A prevalência de sobrepeso e obesidade continua a aumentar nos Estados Unidos e em todo o mundo a uma taxa alarmante. Em 2025, os dados do NCD Risk Factor Collaboration sugerem que 18% dos homens e 21% das mulheres em todo o mundo terão obesidade.
Os tratamentos aprovados para a obesidade - particularmente a farmacoterapia - continuam subutilizados, de acordo com especialistas. As razões subjacentes à baixa aceitação de terapia médica para obesidade são complexas, variando de questões práticas de cobertura de seguro e custo a preocupações sobre segurança e eficácia, bem como estigma relacionado à doença continuado, mesmo entre os provedores.
Muitos de meus colegas não apreciam a regulação neuroendócrina em torno do peso ”, disse ao Endocrine Today Domenica M. Rubino, MD, diretor do Washington Center for Weight Management and Research em Arlington, Virginia. “A obesidade, ainda, tem muito estigma. Aceitamos tratamento crônico para diabetes ou hipertensão. Com a obesidade, ninguém quer aceitar a medicação como um tratamento crônico. As pessoas querem acreditar que você prescreve um medicamento, a obesidade está "curada" e então você desiste do medicamento. Tratar a obesidade não é como tratar uma infecção ”.
Um novo agente está mudando essa conversa. Em junho, o FDA aprovou semaglutida 2,4 mg injetável uma vez por semana (Wegovy, Novo Nordisk) para controle crônico de peso em adultos com obesidade ou com sobrepeso e pelo menos uma condição relacionada ao peso.
O medicamento, uma versão em dose mais alta de semaglutida 1 mg injetável (Ozempic) para adultos com diabetes tipo 2, é o primeiro agente aprovado para controle crônico de peso em adultos com obesidade geral ou sobrepeso desde 2014.
Os dados do programa de ensaio clínico Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity (STEP), publicado no final de 2020 e início de 2021, foram saudados como uma mudança no jogo para o controle da obesidade. Aproximadamente 33% dos participantes que receberam 2,4 mg de semaglutida nos estudos perderam mais de 20% do peso corporal ao longo de 68 semanas - perda de peso que rivaliza com o que é tipicamente visto na cirurgia bariátrica.
“O que é mais empolgante sobre os dados da semaglutida é que este é o início de uma era potencialmente nova em como pensamos sobre o que a farmacoterapia pode fazer - e pode fazer com segurança - com a obtenção de uma perda de peso de maior volume”, Jamy D. Ard, MD , professor de epidemiologia e prevenção e co-diretor do Centro de Controle de Peso da Wake Forest School of Medicine, disse ao Endocrine Today. “Sabemos que existem outros medicamentos em desenvolvimento com mecanismos de ação ou alvos moleculares semelhantes. Quando começarmos a falar sobre as opções para onde o tratamento pode evoluir, elas serão significativamente diferentes.
Isso abrirá possibilidades de que mais pessoas possam ter uma resposta ao tratamento bem-sucedida. ”
Os dados também mostram que os médicos têm uma nova oportunidade de controlar a obesidade e suas complicações médicas, incluindo diabetes tipo 2, de acordo com Ken Fujioka, MD, ex-diretor do Centro de Controle de Peso e diretor do Centro de Pesquisa Nutrição e Metabólica da Scripps Clinic San Diego.
Com este medicamento, você tem o potencial não apenas de impedir que alguém desenvolva diabetes tipo 2, mas também de reduzir o risco de pré-diabetes ”, disse Fujioka ao Endocrine Today. Quando alguém tem pré-diabetes, é aí que começam os problemas cardiovasculares. Você corre um risco maior de derrames e ataques cardíacos. Com este medicamento, você está levando alguns pacientes pré-diabéticos à normoglicemia. Você tira esse risco CV. Esse é um grande passo em frente na área de saúde”.
• Um 'impacto sofisticado'
A semaglutida, um mimético da incretina que imita as funções dos hormônios incretínicos naturais no corpo, atua de quatro maneiras diferentes, de acordo com Fatima Cody Stanford, MD, MPH, MPA, MBA, FAAP, FACP, FAHA, FAMWA, FTOS, um médica para obesidade e cientista do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School.
A droga retarda o esvaziamento gástrico, melhorando a saciedade, de modo que a pessoa se sente saciada por mais tempo.
Também funciona como neurotransmissor, inibindo a via do neuropeptídeo Y, um dos peptídeos orexigênicos mais potentes encontrados no cérebro, enquanto estimula a via anorexigênica pró-opiomelanocortina (POMC).
Ao mesmo tempo, a semaglutida aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, melhorando a resposta à glicose.
A semaglutida tem uma estrutura diferente de outro agonista do receptor de GLP-1, liraglutida 3 mg (Saxenda, Novo Nordisk), uma injeção uma vez ao dia aprovada pela FDA para controle de peso em 2014.
Como agente semanal, a semaglutida prolonga a meia-vida em comparação com um droga diária.
Todos os agonistas do receptor de GLP-1 funcionam de forma semelhante, embora novas evidências apontem para agonistas do receptor de GLP-1 visando diferentes áreas do cérebro, o que pode afetar a eficácia dos agentes individuais, bem como a sensibilidade de uma pessoa a um determinado agonista, disse Rubino.
“Estamos aprendendo que existem GLP-1s endógenos que são produzidos no cérebro se comunicando, neurônio a neurônio, em regiões que não apenas governam a fome, mas também as vias hedônicas e de recompensa”, disse Rubino. “Além disso, podem afetar o funcionamento executivo. Você está vendo um impacto sofisticado em várias vias. É por isso que há desenvolvimento de vários medicamentos que afetam essas vias; portanto, os agonistas duplos e tri-agonistas que agora estão em desenvolvimento.”
• Avaliando os STEPs
Para os quatro estudos STEP de fase 3, os pesquisadores avaliaram semaglutida 2,4 mg em mais de 4.300 adultos com obesidade ou com sobrepeso com uma condição de comorbidade relacionada ao peso.
Cada estudo teve os mesmos desfechos coprimários de alteração percentual no peso corporal e redução de peso de pelo menos 5% desde o início até 68 semanas em comparação com o placebo.
Os pesquisadores usaram a estimativa primária para avaliar os efeitos independentemente da descontinuação do tratamento ou das intervenções de resgate.
O programa de desenvolvimento clínico é um dos maiores programas de ensaio para o controle da obesidade.
“Tendo trabalhado nesse negócio por alguns anos, estou impressionado que eles pudessem montar tantos estudos diferentes, em todo o mundo, terminando em um cronograma apertado”, Steven B. Heymsfield, MD, FTOS, professor do departamento de metabolismo e composição corporal no Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University, que anteriormente trabalhou no desenvolvimento de medicamentos na Merck, disse ao Endocrine Today.
“Isso é não é trivial. Todos nós nessa indústria estamos impressionados com a forma como eles conseguiram isso. ”
O principal estudo STEP 1, publicado no The New England Journal of Medicine em fevereiro, incluiu 1.961 adultos sem diabetes que tinham obesidade ou excesso de peso com uma condição comórbida relacionada ao peso. Os pesquisadores designaram aleatoriamente os participantes semaglutida 2,4 mg ou placebo; ambos os grupos receberam intervenção no estilo de vida.
Os pesquisadores descobriram que a mudança média no peso corporal desde o início até a semana 68 foi de –14,9% para o grupo de semaglutida e –2,4% para o grupo de placebo, para uma diferença de tratamento estimada de –12,4 pontos percentuais (IC de 95%, –13,4 a –11,5)
Os participantes que receberam semaglutida perderam uma média de –15,3 kg vs. –2,6 kg no grupo de placebo, para uma diferença de tratamento estimada de –12,7 kg (IC de 95%, –13,7 a –11,7).
O STEP 2, publicado em março no The Lancet, incluiu 1.210 adultos com diagnóstico de diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.
Às 68 semanas, a alteração estimada no peso corporal médio desde a linha de base foi de 9,6% com 2,4 mg de semaglutida vs. 3,4% com placebo, para uma diferença de tratamento estimada de 6,2 pontos percentuais (IC de 95%, 7,3 a 5,2).
Na semana 68, mais pacientes em semaglutida 2,4 mg alcançaram reduções de peso de pelo menos 5% vs. placebo (68,8% vs. 28,5%), para um OR de 4,88 (IC 95%, 3,58-6,64).
“Com esses hormônios gastrointestinais e seu impacto neuroendócrino quando direcionamos essas vias, podemos obter uma perda de peso significativa para a maioria das pessoas, melhorar suas comorbidades e ajudar as pessoas a começar a fazer melhorias em suas vidas”, disse Rubino. “Estamos iniciando um caminho que agora tem um futuro de terapias médicas cada vez melhores, para que possamos oferecer tratamentos de obesidade a mais pessoas. Não estamos substituindo a cirurgia bariátrica, mas muito mais pessoas podem ser tratadas. A semaglutida é outra ferramenta, e precisamos de muitas ferramentas, porque o cérebro de cada pessoa é um pouco diferente.”
O STEP 3, publicado no JAMA em fevereiro, avaliou o efeito da semaglutida 2,4 mg no peso corporal em 611 adultos com obesidade, mas sem diabetes, quando adicionado à terapia comportamental intensiva que consistia em 30 consultas de aconselhamento com uma dieta inicial de baixa caloria por 8 semanas.
Às 68 semanas, a semaglutida associada à terapia comportamental intensiva e uma dieta de baixa caloria resultou em reduções no peso corporal de 16% vs. 5,7% para o placebo (P <0,001).
“Isso mostra que isso [intervenção] pode ser feito na atenção primária, porque a terapia comportamental intensiva não foi fundamental para alcançar a perda de peso”, disse Rubino. “Qualquer profissional de saúde que prescreve pode prescrever o medicamento e ajudar as pessoas. Você não precisa ir a um centro especializado. Esses centros podem cuidar das pessoas mais complexas. ”
O STEP 4, publicado no JAMA em março, avaliou a perda ou manutenção de peso contínua entre 535 adultos com obesidade que continuaram a terapia com semaglutida além de 20 semanas vs. 268 participantes que foram trocados para o placebo em 20 semanas.
Após a randomização, a mudança de peso média estimada da semana 20 à semana 68 foi de –7,9% com semaglutida continuada vs. um aumento médio de 6,9% entre os participantes que mudaram para o placebo, para uma diferença de –14,8 pontos percentuais (IC de 95%, –16 a –13,5).
“Algumas coisas são importantes a serem observadas nesses estudos - uma é que a grande maioria das pessoas está experimentando o que chamamos de resposta ao tratamento clinicamente significativa, ou perda de peso de pelo menos 5%”, disse Ard.
“Sabemos que isso leva a melhorias nos fatores de risco para complicações da obesidade e na qualidade de vida. Mas o mais empolgante com relação a essa droga é que a magnitude da resposta é maior. Isso significa que pode-se começar a descartar a noção de que é necessária uma intervenção intensa, suporte e experiência para obter essa resposta ao tratamento. Talvez não precisemos de todas essas coisas para que as pessoas tenham sucesso. A farmacoterapia muda a biologia e quando você faz isso, as pessoas podem mudar para um estilo de vida que seja sustentável e pareça fácil de fazer.”
Posso pegar para meus pacientes?
Em um estudo publicado na Obesity em fevereiro de 2020, os pesquisadores usaram a Health Economics Medical Innovation Simulation, um modelo de simulação bem estabelecido, para quantificar o valor social de medicamentos anti-obesidade para adultos americanos em 2019.
Quatro cenários com absorção diferencial entre os elegíveis população (15% e 30%) foram modelados, com eficácia dos medicamentos atuais e de próxima geração. O valor social foi medido como qualidade de vida monetizada, ganhos de produtividade e economia em gastos médicos, subtraindo os custos dos medicamentos.
Para os 217 milhões de residentes dos Estados Unidos com pelo menos 25 anos, os medicamentos anti-obesidade geraram US $ 1,2 trilhão em valor social ao longo da vida em um cenário conservador de ingestão anual de 15% usando os tratamentos disponíveis atualmente. A introdução de tratamentos de próxima geração aumentou o valor social de US $ 1,9 trilhão para US $ 2,5 trilhões, dependendo da aceitação. O valor social foi maior para indivíduos mais jovens e para adultos negros e hispânicos em comparação com adultos brancos.
As políticas que promovem o acesso clínico mais amplo e o uso de medicamentos anti-obesidade devem ser levados em consideração para atingir as metas nacionais de redução da obesidade ”, escreveram os pesquisadores.
No entanto, a aprovação da semaglutida 2,4 mg apresenta dois obstáculos possíveis para atingir os adultos elegíveis, de acordo com especialistas - acesso e acessibilidade.
“Pessoas com obesidade podem colher muitos benefícios de um agente como a semaglutida”, disse Stanford ao Endocrine Today. “Minha única preocupação é: posso conseguir para meus pacientes? Às vezes, um novo medicamento é como um enfeite brilhante em uma prateleira, e isso pode ser ainda mais frustrante. Espero que as seguradoras tomem uma atitude ”.
“O grande elefante na sala é o custo”, disse Fujioka. “Se a semaglutida não for coberta pelo seguro, não vejo pacientes usando isso. Você precisa de companhias de seguros para comprar e pagar por isso. Infelizmente, [cobertura] varia de estado para estado e de empregador para empregador. ”
É provável que muitos pacientes também já tenham recebido a prescrição de vários agentes para outras doenças, disse Rubino, aumentando a carga da polifarmácia.
“É importante lembrar que a maioria das pessoas com obesidade geralmente tem de duas a três comorbidades, se não mais”, disse Rubino. “Muitas dessas comorbidades também requerem medicamentos. O objetivo do tratamento da obesidade é melhorar essas condições, mas enquanto você está no processo, eles estão gastando dinheiro em outros medicamentos. Existem barreiras econômicas, práticas e logísticas que precisam ser superadas. ”
• Aprendendo com os que não responderam
A perda de peso alcançada com qualquer intervenção de controle de peso pode variar amplamente entre os indivíduos, disse Fujioka. No programa STEP geral, quase 10% dos participantes sem diabetes e mais de 30% dos participantes com diabetes tipo 2 experimentaram menos de 5% de perda de peso, apesar do uso de um potente agonista do receptor de GLP-1 mais intervenção no estilo de vida.
“A fisiopatologia da obesidade para todos é praticamente a mesma, mas as razões pelas quais alguém vai ganhar peso estão por toda parte”, disse Fujioka. “Alguém pode ter problemas para comer à noite ou ter problemas para dormir. Outro pode ter transtorno da compulsão alimentar periódica. Cerca de dois terços experimentam o aumento clássico da fome e não se sentem saciados ao comer. Esses pacientes se sairão muito bem com esta droga. Com a semaglutida, entre 75% e 85% respondem. Haverá de 15% a 20% de pessoas que simplesmente não respondem, porque estão ganhando peso por outros motivos. ”
Para essas pessoas, as intervenções individualizadas juntamente com a farmacoterapia certa são fundamentais, embora muitas vezes envolvam tentativa e erro, disse Stanford.
“Digo aos pacientes que, ao contrário das terapias contra o câncer, em que um médico dá uma meta, não temos esse nível de precisão”, disse Stanford. “Assim como o diabetes ou a hipertensão, há suposições envolvidas. Haverá respondentes acima da média e haverá não respondentes. Trata-se de encontrar a droga certa para você, e temos que descobrir o que é essa droga. ”
Stanford disse que provavelmente existem diferentes fenótipos e genótipos de obesidade sobre os quais os pesquisadores estão apenas começando a aprender mais, o que um dia poderá ajudar a determinar a resposta a uma terapia.
“Para aqueles que não responderam ou tiveram uma resposta abaixo da média, o que sabemos sobre eles?” Ard disse. “Temos que continuar a olhar para isso em populações de pacientes mais desafiadoras, como aqueles com problemas de saúde mental, que não foram incluídos nesses estudos, bem como diferenças raciais e étnicas na resposta ao tratamento. Há mais coisas que precisamos aprender. Dito isso, este é o início de uma nova era no que esperaremos como parte de nosso arsenal de tratamento da obesidade. ”
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