As drogas estão ligadas a defeitos congênitos em estudos com animais. Por que essa informação é tão difícil de encontrar?
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Depois que a neurocientista Martha Bagnall leu um artigo recente da New Yorker sobre Ozempic - o "estoque" de celebridade para perda de peso que está revolucionando a medicina contra a obesidade - ela enviou um e-mail a um colega para falar sobre o que considerava lacunas na discussão sobre os efeitos da droga no cérebro. Sua resposta a surpreendeu.
“Outro aspecto sobre o qual não se fala muito”, escreveu ele a ela, “é que Ozempic não é recomendado para uso durante a gravidez”.
A colega, pesquisadora de obesidade, referia-se a estudos em ratos, coelhos e macacos, que foram tratados com a droga injetável e tiveram maiores taxas de aborto espontâneo. Seus filhos também nasceram menores e tinham mais defeitos congênitos do que normalmente se esperaria.
Os estudos em animais são a base para os avisos da Food and Drug Administration de que tanto o Ozempic - aprovado apenas para diabetes, mas usado off-label para perda de peso - quanto a formulação de dose mais alta para obesidade, Wegovy, devem ser descontinuados pelo menos dois meses antes de gravidez. A agência também exigiu que a farmacêutica Novo Nordisk organizasse estudos de acompanhamento que investigassem os resultados de saúde em pessoas expostas ao Wegovy durante a gravidez.
Bagnall vinha acompanhando as notícias sobre os remédios há meses, lendo tudo sobre sua promessa para os pacientes e como eles estavam redefinindo os padrões de beleza, especialmente para as mulheres, mas ela não havia percebido as preocupações com a gravidez, nem na cobertura da mídia, nem em anúncios de drogas online.
“Dada a prevalência de anúncios da Ozempic com mulheres neles”, disse ela, “você acha que é um efeito colateral muito grande [potencial] para chamar a atenção”.
A esmagadora maioria da dúzia de especialistas em obesidade, diabetes, obstetrícia, ginecologia e regulamentação que o Vox procurou para esta história disse praticamente o mesmo: não há discussão suficiente sobre os riscos da gravidez e os avisos não são destacados o suficiente nos anúncios ou no rotulagem e instruções do medicamento. “Deveríamos estar falando mais sobre isso”, disse Diana Thiara, professora e diretora médica da Clínica de Controle de Peso da UCSF.
Ou como disse um pesquisador da obesidade, que tem associações com a farmacêutica e não se sentia à vontade para falar oficialmente: “Dado que a maioria das pessoas que acessam esses medicamentos são mulheres, e uma parcela significativa estará em idade fértil, isso precisa de mais atenção."
Ainda não está claro por que surgem as complicações de nascimento em animais; é possível que eles sejam motivados apenas pela perda de peso que os medicamentos podem causar, não pelos medicamentos - que contêm o ingrediente ativo semaglutida - em si.
Também é possível que os efeitos colaterais não se manifestem em humanos.
Mas, como a maioria das drogas, os efeitos da semaglutida ainda não foram estudados em mulheres grávidas, então os riscos para a gravidez humana são incertos.
Mesmo que seja apenas a perda de peso que causou danos ao animal, a necessidade de mais conscientização permanece, disse Daniel Drucker, cientista e endocrinologista da Universidade de Toronto que ajudou a descobrir o GLP-1, o hormônio humano no qual a semaglutida é baseada.
O ganho de peso é um objetivo importante de uma gravidez saudável, disse ele.
Dado que quase metade das gestações nos EUA não são planejadas, o período de tempo antes de uma gravidez ser detectada pode ser particularmente vulnerável.
“Essa questão da gravidez é um problema real. Não há dúvida sobre isso”, disse Drucker. “Os fabricantes de medicamentos e certamente os prestadores de cuidados de saúde que prescrevem devem destacar esta questão.”
Mas no oeste selvagem da era Ozempic, destacar nuances sobre possíveis efeitos colaterais é um enorme desafio.
A semaglutida faz parte de uma nova classe de medicamentos prescritos à base de GLP-1, os primeiros que parecem causar perda de peso substancial com segurança, e eles encontraram um mercado faminto de milhões que lutam com seu tamanho corporal.
Alguns pacientes estão contornando os consultórios médicos para obter acesso - comprando os medicamentos on-line, de outros países ou em farmácias de manipulação, muitas vezes sem supervisão médica.
Enquanto isso, as empresas de telessaúde que anunciam diretamente aos pacientes e operam com pouca supervisão regulatória alimentam-se do frenesi, promovendo os benefícios de perda de peso dos medicamentos em seus anúncios, como Stat relatou recentemente, sem alertar adequadamente os pacientes sobre os riscos do medicamento.
O pior cenário para a gravidez humana é alarmante, disse Joseph Ross, professor da Yale School of Medicine que pesquisa regulamentação farmacêutica. “Se uma mulher grávida está tomando essas drogas e não percebe os riscos, e confirma que as drogas causam danos ao feto humano”, disse ele, “podemos acabar em uma confusão terrível – gravidezes que terminam em aborto espontâneo ou recém-nascidos nascidos com defeitos congênitos”.
• O que estudos em animais descobriram
Enquanto sete em cada 10 pessoas nos EUA tomam um medicamento prescrito durante a gravidez, apenas 10% dos medicamentos recentemente aprovados pelo FDA chegam ao mercado depois de terem sido estudados durante a gravidez humana, de acordo com uma análise publicada no JAMA, por causa da segurança e preocupações éticas.
A hesitação em incluir grávidas em estudos visa protegê-las e a seus bebês, mas “o efeito final é fornecer cuidados sem evidências adequadas”, disse Catherine Spong, professora e presidente do departamento de obstetrícia e ginecologia do UT Southwestern Medical Center. E embora muitas vozes de especialistas e até mesmo grandes forças-tarefa tenham pedido a inclusão de mulheres grávidas em ensaios clínicos nas últimas décadas, acrescentou ela, “a falta de inclusão persiste. Este é apenas mais um exemplo.”
Portanto, normalmente não temos dados sobre os efeitos da maioria dos medicamentos em mulheres grávidas. Mas para cerca de 90% dos medicamentos aprovados recentemente, há estudos em animais – incluindo os produtos semaglutida, Ozempic e Wegovy. E nesses casos, os estudos com animais revelaram danos.
Estudos de semaglutida em ratos, coelhos e macacos descobriram que os animais apresentavam taxas mais altas de aborto espontâneo e que seus bebês com mais frequência não cresciam até o tamanho normal. Além disso, os bebês nasceram com mais frequência com “anormalidades estruturais” em diferentes órgãos, tecidos e partes do esqueleto: coração, vasos sanguíneos, rins, fígado, ossos cranianos, vértebras, esternebras e costelas. Esses dados são descritos nos rótulos dos medicamentos Ozempic e Wegovy - a grande folha de informações que acompanha todos os medicamentos.
Mas, novamente, é difícil determinar se os efeitos são causados pelos medicamentos ou pela perda de peso que os medicamentos podem causar, explicou Drucker. “Durante um período de crescimento rápido, se o feto estiver em déficit calórico e a mãe em déficit calórico, isso produzirá claramente algum comprometimento do crescimento fetal”, disse ele, e talvez os distúrbios congênitos sejam um sinal de que “o bebê está simplesmente não está crescendo adequadamente.
Um porta-voz da FDA disse à Vox que a agência considera que as complicações da gravidez provavelmente são causadas pela perda de peso e má nutrição. Nos animais, as complicações fetais aconteceram quando as mães não ganharam peso ou perderam peso durante a gravidez. O porta-voz disse que a agência não tem conhecimento de nenhum ser humano prejudicado durante a gravidez ou no útero devido à exposição à semaglutida.
Devido aos claros riscos de perda de peso, o aviso de gravidez Wegovy da agência é um pouco mais rigoroso do que o aviso sobre Ozempic.
As usuárias de Wegovy são aconselhadas a interromper o medicamento assim que a gravidez for detectada, enquanto os usuários de Ozempic, ostensivamente tomando o medicamento para o uso indicado para diabetes, podem continuar “somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto”, de acordo com o rótulo Ozempic.
Na prática, disseram os especialistas, o aviso do Ozempic pode enganar ou confundir as pessoas, já que muitos usam Ozempic off-label apenas por seus benefícios de perda de peso e ambos os rótulos também aconselham a descontinuação dos medicamentos pelo menos dois meses antes da gravidez.
Ainda assim, com base nos dados do animal, o porta-voz acrescentou, “tomar semaglutida durante a gravidez pode aumentar o risco de defeitos congênitos e aborto espontâneo acima do normal para a população geral dos EUA”, e a extensão do aumento do risco ainda não foi quantificada.
Quando os efeitos das drogas na gravidez forem mais bem estudados, poderemos aprender sobre outros fatores contribuintes. Quando perguntado sobre os mecanismos potenciais pelos quais a própria semaglutida – e não apenas a perda de peso que ela causa – poderia causar danos, Drucker disse: “É possível que tenha efeitos, por exemplo, no fluxo sanguíneo placentário ou na formação da placenta. Esta não é uma área amplamente estudada e há lacunas em nosso conhecimento.”
Pode levar anos para entender o real impacto dos agonistas do receptor GLP-1 na gravidez. A pedido da FDA, a Novo Nordisk organizou um estudo para analisar as complicações relacionadas ao Wegovy em gestações já ocorridas e um registro que acompanhará prospectivamente os desfechos de saúde de um grupo de pessoas expostas ao Wegovy durante a gravidez em comparação com gestantes que não foram.
O primeiro será concluído em 2027 e o segundo em 2033. (Esses estudos não são necessários para Ozempic.) Enquanto isso, milhões de pessoas tomarão os medicamentos, inclusive durante a gravidez.
• O mundo ideal versus o mundo real
As empresas farmacêuticas e o FDA têm a obrigação de conscientizar os pacientes e os prescritores sobre os riscos potenciais dos medicamentos. Isso geralmente acontece por meio de advertências nas embalagens e rótulos dos medicamentos e em anúncios oficiais de medicamentos, bem como em encontros de pacientes com médicos e farmacêuticos que leram todo o rótulo do medicamento.
Mas mesmo nos melhores casos de hoje, onde os pacientes realmente consultam um especialista para obter uma receita, eles podem não receber os avisos de gravidez, disse Ross de Yale. Em vez de aparecer com destaque nos rótulos dos medicamentos ou nas advertências nas laterais das embalagens, disse ele, as informações aparecem em uma seção do rótulo chamada “uso em populações especiais”, de modo que os prescritores precisam “pesquisar na busca pela seção sobre gravidez, onde diz claramente que o medicamento deve ser interrompido”.
Nas instruções de uso dos rótulos, que explicam como armazenar e administrar Wegovy e Ozempic, também não há menção à gravidez, disse Steven Woloshin, codiretor do Centro de Medicina e Mídia do Dartmouth Institute, “mas há uma tudo sobre como proteger a caneta Wegovy. Isso parece um descuido. Proteger a gravidez parece muito mais importante. Então, por que não repetir o aviso?”
Mesmo nos comerciais oficiais de Ozempic e Wegovy, o conselho de informar ao seu médico se você está grávida ou planeja engravidar apenas pisca rapidamente em texto na tela.
(O porta-voz da FDA disse que a agência normalmente apresentaria apenas um risco relacionado à gravidez de forma mais proeminente se "eventos teratogênicos fossem observados em humanos" - isto é, quando o DNA de um feto foi alterado por um medicamento, causando distúrbios congênitos. Não há nenhum dado de semaglutida mostrando tal dano.)
No entanto, muitos pacientes nem mesmo estão recebendo os medicamentos por meio de encontros com especialistas.
O uso desenfreado de semaglutida, disse Ross, sugere que os pacientes não estão consultando médicos de obesidade ou diabetes, o que significa que seus profissionais de saúde podem estar ainda menos familiarizados com quaisquer contra-indicações ou efeitos colaterais.
“Meu palpite é que a maioria dos médicos não conhece as preocupações”, disse Ross. (Bagnall não era o único pesquisador de saúde que desconhecia a contradição da gravidez; até mesmo alguns dos pesquisadores de GLP-1 e médicos de obesidade que Vox contataram sobre os avisos de gravidez não sabiam sobre eles.)
Ou os pacientes, depois de serem bombardeados por anúncios online de profissionais de marketing de telessaúde que não seguem as orientações de marketing do FDA, podem não consultar um médico.
“Este é um caso incomum”, resumiu Ross. Não existem muitos medicamentos como a semaglutida: originalmente destinados a um uso restrito com um benefício desejável para o público em geral. Além disso, eles estão “cada vez mais disponíveis por meio de empresas de telessaúde diretas ao consumidor e para compra pela Internet”, disse ele. É uma receita para a confusão. Embora não esteja claro se as drogas prejudicam a gravidez humana, disse Ross, “esforços educacionais generalizados são necessários como precaução”. Isso pode acontecer por meio de campanhas de conscientização pública ou mensagens extras nos materiais de marketing do medicamento, acrescentou ele, incluindo rótulos, anúncios e embalagens de medicamentos.
Um porta-voz da Novo Nordisk disse à Vox: “A Novo Nordisk faz o possível para garantir que pacientes e profissionais de saúde sejam educados sobre o uso apropriado e responsável de nossos medicamentos. Nossos esforços são projetados para garantir que os profissionais de saúde estejam prescrevendo o produto certo para o paciente certo”.
• O que os usuários de semaglutida devem fazer
• Então, o que os pacientes devem fazer agora?
Dadas as incógnitas sobre seus efeitos em humanos grávidas, as pacientes que tomam semaglutida que desejam engravidar devem parar pelo menos dois meses antes da gravidez, disse o porta-voz da FDA. Eles também devem “saber que o ganho de peso adequado com base no peso pré-gravidez é atualmente recomendado para todas as pacientes grávidas, incluindo aquelas com sobrepeso ou obesidade, devido ao ganho de peso obrigatório que ocorre nos tecidos maternos durante a gravidez”.
Ao mesmo tempo, a semaglutida pode potencialmente ajudar a preparar uma pessoa para uma gravidez bem-sucedida nos anos e meses antes de planejar ter um bebê. Como Stephen O'Rahilly, endocrinologista e diretor da Unidade de Doenças Metabólicas do MRC da Universidade de Cambridge, apontou, "a obesidade também está associada a resultados fetais ruins", aumentando o risco de uma mulher ter tudo, desde natimortos a diabetes e pressão alta. Neel Shah, obstetra e diretor médico da Maven Clinic, concordou, observando que o medicamento pode trazer benefícios específicos para pessoas com infertilidade relacionada ao peso ou condições como a SOP.
“Para eles, Ozempic pode realmente torná-los mais propensos a conceber e a relação risco-benefício pode ser diferente da população em geral”, disse Shah. Elas só precisam estar preparadas para parar de tomar o medicamento antes de tentar engravidar.
Pessoas com diabetes que estão grávidas ou pensando em engravidar devem mudar para medicamentos mais antigos e mais bem estudados para controlar o açúcar no sangue, como a insulina, disse Samuel Klein, diretor do Centro de Nutrição Humana da Universidade de Washington em St. uma abordagem que vai além do FDA (que, novamente, diz que as pessoas grávidas que usam o medicamento para diabetes podem continuar se os benefícios superarem os riscos). Na opinião de Klein, “existem maneiras mais seguras de controlar a glicemia em mulheres grávidas, e [os agonistas do receptor GLP-1] não devem ser usados para perder peso durante a gravidez”.
Por sua vez, Thiara, da UCSF, aconselha pacientes em idade reprodutiva que usam semaglutida a usar contracepção e a mencionar os riscos relacionados à gravidez em suas consultas regulares. (Não há exigência de contracepção com semaglutida, e tais requisitos para medicamentos são raros em geral.) Como Klein, ela também suspende a semaglutida a pacientes - mesmo aquelas com diabetes - antes e durante a gravidez.
Mas nem toda paciente vê um especialista como Thiara, o que significa que agora cabe aos pacientes aprender sobre os riscos – e isso pode não mudar tão cedo, acrescentou ela.
“Suspeito que as empresas farmacêuticas estejam minimizando esse risco porque as mulheres são provavelmente a maior parte do mercado”, disse ela. “O mundo não valoriza as mulheres, e isso também é visto na saúde das mulheres. Então, talvez o pessimista em mim pense que isso pode ser apenas mais um caso do sistema médico desvalorizando as mulheres.”
“Compartilhar é se importar”
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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