O WAT tem três funções macroscópicas comumente compreendidas e relacionadas.
Ele armazena calorias dos alimentos, cria uma camada de isolamento térmico e fornece proteção mecânica, o que é importante para resistir a infecções e lesões.
A insulina é o principal fator de absorção e armazenamento de combustível, sendo o tecido adiposo responsável por 5% da captação de glicose mediada por insulina em adultos magros e 20% naqueles obesos.
Até três décadas atrás, esses papéis fisiológicos eram tudo o que a maioria das pessoas considerava quando pensava em WAT, mas as descobertas de hormônios derivados de adipócitos brancos, como leptina e adiponectina, deixaram claro que WAT também é um órgão endócrino.
Além desses hormônios, os adipócitos e os outros tipos de células residentes produzem dezenas de outras adipocinas que afetam a fisiologia local e distante, como fator de necrose tumoral pró-inflamatório α (TNF-α), proteína quimiotática de monócitos 1 e o hormônio sexual estrogênio.
O WAT como órgão mesodérmico comunica seu estado funcional nos níveis autócrino, parácrino e endócrino.
Por exemplo, a gravidez requer um suprimento suficiente de energia a longo prazo, e o TAB (WAT) é essencial para o bom funcionamento do sistema reprodutivo, que inclui a secreção de hormônios reguladores e sexuais e a lactação.
Muito pouco WAT (TAB) como visto na anorexia nervosa e lipodistrofias, interrompe a menstruação.
Demasiado WAT leva à puberdade precoce.
O WAT também usa sinalização interorgânica para coordenar o armazenamento e o consumo de nutrientes com o fígado e o músculo esquelético.
A descoberta da leptina há três décadas anunciou uma nova era na medicina da obesidade, mas não como originalmente previsto.
A leptina não induz saciedade, mas níveis baixos de leptina sinalizam baixos estoques de energia e fome.
Pessoas com obesidade têm resistência à leptina, de modo que a administração exógena não leva à supressão do apetite ou perda de peso, exceto em pessoas com deficiência congênita de leptina, o que é extremamente raro.
Vários estudos sobre os efeitos da leptina levaram a novos insights sobre o controle da ingestão de alimentos pelo hipotálamo e outras regiões do cérebro.
A adiponectina regula o metabolismo da glicose e dos lipídios e promove um perfil metabólico antiaterogênico, antiinflamatório e sensibilizador da insulina.
Os avanços na compreensão do tecido adiposo como um órgão endócrino têm sido apoiados pela identificação de espécies não sinalizadoras de peptídeos que têm efeitos locais e sistêmicos.
Lipídios bioativos, como o ácido 12,13-dihidroxi-9Z-octadecenóico (12,13-diHOME) e o ácido 12-hidroxieicosapentaenóico (12-HEPE) são liberados pelo BAT e estimulam a captação de glicose e ácidos graxos no BAT e no músculo, apoiando assim termogênese.
O BAT também libera microRNAs exossomais que podem regular a expressão gênica em outros tecidos, como o fígado.
O WAT e, mais recentemente, o BAT foram identificados como componentes integrais e reguláveis do metabolismo das lipoproteínas e dos ácidos biliares.
As lipoproteínas ricas em triglicerídeos, na forma de quilomícrons de uma refeição, e a lipoproteína de muito baixa densidade derivada do fígado entregam suas cargas lipídicas ao WAT e BAT.
Estudos em roedores mostraram que a ativação prolongada do BAT leva a alterações na homeostase do colesterol hepático, no metabolismo dos ácidos biliares e na composição do microbioma.
Mais de uma década após a descoberta do BAT como um tecido funcional em humanos adultos, há evidências nascentes sugerindo que a ativação do BAT também pode diminuir o risco de aterosclerose e impulsionar o consumo de glicose e lipídios pelo músculo esquelético.
Tanto o WAT quanto o BAT participam da imunomodulação, supressão e ativação do sistema imunológico, e cada tecido libera seu perfil distinto de mediadores do sistema complemento.
A obesidade leva a citocinas pró-inflamatórias derivadas de WAT, como TNF-α, interleucina-1β, interleucina-6 e interferon-γ.
Esses compostos ativam e recrutam macrófagos, que podem aumentar de menos de 10% a quase 40% do número total de células no tecido adiposo.
As células dendríticas e as células B se unem para induzir a expansão das células T CD4 e CD8.
Uma consequência importante da resultante resistência à insulina dos adipócitos e ativação dos macrófagos é o aumento da liberação de ácidos graxos, que, em última análise, conduz a gliconeogênese hepática e a hiperglicemia.
Em contraste, o BAT é particularmente resistente à inflamação induzida pela obesidade e, em modelos de roedores, descobriu-se que o BAT expressa altos níveis de ligante 1 de morte programada, que reduz a ativação das células T e pode melhorar a sensibilidade à insulina.
• Obesidade como complicação de muito Tecido Adiposo Branco WAT
As pandemias de sobrepeso e obesidade afetam mais de 70% da população dos EUA e devem aumentar sua prevalência nos próximos 30 anos.
Paralelamente, houve um aumento de condições relacionadas à obesidade, como diabetes tipo 2, puberdade precoce, doenças cardiovasculares e vários tipos de câncer.
Ainda mais preocupante é a observação de que as taxas de obesidade estão aumentando muito mais rapidamente entre crianças do que entre adultos e que crianças obesas são mais propensas a se tornarem adultos obesos com alto risco de complicações graves de saúde (Figura 3).
Respostas adequadas às sequelas clínicas e sociais dessas tendências exigem uma compreensão mais precisa dos efeitos específicos dos diferentes depósitos de WAT e BAT.
As avaliações atuais em populações adultas e pediátricas geralmente usam o IMC exclusivamente, o que, no mínimo, requer ajustes para idade, sexo e origens genéticas e étnicas.
O IMC não pode fornecer informações sobre a distribuição de WAT ou as predisposições de depósitos específicos para sua fisiopatologia distinta ou a probabilidade de uma resposta a terapias direcionadas.
No futuro, será particularmente importante realizar grandes estudos de tendências epidemiológicas que vão além do IMC e incorporem outras estimativas da distribuição dos depósitos de WAT, incluindo a circunferência da cintura, a fim de entender melhor o papel da distribuição de WAT na doença metabólica relacionada à obesidade.
Embora seja correto atribuir o aumento das taxas de obesidade ao armazenamento excessivo de triglicerídeos no WAT, esse quadro é muito simplista e impede o desenvolvimento de estratégias de tratamento.
Desde o início da pandemia de obesidade na década de 1970, as principais causas contribuintes e sua influência individual permanecem desconhecidas.
Os papéis do tamanho das porções, classes específicas de alimentos, ingredientes específicos e mudanças nos padrões de atividade estão sendo investigados.
Concomitantemente, é útil conceituar a obesidade como uma doença do cérebro que se manifesta como excesso de TAB (WAT) e TAB disfuncional.
Estudos mostraram os ciclos perniciosos que aceleram o desenvolvimento da obesidade quando a pessoa começa a ganhar peso.
A região hipotalâmica do cérebro é de interesse crescente porque integra vários sinais fisiológicos do corpo, os transmite para diferentes regiões do cérebro e coordena a regulação de diversos processos, incluindo temperatura corporal e alimentação.
Estudos em roedores mapearam as vias neuronais que interpretam os sinais da alimentação e do próprio TAB em relação à sua massa e, em seguida, integram esses sinais em mensagens homeostáticas e hedônicas, que interpretam a disponibilidade de estoques de energia e o significado emocional de alimentos específicos, respectivamente.
Além do WAT, a obesidade também interrompe a capacidade do hipotálamo de estimular o gasto de energia do BAT.
A obesidade não pode ser vista simplesmente como uma falha de força de vontade.
Em vez disso, é uma interação complexa entre centenas de genes, demandas socioeconômicas e tomada de decisão pessoal que, em última análise, leva a um aumento de longo prazo na ingestão calórica média em relação ao gasto de energia.
As conexões entre a obesidade, suas complicações metabólicas e influências genéticas tornaram-se mais estabelecidas por meio de estudos de associação genômica.
Esses estudos populacionais globais em larga escala identificaram novos loci genéticos no sistema nervoso central, indicando um componente potencialmente genético de aspectos do estilo de vida, bem como resistência à insulina, ligando a obesidade central à desregulação metabólica e, em última análise, ao risco de doença cardiovascular.
No entanto, é fundamental apreciar a distinção entre a hereditariedade da obesidade e o efeito de qualquer gene.
As influências genéticas na obesidade são substanciais, até 70% com base em estudos envolvendo populações de origem predominantemente européia, mas esse forte efeito não deve ser mal interpretado como significando que existe um único “gene da gordura”.
Atualmente, apenas 20% de toda a variação fenotípica na obesidade pode ser explicada pelos milhares de loci identificados até agora.
Adicionando mais complexidade é o efeito da epigenética – mudanças hereditárias, mas reversíveis na função do gene que não envolvem o próprio código de DNA.
A obesidade e até mesmo os componentes dietéticos podem ter efeitos fenotípicos profundos.
Esforços estão agora sendo focados em como os mecanismos pelos quais os genes e as vias fisiológicas associadas afetam os desequilíbrios energéticos de curto e longo prazo e as complicações de saúde subsequentes.
Como o excesso de tecido adiposo leva à doença? Como nenhuma outra célula, os adipócitos brancos são adeptos do aumento e podem inchar de um diâmetro de 30 a 40 μm a mais de 100 μm, um aumento de volume por um fator de mais de 10.
Começando no início da idade adulta, os adultos magros dos EUA gastam o próximas décadas desafiando seus adipócitos ganhando em média 0,5 kg (1,1 lb) por ano, com aumentos de peso ainda maiores entre os com sobrepeso e obesos, colocando uma enorme demanda nos depósitos de WAT para armazenar triglicerídeos na quinta e sexta décadas de vida.
A localização anatômica e a genética determinam em grande parte o aumento proporcional no tamanho e número de adipócitos e as respostas fisiológicas.
Por exemplo, pessoas cujos depósitos subcutâneos mantêm adipócitos menores têm menos complicações metabólicas.
Além disso, em pessoas geneticamente predispostas à lipólise mediada por catecolaminas prejudicada, os adipócitos brancos tornam-se muito grandes, uma situação exacerbada pela incapacidade genética de recrutar novos adipócitos.
À medida que a obesidade progride, a diferenciação dos pré-adipócitos torna-se disfuncional, levando à redução da sinalização da insulina, captação de glicose e liberação de adiponectina pelos adipócitos maduros.
Em última análise, o crescimento e a expansão hipertrófica do WAT restringem a capacidade do oxigênio de se difundir dos capilares para os adipócitos.
Essa hipóxia constitui um alerta vermelho biológico para as células, alterando a expressão de mais de 1.000 genes e desencadeando uma série de respostas interconectadas que acabam levando à resistência local tanto à insulina quanto à sinalização adrenérgica, aumento da inflamação e dano celular.
A falha do tecido adiposo em continuar se expandindo leva ao transbordamento e subsequente deposição de triglicerídeos por todo o corpo, com acúmulo ectópico no fígado e no músculo esquelético.
A extensão dessa lipotoxicidade é um importante determinante do desenvolvimento de desregulação metabólica, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares.
Esse meio leva à disfunção do sistema imunológico e acredita-se que contribua para o aumento da morbidade e mortalidade por doenças infecciosas, atualmente destacadas pelos preocupantes relatórios epidemiológicos sobre pessoas com obesidade e doença por coronavírus 2019.
A obesidade também está associada a um risco aumentado de muitos tipos de câncer, incluindo câncer de mama, útero, ovário, esôfago, estômago, cólon ou reto, fígado, vesícula biliar, pâncreas, rim, tireóide e meninges, bem como mieloma múltiplo, mas os mecanismos precisos ainda não são claros.
Três agentes causadores identificados até agora são hiperinsulinemia, fatores liberados durante a inflamação crônica e aumento da produção de estrogênio.
Dada a extensão dos distúrbios, a questão que surge é se o excesso de triglicerídeos armazenados é sempre benigno.
Foi postulado um fenótipo obeso metabolicamente saudável, que tem sido associado a vários aspectos da função dos adipócitos, como a liberação de adipocinas específicas.
Se as pessoas obesas que são metabolicamente saudáveis estão, no entanto, em um caminho inexorável para a doença metabólica ainda não foi determinado.
• Tratamentos para sobrepeso e obesidade
Existem três maneiras de alcançar um balanço energético negativo líquido: reduzir o consumo de alimentos, reduzir a absorção de nutrientes e aumentar o gasto energético.
Todos os três finalmente convergem para o objetivo comum de reduzir o teor de triglicerídeos WAT.
A farmacoterapia voltada para essas diferentes vias tem sido extensivamente revisada.
Vários tratamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration para o tratamento da obesidade envolvem diretamente os tecidos adiposos.
Por exemplo, os agonistas do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon, como a liraglutida, causam perda de peso por meio da inibição do apetite e são ainda mais eficazes com o exercício, mas seus efeitos benéficos também podem ser mediados pela estimulação da lipólise do WAT e da termogênese do BAT.
Potenciais novas terapias com foco no tecido adiposo incluem bimagrumab, um inibidor do receptor de activina tipo II, que reduz a massa de WAT enquanto aumenta o crescimento do músculo esquelético.
A abordagem mais eficaz para a perda de peso que também resulta em melhorias metabólicas é a cirurgia bariátrica.
Embora essas operações reduzam as complicações da obesidade por meio de múltiplos mecanismos, grande parte da eficácia se deve à profunda perda de massa de WAT.
Os estudos atuais estão determinando os mecanismos pelos quais a perda de peso é alcançada, os efeitos adversos a longo prazo e a durabilidade das várias intervenções cirúrgicas.
Há também a abordagem direta de remover o tecido adiposo, mas, como sugerido acima, a ressecção do depósito de tecido adiposo errado pode piorar o efeito metabólico.
A lipoaspiração não cosmética de gordura subcutânea não leva a perda de peso a longo prazo ou melhora da saúde.
Além disso, é essencial reter pelo menos um mínimo de tecido adiposo.
As síndromes lipodistróficas associadas à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e os medicamentos usados para tratá-la, bem como síndromes genéticas mais raras, mostraram que muito pouco WAT leva a disfunção metabólica lipotóxica e disfunção reprodutiva por deficiência de leptina.
Em certas circunstâncias, é até benéfico aumentar a massa de tecido adiposo.
As tiazolidinedionas são medicamentos que tratam o diabetes ativando o receptor nuclear PPAR-γ (receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma) e aumentando o número de adipócitos menores e mais responsivos à insulina que podem armazenar triglicerídeos com mais segurança.
Ao induzir hiperplasia em vez de hipertrofia, as tiazolidinedionas levam a uma melhora paradoxal no perfil metabólico do paciente enquanto aumentam a massa de adipócitos.
A ativação do BAT a longo prazo poderia ajudar a tratar a obesidade ou doenças metabólicas relacionadas?
Em roedores, a resposta é inequivocamente sim, mas em humanos, a resposta ainda não foi determinada.
Como já discutido, os humanos têm proporcionalmente menos BAT do que mamíferos menores, mas os humanos contemporâneos podem ter ainda menos BAT do que o necessário para atender às suas necessidades fisiológicas e metabólicas.
A massa de BAT diminui drasticamente com o aumento da temperatura ambiente, e o envelhecimento também parece induzir a atrofia de BAT, aumentando a possibilidade de que humanos contemporâneos que criam um ambiente termoneutro estejam diminuindo artificialmente sua massa de BAT e sua contribuição para o equilíbrio energético e a saúde metabólica.
Mesmo a limitada BAT presente em adultos parece ter um efeito clínico substancial, porque estudos retrospectivos e prospectivos mostram uma associação inversa entre a atividade da BAT e o IMC.
Além disso, um estudo recente mostrou que pessoas com BAT tinham níveis mais saudáveis de glicose no sangue, triglicerídeos e lipoproteínas de alta densidade do que pessoas sem BAT.
Aqueles com BAT apresentaram menor prevalência de doenças cardiometabólicas, como diabetes tipo 2, dislipidemia, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão.
Ensaios clínicos são necessários para determinar os resultados da ativação do BAT a longo prazo, uma vez que estudos em roedores sugerem que a ativação do BAT pode levar à ingestão alimentar compensatória ou, o contrário, à supressão do apetite.
Os estudos clínicos prospectivos iniciais mostraram que o tratamento a longo prazo com agonistas dos receptores β3-adrenérgicos aumenta a massa do BAT e o escurecimento do WAT e está associado a melhorias na sensibilidade à insulina e fatores de risco cardiometabólicos.
• Conclusões
A abordagem mais arriscada do tecido adiposo humano é descartar sua importância.
O WAT está no centro da pandemia de obesidade e sua resposta ao excesso de calorias afeta todos os sistemas orgânicos, com efeitos profundos na morbidade e mortalidade em todo o mundo.
A última década, e particularmente os últimos 5 anos, viu um crescimento explosivo em nossa compreensão do tecido adiposo, com trabalhos que reconhecem o WAT e o BAT humanos como órgãos que possuem diversidade anatômica, funcional e genética.
No futuro, a gordura será idealmente apreciada pelo que é, um tecido policromático, tão relevante e influente quanto outros órgãos para a manutenção da saúde humana.
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