OBJETIVO
Determinar se o uso de agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide.
PROJETO E MÉTODOS DE PESQUISA
Uma análise de caso-controle aninhada foi realizada com o uso do banco de dados do sistema nacional de seguro de saúde francês (SNDS).
Indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com medicamentos antidiabéticos de segunda linha entre 2006 e 2018 foram incluídos na coorte.
Todos os cânceres de tireoide foram identificados por meio de diagnósticos de alta hospitalar e procedimentos médicos entre 2014 e 2018.
A exposição ao GLP-1 RA foi medida nos 6 anos anteriores a um período de atraso de 6 meses e considerada como uso atual e duração cumulativa de uso com base em dose diária definida (≤1, 1 a 3, >3 anos).
Os indivíduos do caso foram pareados com até 20 indivíduos de controle em idade, sexo e duração do diabetes com o procedimento de amostragem de conjunto de risco.
O risco de câncer de tireoide relacionado ao uso de GLP-1 RA foi estimado com uma regressão logística condicional com ajuste para bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo, outras drogas antidiabéticas e índice de privação social.
RESULTADOS
Um total de 2.562 indivíduos com câncer de tireoide foram incluídos no estudo e pareados com 45.184 indivíduos de controle.
O uso de GLP-1 RA por 1 a 3 anos foi associado ao aumento do risco de todos os cânceres de tireoide (taxa de risco ajustada [HR] 1,58, IC 95% 1,27–1,95) e câncer medular de tireoide (HR ajustado 1,78, IC 95% 1,04–3.05).
CONCLUSÕES
No presente estudo, encontramos aumento do risco de todos os cânceres de tireoide e câncer medular de tireoide com o uso de GLP-1 RA, em particular após 1-3 anos de tratamento.
DESTAQUES DO ARTIGO
• Estudos pré-clínicos sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 têm efeitos específicos na glândula tireoide, potencialmente envolvendo o desenvolvimento de câncer de tireoide. Estudos sobre este assunto produziram resultados conflitantes, possivelmente devido à falta de poder estatístico.
• Os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de agonistas do receptor GLP-1 está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide
• O risco aumentado foi maior no caso de 1-3 anos de uso de agonista do receptor GLP-1.
• Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar um agonista do receptor de GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos
INTRODUÇÃO
Os agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como exenatida, liraglutida, dulaglutida e semaglutida, são drogas de segunda linha ou de linha superior comumente usadas no tratamento do diabetes tipo 2.
Eles induzem a ativação direta do receptor GLP-1, que estimula a secreção pancreática de insulina de forma dependente de glicose, enquanto também inibe a secreção de glucagon.
Estudos pré-clínicos sugerem que o GLP-1 RA tem efeitos específicos na glândula tireoide, envolvendo potencialmente o desenvolvimento de câncer de tireoide, particularmente de câncer medular de tireoide (carcinoma de células C).
De fato, os receptores de GLP-1 são expressos em tecidos da tireoide, e estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos demonstraram um risco aumentado de carcinoma medular dependente da dose e do tempo com GLP-1 RA.
Com base nesses achados, a Food and Drug Administration dos EUA (mas não a Agência Europeia de Medicamentos) contra-indica o uso de liraglutida, dulaglutida, exenatida de liberação prolongada e semaglutida em pacientes com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide e múltiplas doenças endócrinas. neoplasia tipo 2.
Ainda assim, a relevância da carcinogenicidade animal para humanos não foi claramente determinada para AR GLP-1.
Um aumento no número de cânceres de tireoide foi relatado no ensaio clínico Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) avaliando liraglutida versus placebo, mas o risco não atingiu significância estatística (hazard ratio [HR] 1,66, IC 95% 0,40–6,95), bem como em uma meta-análise de 12 outros ensaios clínicos com liraglutida (odds ratio [OR] 1,54, IC 95% 0,40–6,02).
No entanto, esses estudos não foram desenhados para avaliar o risco de câncer de tireoide, e suspeita-se de falta de poder estatístico.
Em 2012 e 2018, dois estudos observacionais não mostraram aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida.
No entanto, no mais recente, com o uso de dois bancos de dados administrativos dos EUA, os pesquisadores encontraram uma tendência não significativa de aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida (OR 1,46, IC 95% 0,98-2,19).
Consequentemente, há atualmente incerteza sobre o risco potencial de câncer de tireoide associado à AR por GLP-1.
Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o risco de câncer de tireoide associado ao uso de GLP-1 RA em um cenário nacional do mundo real.
CONCLUSÕES
Neste estudo nacional de base populacional, o uso de GLP-1 RA foi associado a maior risco de câncer de tireoide.
Nossos resultados sugerem que o risco de câncer de tireoide deve ser considerado com AR GLP-1, particularmente em pacientes tratados por 1-3 anos.
A análise complementar de farmacovigilância com o uso do banco de dados mundial de reações adversas a medicamentos forneceu resultados consistentes.
Até onde sabemos, este é o primeiro estudo com investigação do risco de câncer de tireoide com os principais AR GLP-1 em um grande banco de dados administrativo.
Nossos achados não são consistentes com os relatados nos ensaios clínicos randomizados, que não mostraram um aumento no risco de câncer de tireoide com os diferentes AR GLP-1 individualmente ou em uma meta-análise.
No entanto, esses resultados foram baseados em dados de pacientes hiperselecionados de ensaios clínicos com protocolos abrangentes longe de dados da vida real e em muito poucos casos observados de câncer de tireoide (<10).
Em dois outros estudos observacionais, os investigadores não encontraram nenhum risco de câncer de tireoide com exenatida.
No entanto, esses estudos incluíram o uso de bancos de dados comerciais, induzindo um risco de seleção de pacientes e, com muito menos casos expostos do que em nosso estudo, provavelmente não tinham poder estatístico (<100 casos identificados de câncer de tireoide expostos ou não ao GLP1 RA em cada estudo).
Finalmente, os resultados de nossas análises globais complementares de farmacovigilância foram consistentes com os de um estudo de farmacovigilância nos EUA, onde a exenatida foi comparada com outros medicamentos antidiabéticos e foi encontrado um excesso de relatos de câncer de tireoide.
Vários estudos em animais demonstraram que a exposição à exenatida, liraglutida e dulaglutida estava associada ao câncer medular da tireoide em roedores de ambos os sexos.
Acreditava-se que o papel do GLP-1 RA no aumento da liberação de calcitonina e na expressão do gene da calcitonina resultando em hiperplasia de células C era específico para roedores.
Nossas descobertas claramente levantam preocupações sobre a relevância desse risco para os seres humanos.
Encontramos risco aumentado de câncer de tireoide para todos os AR GLP-1 estudados para > 1 ano de uso, exceto para dulaglutida por 1-3 anos de uso, mas a análise foi baseada em apenas 13 casos expostos (provavelmente devido à comercialização posterior), sugerindo falta de poder estatístico neste grupo.
Embora a expressão do receptor GLP-1 em humanos seja menor do que em roedores, os receptores GLP-1 estão presentes no tecido tireoidiano humano ou células C neoplásicas da tireoide, sugerindo um papel direto da ativação do receptor GLP-1 na ocorrência de câncer de tireoide em pessoas com diabetes tipo 2.
Em nosso estudo, o uso de inibidores de DPP-4 também foi associado a maior risco de câncer de tireoide, mas com estimativas de risco mais baixas.
Esses resultados podem estar relacionados à hipótese de que a inibição de DPP-4 resulta em aumento dos níveis endógenos de GLP-1, mas proporciona menor ativação do receptor de GLP-1 do que o uso de AR direto resistente a DPP-4.
HRs mais altas foram encontradas para o período de 1-3 anos de uso de GLP-1 RA (especialmente para pacientes do sexo masculino).
Embora o potencial efeito carcinogênico do GLP-1 RA na tireoide não seja bem compreendido, este achado sugere que cânceres de tireoide induzidos podem se desenvolver após um período relativamente curto de exposição ao GLP-1 RA ou que o GLP-1 RA pode promover lesões pré-cancerosas da tireoide.
A presença de bócio, hipotireoidismo e hipertireoidismo foi maior nos casos do que nos controles; portanto, ajustamos essas variáveis em nossas análises.
É improvável que outras características levemente desequilibradas, como hipertensão ou tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, possam ter confundido a associação.
Importante, não encontramos evidências de um potencial viés de detecção no estudo aqui apresentado.
Se existisse, o risco de tireoidectomia negativa (ou tireoidectomia sem diagnóstico de câncer de tireoide associado) teria sido aumentado com o uso de GLP-1 RA, o que não foi o caso.
Isso permite considerar que o risco aumentado de câncer que relatamos em nossa análise de caso-controle não deve estar relacionado ao achado incidental de câncer em pacientes que teriam maior probabilidade de receber tireoidectomia exploratória.
Além disso, o viés de triagem é esperado especificamente para condições assintomáticas, o que raramente é o caso de cânceres de tireoide, especialmente os medulares.
Semelhante ao viés de detecção, pode ocorrer um viés de notificação na análise do banco de dados de farmacovigilância, que resulta da notificação preferencial de casos de medicamentos para os quais um risco ou risco potencial já foi comunicado.
Como nenhum aviso sobre um potencial sinal associando GLP-1 RA com câncer de tireoide foi emitido no momento em que o período que consideramos para a análise terminou, não há razão para acreditar que tal viés teria afetado
os resultados da análise complementar de farmacovigilância que realizamos.
Este estudo tem vários pontos fortes, incluindo o uso de um banco de dados de saúde nacional do mundo real, permitindo a representatividade da prática clínica atual (todos os pacientes franceses elegíveis expostos a medicamentos antidiabetes de segunda linha foram considerados) e a exaustividade dos dados em termos de exposição (todas as dispensações são capturadas no banco de dados), diagnósticos de internação e procedimentos clínico-cirúrgicos.
Além disso, a combinação de casos e controles e o ajuste de nossos modelos permitiram considerar importantes fatores de confusão potenciais, como idade, sexo, duração do diabetes, índice de privação social, bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo e exposição a outros medicamentos antidiabéticos.
Os pacientes incluídos tinham pelo menos 8 anos de histórico no banco de dados antes da data do índice, permitindo otimizar a avaliação da duração do diabetes.
Por fim, os resultados permaneceram consistentes nas análises estratificada e de sensibilidade.
No entanto, este estudo tem algumas limitações.
Primeiro, a definição de eventos e condições com uso de diagnósticos e procedimentos codificados em bancos de dados de hospitalização não pode excluir erros de classificação de desfecho e potenciais fatores de confusão.
Além disso, não havia código específico disponível para câncer medular de tireoide.
Assim, para este desfecho, usamos uma definição que combina o diagnóstico de câncer de tireoide com vários testes de calcitonina, teste de CEA ou um tratamento específico (vandetanibe) para melhorar a validade da identificação do caso.
Em segundo lugar, as informações sobre os diagnósticos de internação não distinguem eventos recorrentes com internações sucessivas de várias internações relacionadas a um único evento incidente.
No entanto, a exclusão de pacientes com câncer nos 8 anos anteriores à entrada na coorte provavelmente evitou a classificação errônea dos eventos incidentes.
Terceiro, a exposição a medicamentos avaliada por meio de bancos de dados de assistência à saúde está sujeita a erros de classificação, uma vez que não se pode determinar se um medicamento dispensado é realmente administrado ao paciente.
No entanto, várias prescrições sucessivas provavelmente estão associadas ao uso real de drogas.
Os estudos farmacoepidemiológicos de risco de câncer são frequentemente sujeitos a viés protopático.
Em nosso estudo, adicionar um tempo de defasagem e analisar suas mudanças nas análises de sensibilidade reduziu o impacto desse potencial viés.
Por fim, potenciais confundidores como histórico familiar de câncer de tireoide e exposição à radiação ambiental estavam faltando no banco de dados, levando à possibilidade de confusão residual, inerente aos estudos observacionais.
• Conclusão
Em resumo, os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de GLP-1 RA está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide e câncer medular de tireoide em particular.
O risco aumentado foi maior para 1-3 anos de uso de GLP-1 RA e permaneceu elevado por > 3 anos de uso.
Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar uma AR GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos, especialmente na presença de outros fatores de risco para câncer de tireoide.
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EndoNews: Lifelong Learning
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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