, Fatores de Risco, Treinamento Físico e Genética (HERITAGE) envolveu 20 semanas de treinamento físico aeróbico supervisionado em 481 adultos sedentários, saudáveis e brancos de 98 famílias de duas gerações, e descobriu que a estimativa máxima de hereditariedade para a resposta da capacidade aeróbia foi de cerca de 47%.
Além disso, o treinamento físico crônico provocou uma "não resposta" em termos de melhoria da capacidade aeróbica em ~20% dos indivíduos.
Além disso, 7 a 15% dos indivíduos demonstraram uma "resposta adversa" em relação a alterações na pressão arterial sistólica, bem como nos níveis de jejum de colesterol HDL, triglicérides e insulina.
Para impulsionar a aplicação da medicina de precisão ao exercício, investigações sobre os mecanismos subjacentes à variabilidade de resposta ao exercício são extremamente necessárias.
A contribuição das exerquinas para a variação na resposta ao exercício permanece sob pesquisa ativa e será um foco principal do Consórcio de Transdutores Moleculares de Atividade Física (MoTrPAC; NCT03960827).
Este consórcio de pesquisa apoiado pelo NIH foi projetado para descobrir e caracterizar amplamente a gama de transdutores moleculares subjacentes aos efeitos variáveis do exercício em humanos e animais.
Para os seres humanos, o MoTrPAC tem várias características únicas: seu tamanho (2.280 participantes estimados); seu recrutamento de participantes sedentários que serão submetidos a um programa de 12 semanas de exercício aeróbico, exercício resistido ou sem exercício (controle), com um grupo de comparação de participantes de exercício de resistência altamente ativos ou exercício resistido; e sua análise de curso temporal de alterações no tecido (tecido muscular e adiposo) e metabólitos plasmáticos.
Em animais (~800 estudados), a característica única do MoTrPAC será seu foco na análise detalhada de bioespécime em vários momentos e órgãos, que não podem ser facilmente replicados em humanos, em ratos machos e fêmeas jovens (6 meses) e velhos (18 meses) após uma sessão aguda (sessão única) de exercício em esteira, ou após exercício crônico em esteira (8 semanas) versus ratos controle não exercitados.
A identificação de um exercina ou de um painel de exercinas, que capturam os benefícios do exercício, teria implicações potenciais para melhorar a saúde daqueles que não podem se exercitar, como aqueles com intolerância ao exercício associada ao envelhecimento.
• Influência da exposição ao exercício
As exerquinas são secretadas em resposta ao exercício agudo, que geralmente é um único episódio de exercício aeróbico ou resistido.
O exercício crônico também está associado a fatores humorais alterados, mesmo no estado de repouso, sugerindo que as alterações das exercinas podem refletir os efeitos do treinamento crônico.
A resposta aguda das exerquinas é influenciada pelo tipo de exercício, duração do exercício, aptidão subjacente, estado de jejum alimentado e tempo da amostra após o exercício.
Em um modelo humano, a concentração sanguínea de glicose normalmente permanece estável durante o exercício agudo, com o fígado liberando glicose para uso cerebral e muscular esquelético.
Durante o exercício, o músculo esquelético também usa lipídios como combustível, que se origina dos triglicerídeos armazenados no músculo e dos ácidos graxos livres (FFAs) liberados da WAT.
As exercinas clássicas liberadas durante o exercício agudo, encontradas em modelos humanos e animais, incluem IL-6, IL-8, antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA) e IL-10.
Em um estudo em humanos, no qual amostras de sangue foram coletadas antes e depois de uma maratona, os níveis plasmáticos de várias citocinas (IL-6, IL-1RA, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)) foram mais altos do que os níveis basais quando coletados imediatamente após o exercício, atingindo um pico de 1-2 horas após o exercício e permanecendo elevados por ~4 horas após o exercício.
Certamente, o tipo e a intensidade do exercício são importantes.
Por exemplo, a resposta da exercina ao treinamento intervalado de alta intensidade depende da intensidade do exercício; maior intensidade do exercício corresponde a níveis plasmáticos mais altos de IL-6, enquanto os níveis de IL-10 permanecem inalterados em comparação com os níveis anteriores ao exercício.
A Tabela Suplementar 1 mostra exemplos de alterações singulares na exercina. Atualmente, a pesquisa com exerquinas está evoluindo da medição das alterações singulares de exerquinas para a caracterização de perfis metabólicos, para os quais permanecem desafios na análise e interpretação (Tabela 2).
Notavelmente, a resposta aguda de exercinas não necessariamente é paralela à resposta crônica de exercinas (Tabela Complementar 1).
Normalmente, a exposição aguda ao exercício está associada a respostas focadas na manutenção da homeostase metabólica, com inflamação aguda equilibrada por mediadores anti-inflamatórios e mudanças acomodadoras na utilização de combustível.
Por outro lado, a exposição crônica ao exercício está associada a respostas focadas em adaptações metabólicas a longo prazo e diminuição da inflamação.
No entanto, ao investigar a exposição crônica ao exercício, as ressalvas do exercício agudo ou composição dietética recente (24-72 horas antes do exercício), aptidão subjacente, status de jejum, tempo circadiano e modalidade de treinamento precisam ser consideradas.
Além disso, os efeitos do exercício também podem ser influenciados por alterações no nível do receptor de exercinas, além de alterações nos níveis plasmáticos de exercinas.
Por exemplo, em humanos, o treinamento físico crônico reduz as concentrações plasmáticas de IL-6; no entanto, esse efeito pode ser parcialmente mitigado pelo aumento da expressão de mRNA do músculo esquelético do receptor de IL-632.
• Exerkines: considerações técnicas
• Técnicas de descoberta
A pesquisa de exerkine está cada vez mais focada em medir mudanças em uma ampla faixa de fatores, em vez de mudanças singulares.
Especificamente, o interesse está aumentando na tecnologia "ômica" para capturar alterações relacionadas ao exercício em lipídios (lipidômicos), metabólitos (metabolômicos), proteínas (proteômicas), expressão gênica (transcriptômicas) e alterações de DNA (epigenômica) (Tabela 2).
Um atigo em 2020 estudou humanos em todo o espectro da sensibilidade à insulina (n = 36, variando de pessoas com alta sensibilidade à insulina a pacientes com diabetes mellitus) que realizaram uma sessão aguda de exercício em esteira para atingir o pico de consumo de oxigênio.
Essa exposição ao exercício alterou >50% das moléculas medidas, abrangendo plataformas baseadas em lipidômica, metabolômica, proteômica, transcriptômica e epigenômica.
A Tabela 2 lista as plataformas comumente usadas para análise de exercinas, incluindo suas vantagens e desvantagens relativas
A espectrometria de massa é frequentemente usada para análises ômicas direcionadas e não direcionadas, enquanto os imunoensaios são comumente usados para análise de proteínas e metabólitos.
As análises genéticas incluem sequenciamento de RNA, sequenciamento de metilação (Metil-seq) e ensaio de cromatina acessível à transposase com sequenciamento de alto rendimento (ATAC-seq).
Juntas, essas plataformas fornecem um perfil rico das mudanças moleculares e epigenômicas que ocorrem em resposta ao exercício agudo e crônico.
• Vesículas extracelulares
No campo das exerquinas, o interesse também está se intensificando no papel das vesículas extracelulares como importantes portadoras de sinais moleculares e impulsionadoras de crosstalk interórgãos relacionados ao exercício.
As vesículas extracelulares são estruturas membranosas que são liberadas de quase todos os tipos de células, com perfis celulares específicos.
Elas variam em tamanho, variando de 150 nm a 1.000 nm, e carregam uma variedade de materiais, incluindo proteínas, ácidos nucleicos e lipídios.
O conteúdo das vesículas extracelulares reflete a composição única e variada das células das quais elas são liberadas.
Como exemplo de vesículas extracelulares atuando como uma exercina em humanos, o exercício agudo aumenta os níveis plasmáticos de vários microRNAs após o exercício, e o exercício crônico aumenta vários microRNAs no estado de repouso, apoiando a possibilidade de os microRNAs exercerem seus efeitos endócrinos por meio de transporte extracelular baseado em vesícula.
As vesículas extracelulares podem ser rotineiramente isoladas e perfiladas a partir de meios de cultura celular. Estudar a carga molecular de vesículas extracelulares derivadas do plasma, no entanto, continua sendo excepcionalmente desafiador.
Crítica para a análise de vesículas extracelulares é a consideração cuidadosa das etapas pré-analíticas, incluindo coleta e isolamento adequados.
As técnicas de isolamento incluem ultracentrifugação (usando um gradiente de densidade diferencial), ultrafiltração, cromatografia de exclusão de tamanho, espectrometria de massa de alta resolução, eletroforese capilar, fracionamento de fluxo-fluxo assimétrico e captura de imunoafinidade. Além disso, a contaminação no momento da coleta precisa ser considerada, pois as vesículas extracelulares podem surgir da ativação plaquetária ex vivo.
Um artigo de 2021 apresentou um método otimizado de cromatografia por exclusão de tamanho para análise proteômica de vesículas extracelulares derivadas do plasma de plasma pobre em plaquetas; esta técnica tem maior precisão do que as técnicas convencionais de vesícula extracelular e demonstra um perfil distinto de carga de proteína exossomal após exercício agudo em humanos.
• Efeitos autócrinos, parácrinos e/ou endócrinos
Inicialmente, a pesquisa com exercinas se concentrou em alterações nos níveis plasmáticos de citocinas, especialmente antes e depois de uma exposição aguda ao exercício.
As exercinas clássicas são citocinas, das quais a IL-6 tem sido a mais estudada desde a sua identificação como miocina em 2000 (ref.16).
Posteriormente, o campo evoluiu para examinar os efeitos endócrinos das exerquinas, onde moléculas secretadas do tecido de origem, tradicionalmente vistas como músculo esquelético, afetam tecidos distantes.
Especialmente nos últimos 15 anos, o interesse tem aumentado nos efeitos locais das exerquinas, seja no tecido secretor (autócrino) ou no ambiente adjacente (parácrino)(Tabela 1), fontes de exercinas não musculares (Tabela suplementar 1) e no perfil de exercinas, em vez de alterações singulares de exercinas.
Uma percepção comum entre a comunidade científica em geral é a visão das exerquinas como uma citocina que exerce seus efeitos de forma endócrina, afetando tecidos distantes do tecido originário. As exercinas não são apenas citocinas, no entanto, como hormônios, neurotransmissores ou metabólitos associados ao exercício, como catecolaminas, lactato ou FFAs, também podem servir como exercinas com potencial de sinalização endócrina.
Do ponto de vista autócrino, as exercinas afetam suas células de origem, acoplando o balanço energético local ao crescimento tecidual e à homeostase metabólica (Tabela 1).
Por exemplo, no músculo esquelético, os miócitos secretam fatores como lactato,,musclin e miostatina que acoplam o exercício a alterações na biogênese mitocondrial e na utilização de substrato de miócitos.
Músculos e outros tecidos altamente metabólicos também podem secretar exerquinas que exercem efeitos locais (parácrinos).
Por exemplo, o músculo secreta fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), angiopoietina 1 (ref.47) e IL-8 (ref.48) para regular a angiogênese tecidual, modular o fluxo sanguíneo e aumentar a disponibilidade de nutrientes para apoiar o crescimento tecidual (Tabela 1).
Efeitos parácrinos relacionados ao exercício também são
observados no sistema nervoso, no tecido adiposo, osso, cartilagem, matriz extracelular
e sistema imunológico.
• O sistema cardiovascular
A atividade física reduz o risco de doença cardiometabólica
e mortalidade. Embora o exercício mitigue os fatores de risco cardiovascular
tradicionais, como obesidade e dislipidemia, esses benefícios explicam
incompletamente os efeitos do exercício na saúde cardiometabólica.
As exercinas também podem se opor a vários mecanismos associados a doenças cardiovasculares, como inflamação sistêmica persistente, balanço energético desregulado e utilização de combustível.
Além disso, o aumento da angiogênese associada a certas exercinas pode mitigar a isquemia.
Notavelmente, o exercício pode melhorar a função endotelial.
Como o endotélio vascular está na interface entre o sangue e o tecido, sua ampla distribuição e posicionamento estratégico apoiam seu papel potencial como iniciador e receptor de efeitos relacionados a exercinas.
Por exemplo, a interação entre o endotélio e exercinas estabelecidas, como o óxido nítrico e o VEGF, demonstrou influenciar o tônus vascular, a inflamação, a regeneração e a trombose, e tem um papel importante na resiliência cardiovascular e geral.
A contração do músculo esquelético produz muitas moléculas que podem melhorar o sistema cardiovascular.
Estudos em humanos e modelos animais mostraram que as exerquinas angiopoietina 1 (refs49,68,69), fractalkina70,71, fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), IL-6, como mostrado na Tabela 3 e na Tabela Suplementar 1, os exemplos incluem angiopoietina, FGF21 (refs73,77), fractalkina70, IL-6 (refs30,78) e IL-8 (refs50,74).
• Músculo esquelético
Exercinas originárias de vários tecidos demonstraram a capacidade de melhorar a função e o crescimento do músculo esquelético (Tabela 3; Tabela Suplementar 1).
A apelina é um exemplo de miocina que afeta a função muscular. Em modelos humanos e animais, o exercício aumenta os níveis de mRNA muscular de apelina e possivelmente os níveis séricos de apelina. Em um modelo animal, o músculo esquelético serviu como fonte de secreção de apelina, o que melhorou a função muscular esquelética no cenário do envelhecimento, apoiando o potencial da apelina como terapêutica para combater a sarcopenia relacionada à idade.
Especificamente em camundongos velhos, o aumento da exposição à apelina (por injeção diária ou superexpressão muscular esquelética) estimulou a biogênese mitocondrial muscular, a síntese de proteínas musculares e o aprimoramento das células-tronco musculares para estimular a regeneração muscular.
12,13-diHOME é um exemplo de uma batoquina com efeitos tanto em humanos quanto em ratos, o exercício facilita a secreção MTD de 12,13-diHOME, o que aumenta a captação e a oxidação do músculo esquelético AF91.
As hepatocinas folistatina e fetuína-A também afetam a função muscular. Por exemplo, em humanos e em ratos, o exercício agudo e o exercício crônico aumentam a folistatina secretada no fígado, o que foi relatado para antagonizar os efeitos da miostatina. A diminuição da função da miostatina aumenta o crescimento muscular esquelético e melhora o controle glicêmico de corpo inteiro.
Além disso, a fetuína-A piora a resistência periférica à insulina, reduzindo a sinalização de insulina e o tráfico de transportador de glicose tipo 439. Embora o exercício agudo em humanos não altere os níveis plasmáticos de fetuína-A97, o exercício crônico pode diminuir os níveis plasmáticos de fetuína-A72.
Exercinas adicionais envolvidas no crescimento e desenvolvimento muscular incluem o seguinte: IL-7 (ref.102), IL-15 (ref.99), folistatina, fator inibidor da leucemia, syndecano 4 (ref.104) e miostatina.
• O fígado e o intestino
O exercício reduz a esteatose hepática independentemente da perda de peso.
O fígado é reconhecido como uma fonte de muitas proteínas circulantes, com ~2.500 proteínas secretadas do fígado identificadas usando modernas tecnologias de cromatografia líquida e espectroscopia de massa.
Não é de surpreender que o fígado seja a fonte de muitas citocinas agudas responsivas ao exercício (Tabela Complementar 1).
Essas exercinas afetam o metabolismo da glicose e/ou lipídico (por exemplo, proteína 4 semelhante à angiopoietina em modelos humanos e animais), o escurecimento da WAT (FGF21 em um modelo de camundongo), a lipólise (FGF21 em humanos e um modelo de camundongo) e a manutenção da homeostase celular (proteína de choque térmico em humanos).
O exercício também altera o microbioma intestinal. O exercício crônico em modelos humanos e animais altera a composição e a capacidade funcional da microbiota intestinal, independentemente da dieta; essas mudanças dependentes do exercício na microbiota podem ser independentes do peso, dependendo da intensidade, modalidade e sustentação do exercício.
Em humanos, o exercício crônico alterou o microbioma intestinal para aumentar a disponibilidade de ácidos graxos de cadeia curta, particularmente butirato. Uma vez que esses participantes cessaram o treinamento, as alterações induzidas pelo exercício na microbiota foram amplamente revertidas quando remedidas após um período sedentário de 6 semanas.
Os mecanismos pelos quais o exercício pode alterar o microbioma intestinal permanecem numerosos, incluindo alterar a expressão gênica de linfócitos intraepiteliais para um perfil inflamatório mais favorável, influenciar o fluxo sanguíneo no intestinoou alterar a excreção de ácido biliar.
• O sistema endócrino
Como o exercício estabeleceu benefícios na melhoria da disglicemia, esta seção se concentra especificamente em exercinas que afetam a homeostase da glicose (Tabela 3; Tabela Suplementar 1).
Em humanos, os níveis circulantes de ácido β-aminoisobutírico (BAIBA) aumentaram com o treinamento crônico e se correlacionaram inversamente com a resistência à insulina.
Em camundongos do tipo selvagem, o tratamento com BAIBA reduziu a resistência à insulina e suprimiu a inflamação.
Em outro estudo usando miócitos de camundongo C2C12 e um modelo de camundongo do tipo selvagem (exposição a palmitato ou dieta rica em gordura), o tratamento com BAIBA atenuou a resistência à insulina, reduziu a inflamação e aumentou a oxidação de ácidos graxos através da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e uma via dependente de AMPK-PPARδ no músculo esquelético.
Dados humanos limitados mostram que uma luta aguda de exercício aumenta os níveis de expressão plasmática e muscular de fractalkina (codificada pela CX3CL1)70, que é uma quimiocina que regula favoravelmente a secreção de insulina estimulada pela glicose, melhorando a função das células β.
O exercício crônico em humanos também reduz os níveis circulantes de fetulina-A.
Foi demonstrado que a fetulina-A prejudica a detecção de células β, reduzindo a secreção de insulina estimulada pela glicose.
Em humanos, tanto o exercício agudo quanto o exercício crônico aumentam os níveis circulantes de folistatina.
A medida em que a folistatina pode melhorar as medidas glicêmicas permanece controversa.
Após a cirurgia bariátrica, foram observadas melhorias na HbA1c no cenário de níveis reduzidos de folistatina.
Além disso, a inativação da folistatina hepática em um modelo de camundongo melhorou a sensibilidade ao WAT e reduziu a produção hepática de glicose.
In vitro, a irisina preveniu a lipogênese excessiva de ilhotas de camundongos sob condições glicolipotóxicas, resultando em melhora da secreção de insulina, inibição da apoptose e restauração da expressão gênica relacionada à função das células β.
A mioquina IL-6 também está associada a alterações favoráveis na homeostase da glicose.
Em humanos, a infusão de IL-6 retarda o esvaziamento gástrico e reduz os níveis de glicose pós-prandial.
Em roedores, o aumento da IL-6 por exercício ou por injeção de IL-6 aumenta a produção do peptídeo 1 semelhante ao glucagon pelas células L intestinais e células α pancreáticas para aumentar a secreção de insulina estimulada pela glicose.
Esses benefícios da IL-6 no aumento da secreção de insulina foram observados em vários modelos de roedores do DM2.
Em humanos saudáveis, a infusão de IL-6 em níveis semelhantes aos observados com exercícios extenuantes aumenta a captação de glicose estimulada pela insulina, mas não altera a lipólise de corpo inteiro ou a oxidação lipídica.
No entanto, outro estudo sobre a infusão de IL-6 em humanos descobriu que a IL-6 estimula a lipólise e a oxidação lipídica.
Mais pesquisas sobre essas descobertas aparentemente conflitantes são necessárias para estabelecer o efeito das exercinas no metabolismo da glicose.
• O sistema nervoso
O exercício é uma estratégia não farmacológica promissora para manter e melhorar a função cerebral.
A Figura 4 apresenta uma visão geral dos supostos efeitos do exercício no sistema nervoso (Tabela Complementar 1).
Vale ressaltar que as evidências para os benefícios do exercício na cognição permanecem variáveis, provavelmente devido à falta de ensaios clínicos randomizados ao longo da vida com intervenções padronizadas de exercício e métodos comparáveis para avaliação cognitiva.
Os efeitos do exercício no cérebro são mais aparentes no hipocampo, uma parte do cérebro envolvida no aprendizado e na memória.
Em idosos (de 55 a 80 anos), a participação em um programa de caminhada aeróbica aumentou o volume do hipocampo e melhorou a memória.
Além disso, evidências acumuladas sugerem que a atividade física, como mostrado em estudos pré-clínicos, observacionais e intervencionistas em humanos, pode prevenir ou retardar o aparecimento de condições neurodegenerativas.
Em humanos, o exercício agudo aumenta os níveis plasmáticos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), enquanto o treinamento físico crônico mostrou não alterar, aumentar ou até mesmo diminuir os níveis plasmáticos de BDNF.
Em roedores, o exercício crônico regula positivamente o BDNF no hipocampo, o que é essencial para a neurogênese hipocampal adulta e a plasticidade neural.
O exercício crônico em roedores também aumenta a plasticidade sináptica do hipocampo, a neurogênese adulta e os níveis de neurotrofina, bem como a função da memória.
Além disso, o funcionamento voluntário de rodas em roedores aumenta o número de novos neurônios do hipocampo, aumenta a maturação morfológica, como ramificação dendrítica e densidade da coluna vertebral, e altera o circuito dos neurônios nascidos em adultos.
Há um reconhecimento crescente de que fatores periféricos podem desencadear os efeitos do exercício no cérebro. Nos últimos 20 anos, os pesquisadores começaram a testar a hipótese de que metabólitos, peptídeos e proteínas liberados do fígado, adipócitos, células sanguíneas (particularmente plaquetas) e músculos podem influenciar o sistema nervoso central.
Desde 2020, vários estudos transferiram plasma de animais exercitados para animais sedentários, com melhorias subsequentes na função cognitiva, apoiando a presença de um fator transferível na melhoria da função cognitiva.
Atualmente, estão se acumulando evidências de que fatores liberados do tecido não neuronal e entregues pela vasculatura ao cérebro podem ter papéis importantes na plasticidade sináptica, na função da memória e na regulação do humor.
A adiponectina é uma proteína secretada por adipócitos que parece ter efeitos neuroprotetores, além de seus efeitos sensibilizantes à insulina, anti-inflamatórios e antiaterogênicos.
Em camundongos, foi demonstrado que a adiponectina passa pela barreira hematoencefálica e foi associada ao aumento da neurogênese e à redução de comportamentos semelhantes à depressão.
Curiosamente, podem existir discrepâncias entre os níveis plasmáticos de adiponectina e os níveis no líquido cefalorraquidiano.
Por exemplo, em humanos, o exercício agudo aumenta os níveis plasmáticos de adiponectina, mas diminui os níveis de adiponectina no líquido cefalorraquidiano.
Os mecanismos subjacentes aos efeitos benéficos do exercício na estrutura e função cerebral continuam sendo uma área ativa de investigação.
• Conclusões
Embora o exercício exerça muitos efeitos benéficos em vários sistemas de órgãos, nossa compreensão dos mecanismos que impulsionam os benefícios do exercício e a variabilidade nesses benefícios permanece rudimentar.
Grande parte da pesquisa inicial de exerquinas foi focada no músculo esquelético; no entanto, a pesquisa contemporânea está agora se expandindo rapidamente para incluir fontes e alvos baseados em músculos não esqueléticos para exercinas que contribuem para manter e restaurar a saúde.
As exerquinas são cada vez mais reconhecidas como mediadoras críticas de mudanças relacionadas ao exercício e benefícios para a saúde, particularmente em seu papel na comunicação e coordenação interórgãos e sistêmicas.
No entanto, ainda há muito a ser feito. Para melhorar a tradução dos resultados, a heterogeneidade entre os estudos precisa ser minimizada reduzindo a variabilidade da exposição e usando medidas de desfecho padronizadas e consistentes.
Estudos estruturados em larga escala serão recursos-chave para fornecer um ambiente estruturado para buscar futuras questões relacionadas a exerquinas.
Em resumo, as exerquinas são uma direção altamente promissora para futuras iniciativas de pesquisa, com alto potencial como biomarcadores para prever resultados, facilitar programas de exercícios personalizados para melhorar a saúde, reduzir doenças e promover resiliência ao longo da vida.
Instagram:@dr.albertodiasfilho
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