Manejo da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: a declaração de posição de 2021 da Sociedade Norte-Americana da Menopausa

Texto para médicos.

Objetivo: Rever as evidências sobre triagem, prevenção, diagnóstico e manejo da osteoporose na última década e atualizar a declaração de posição publicada pela Sociedade Norte-Americana da Menopausa (NAMS) em 2010 sobre o manejo da osteoporose em mulheres na pós-menopausa à medida que novas terapias e paradigmas se tornaram disponíveis.

Design: O NAMS contratou um painel de especialistas clínicos na área de doenças ósseas metabólicas e/ou saúde da mulher para revisar e atualizar a declaração e recomendações de posição do NAMS de 2010 com base em novas evidências e julgamento clínico. As recomendações do painel foram revisadas e aprovadas pelo Conselho de Curadores do NAMS.

Resultados: A osteoporose, especialmente prevalente em mulheres mais velhas na pós-menopausa, aumenta o risco de fraturas que podem estar associadas a morbidade e mortalidade significativas. A perda óssea pós-menopausa, relacionada à deficiência de estrogênio, é o principal contribuinte para a osteoporose. Outros fatores de risco importantes para osteoporose pós-menopausa incluem idade avançada, genética, tabagismo, magreza e muitas doenças e drogas que prejudicam a saúde óssea. Uma avaliação desses fatores de risco para identificar candidatos à triagem de osteoporose e recomendar medidas não farmacológicas, como boa nutrição (especialmente ingestão adequada de proteínas, cálcio e vitamina D), atividade física regular e evitar tabagismo e consumo excessivo de álcool, são apropriadas para todas as mulheres na pós-menopausa. Para mulheres com alto risco de osteoporose, especialmente mulheres na perimenopausa com baixa densidade óssea e outros fatores de risco, estrogênio ou outras terapias estão disponíveis para prevenir a perda óssea. Para mulheres com osteoporose e/ou outros fatores de risco para fraturas, incluindo idade avançada e fraturas anteriores, o principal objetivo da terapia é prevenir novas fraturas. Isso é conseguido combinando medidas não farmacológicas, drogas para aumentar a densidade óssea e melhorar a força óssea e estratégias para reduzir o risco de quedas. Se a terapia farmacológica estiver indicada, as opções aprovadas pelo governo incluem agonistas/antagonistas de estrogênio, bifosfonatos, inibidores do ligante RANK, agonistas do receptor do hormônio da paratireóide e inibidores da esclerostina.

Conclusões: A osteoporose é um distúrbio comum em mulheres na pós-menopausa. O gerenciamento da saúde esquelética em mulheres na pós-menopausa envolve avaliar fatores de risco para fraturas, reduzir fatores de risco modificáveis por meio de mudanças na dieta e no estilo de vida e o uso de terapia farmacológica para pacientes com risco significativo de osteoporose ou fratura. Para mulheres com osteoporose, o manejo ao longo da vida é necessário. As decisões de tratamento ocorrem continuamente ao longo da vida de uma mulher na pós-menopausa. As decisões devem ser individualizadas e devem incluir o paciente no processo de tomada de decisão compartilhada.

INTRODUÇÃO

A osteoporose pode ser uma séria ameaça à saúde das mulheres na pós-menopausa, predispondo-as a fraturas que podem estar associadas a morbidade e mortalidade substanciais, especialmente em mulheres mais velhas. O manejo clínico não pode ser definido ou confinado apenas por “evidências”. Não existe uma estratégia de manejo única ou ideal para um distúrbio crônico, como a osteoporose. Quando faltam evidências, os médicos usam o julgamento clínico, consistindo em decisões de manejo individualizadas para cada paciente e para diferentes estágios do curso da doença e com base em uma combinação de evidências conhecidas, conhecimento da fisiologia do problema que está sendo abordado e sua experiência.

A Sociedade Norte-Americana da Menopausa (NAMS) cria declarações de posição sobre distúrbios específicos para fornecer informações confiáveis e precisas sobre o manejo de condições de saúde associadas à menopausa. Aqui, o NAMS fornece orientações sobre o diagnóstico, avaliação, prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa na América do Norte.

As recomendações aqui contidas baseiam-se, sempre que possível, em evidências fornecidas por ensaios clínicos e, onde não existem evidências, na melhor prática clínica atual nas opiniões e julgamento clínico de um painel editorial composto por clínicos e pesquisadores com experiência em doenças ósseas metabólicas ou saúde da mulher. Essas declarações não representam diretrizes ou padrões de práticas codificadas, conforme definido por órgãos reguladores e agências de seguros. Em vez disso, o painel editorial tentou fornecer informações suficientes para que os médicos abordassem mulheres na pós-menopausa com ou em risco de osteoporose com uma compreensão confiante das opções de gerenciamento. As recomendações estão focadas nas percepções das necessidades dos profissionais de saúde que cuidam da saúde esquelética das mulheres na pós-menopausa no ambiente da atenção primária. As orientações aqui fornecidas são geralmente consistentes com as recomendações para a avaliação e tratamento da osteoporose pós-menopausa disponíveis em várias outras sociedades e organizações norte-americanas.

Esta declaração de posição é uma atualização da declaração de posição de 2010, “Gerenciamento da Osteoporose em Mulheres na Pós-menopausa”.  Desde então, vários novos medicamentos com mecanismos sofisticados de ação receberam aprovação do governo com base em dados de ensaios clínicos randomizados e controlados (ECR). Além disso, novos conhecimentos sobre a fisiopatologia e epidemiologia da osteoporose pós-menopausa tornaram-se disponíveis, assim como novas perspectivas sobre o papel da hormonioterapia (HT) no manejo da saúde esquelética, maior experiência com a eficácia e segurança de medicamentos osteoporose mais antigos, o papel potencial dos feriados medicamentosos para bifosfonatos e novos paradigmas em relação ao uso sequencial e terapias de osteoporose anabólica e anti-remodelação. Esses avanços criaram a necessidade de atualizar a declaração de posição.

AVALIANDO PACIENTES PARA E COM OSTEOPOROSE

Histórico: A osteoporose - o distúrbio ósseo mais comum que afeta humanos - é um distúrbio esquelético generalizado caracterizado por comprometimento da força óssea, predispondo uma pessoa a um risco aumentado de fratura, principalmente da coluna vertebral e do quadril. Essas e outras fraturas graves ocorrem mais comumente em mulheres mais velhas na pós-menopausa e muitas vezes são eventos que alteram a vida. No entanto, a perda óssea que resulta em osteoporose é mais acentuada durante a transição da menopausa e a menopausa precoce. Fraturas menos graves, como fraturas de punho, ocorrem em mulheres jovens na pós-menopausa e são importantes sinais de alerta de osteoporose.

Pessoas com osteoporose e alto risco de fratura podem ser prontamente identificadas. Estratégias gerais e farmacológicas de manejo estão disponíveis para retardar ou prevenir a perda óssea e reduzir o risco de fratura. Como a osteoporose é um distúrbio tão comum, a avaliação da saúde esquelética deve fazer parte da avaliação de rotina de todas as mulheres na pós-menopausa, e todos os profissionais que cuidam de mulheres na pós-menopausa devem ser competentes e confiantes em realizar essa avaliação.

• Fisiopatologia: Em adultos, o tecido ósseo sofre mudanças constantes por um processo chamado remodelação óssea. O material ósseo antigo (matriz mineral e proteica) é reabsorvido (removido) por osteoclastos e substituído por novos ossos saudáveis por osteoblastos. Osteócitos se interconectam na matriz sólida do osso através de uma extensa rede canalicular que detecta tanto o carregamento mecânico quanto o dano ósseo focal. Osteócitos secretam moléculas que regulam tanto a localização quanto a taxa de remodelação óssea. Estes incluem o ativador do receptor do ligante kappa-β (RANK), um fator promotor de crescimento cuja interação com seu receptor RANK é necessária para a proliferação, diferenciação e atividade dos osteoclastos; e esclerostina, um inibidor da formação óssea. A atividade dos osteocócitos é, por sua vez, regulada por carga mecânica e hormônios circulantes, incluindo hormônio paratireoidiano (PTH) e estrogênio.

A força óssea (e, portanto, o risco de fratura) depende de muitas qualidades ósseas, das quais a densidade mineral óssea (DMO) é a mais comumente medida. A densidade óssea em qualquer idade é uma função do pico de massa óssea (atingida aos 30 anos) e da quantidade de osso é posteriormente perdido. Em mulheres saudáveis na pré-menopausa, a massa óssea é bastante estável. A quantidade de osso antigo reabsorvido é substituída por uma quantidade quase igual de osso novo. Durante a perimenopausa, a deficiência de estrogênio resulta em aumento da expressão do ligante RANK, ativando osteoclastos. A reabsorção óssea se torna mais rápida, superando a capacidade dos osteoblastos de formar novos ossos, resultando em uma fase acelerada de perda óssea durante a transição da menopausa.

A taxa média anual de perda óssea é de cerca de 2%, começando 1 a 3 anos antes da menopausa e durando de 5 a 10 anos, resultando em uma perda média de DMO de 10% a 12% na coluna vertebral e quadril durante a transição da menopausa. As taxas de perda são um pouco maiores em mulheres magras versus pesadas. Após esse intervalo de perda óssea relativamente rápida, a densidade óssea diminui cerca de 0,5% ao ano. Esse desequilíbrio no remodelamento continua até a idade avançada, na qual um déficit adicional na função osteoblástica limita a formação óssea. Aos 80 anos, as mulheres perderam, em média, aproximadamente 30% do seu pico de massa óssea.

A perda óssea após a menopausa resulta em uma deterioração gradual, mas progressiva, da microarquitetura do osso trabecular e cortical, enfraquecendo o esqueleto e aumentando o risco de fratura. As trabéculas espessas e numerosas vistas na coluna vertebral e nas extremidades dos ossos longos em mulheres na pré-menopausa ficam afinadas e perfuradas e podem ser completamente reabsorvidas, resultando em espaços vazios onde o tecido ósseo já existiu. A espessa casca externa do osso cortical é diluída por dentro e se torna mais porosa por causa da dominância da reabsorção óssea sobre a formação. Esse desequilíbrio na remodelação óssea pode ser acentuado por um estilo de vida muito sedentário, contribuindo para a perda óssea acelerada em mulheres inativas mais velhas. Muitas doenças e medicamentos podem amplificar esses efeitos aumentando a reabsorção óssea ou inibindo a formação óssea.

Outros fatores, incluindo mineralização óssea, composição da matriz, microestrutura e microdanos, bem como fatores relacionados à idade, como o acúmulo de produtos finais de glicação avançada, afetam a qualidade e a integridade do tecido ósseo. Esses fatores não podem ser medidos diretamente na prática clínica. Essas alterações combinadas na massa, estrutura e qualidade óssea resultam em comprometimento da força óssea e aumento do risco de fratura da osteoporose pós-menopausa.

• Densidade mineral óssea

A medição da densidade óssea areal (a quantidade de mineral ósseo dividida pela área do osso escaneado) por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA), é a principal ferramenta clínica usada para avaliar a saúde esquelética. É necessária uma atenção à qualidade da aquisição e interpretação dos testes de densidade óssea DXA.

Para padronizar os valores de densidade óssea de diferentes locais esqueléticos, os resultados são relatados como escores T ou escores Z:

• O escore T compara a densidade óssea de uma mulher ao valor médio de mulheres jovens saudáveis e é expresso em unidades de desvio padrão (DP). Um escore T de +1 representa um valor 1 DP acima da média normal jovem, enquanto um valor 2,5 DPs abaixo da média normal jovem equivaleria a um escore T de -2,5. Por convenção, o valor branco (não ajustado à raça), jovem e normal serve como referência para escores T em mulheres de todas as raças.

• O escore Z é o número de DSs acima ou abaixo da densidade óssea média para a pessoa média da mesma idade, sexo e etnia. A faixa normal para o escore Z é de -2,0 a +2,0. O escore Z tem valor limitado em mulheres na pós-menopausa.

Estudos até o momento fornecem dados inadequados sobre iniquidades raciais nos cuidados de saúde. Questões individuais e de nível de sistema que promovem a desigualdade precisam ser abordadas em novas pesquisas.

• Diagnosticando osteoporose

A categorização diagnóstica por densidade óssea é baseada nas recomendações de um Grupo de Estudos da Organização Mundial da Saúde (Tabela 1).

Na América do Norte, o critério padrão para o diagnóstico de osteoporose em mulheres na pós-menopausa é um escore T de -2,5 ou menos na coluna lombar (LS; pelo menos dois níveis vertebrais medidos na projeção póstero-anterior, se fatores anatômicos como artrite ou substituição do quadril invalidarem as medições da coluna vertebral e do quadril, a densidade óssea do terço distal do rádio (antebraço) pode ser considerada um local de diagnóstico, mas outros métodos de diagnóstico da osteoporose e avaliação do risco de fratura também devem ser considerados. Quando o escore T de uma mulher aumenta com o tratamento de menos de -2,5 para valores acima de -2,5, o diagnóstico de osteoporose persiste.

O diagnóstico de baixa DMO, ou osteopenia, não indica necessariamente que ocorreu perda óssea. Este termo tem uso clínico limitado porque inclui mulheres jovens na pós-menopausa sem outros fatores de risco que estão em baixo risco de fratura, bem como mulheres mais velhas com outros fatores de risco que estão em risco muito alto de fratura.

Os escores T podem ser gerados a partir de outros métodos de avaliação da DMO, e algumas dessas medições demonstraram prever o risco de fratura. Em geral, no entanto, os escores T desses outros métodos não devem ser usados para diagnosticar osteoporose.

Além da DMO, o diagnóstico clínico de osteoporose pode ser feito em mulheres na pós-menopausa que apresentam fraturas da coluna ou quadril ou que têm outros fatores de risco, resultando em alto risco de fratura (Tabela 2)

A osteoporose é categorizada como primária ou secundária. A osteoporose primária refere-se à perda óssea que ocorre após a menopausa e com o envelhecimento. A osteoporose secundária é diagnosticada quando medicamentos como glicocorticóides ou doenças contribuem para a perda óssea.

• Prevalência

No National Health and Nutrition Examination Survey 2013-2014, 16,5% das mulheres americanas com 50 anos ou mais tiveram osteoporose, definida como um escore T de DMO de -2,5 ou menos no FN ou LS.

Prevalência semelhante foi observada no Canadá e no México. A prevalência de osteoporose por baixa DMO do NF aumenta com a idade, de 6,8% em mulheres de 50 a 59 anos para 34,9% em mulheres com 80 anos ou mais.

Nos Estados Unidos, as taxas de osteoporose variam de acordo com a etnia: os negros americanos têm a maior DMO, enquanto os asiático-americanos têm a menor.

Essas diferenças, no entanto, podem estar mais relacionado ao peso corporal do que à raça.

Mais de 2 milhões de fraturas relacionadas à osteoporose ocorrem a cada ano nos Estados Unidos, incluindo mais de 700.000 fraturas vertebrais clínicas e 300.000 fraturas de quadril, resultando em mais de 500.000 internações hospitalares.

A maioria dessas fraturas ocorre em mulheres mais velhas na pós-menopausa, com dois terços das fraturas ocorrendo após os 75 anos de idade, para uma mulher branca americana de 50 anos, o risco de sofrer uma fratura osteoporótica em sua vida restante foi estimado em 40%, e para fraturas vertebrais sintomáticas de quadril, antebraço e sintomáticas estão em 17,5%, 16,0% e 15,6%, respectivamente.

Os riscos de vida para fraturas de quadril são de 17% para brancos americanos, 14% para hispano-americanos e 6% para negros americanos.

As taxas ajustadas por idade de fratura de quadril em mulheres nos Estados Unidos e no Canadá pareciam estar diminuindo após 1997. No entanto, dados recentes sugerem que essas taxas estagnaram e podem até estar aumentando novamente, talvez relacionadas ao declínio do uso de medicamentos para osteoporose desde 2008.

O número absoluto de pacientes com fraturas continuará a aumentar devido ao crescimento populacional.

• Morbidade e mortalidade

As fraturas de quadril, que ocorrem em média aos 82 anos, provocam um custo particularmente devastador, resultando em maior custo e incapacidade do que todos os outros tipos de fratura combinados.

As fraturas do quadril causam um aumento de até 25% na mortalidade dentro de 1 ano após o incidente.

Até 25% das mulheres precisam de cuidados de longo prazo após uma fratura de quadril, e 50% terá alguma perda de mobilidade a longo prazo.

A incidência anual de sofrer uma segunda fratura de quadril é de 2% a 10%, com a segunda fratura ocorrendo, em média, cerca de 2 anos após a primeira.

Fraturas em outros locais, incluindo coluna vertebral, úmero e pelve, também podem resultar em morbidade grave.

Fraturas vertebrais múltiplas ou graves podem causar dor substancial, bem como perda de altura e curvatura exagerada da coluna torácica (cifose), movimento restrito e função pulmonar prejudicada.

Apenas cerca de um terço das fraturas vertebrais que podem ser diagnosticadas radiograficamente chegam à atenção clínica.

As fraturas vertebrais existentes aumentam o risco de fratura vertebral subsequente em cinco a sete vezes.

O risco relativo de mortalidade após a fratura vertebral é tão alto quanto com a fratura de quadril.

Dor pós-fratura, perda de mobilidade, alteração da imagem corporal e perda de independência pode ter fortes efeitos na autoestima e no humor.

Avaliação clínica

A avaliação da saúde esquelética, incluindo a avaliação de fatores de risco para baixa DMO e fratura, deve ser realizada em todas as mulheres na pós-menopausa. Essas informações podem identificar mulheres para testes de DMO e moldar recomendações para o manejo clínico.

• Fatores de risco e avaliação de risco

É importante distinguir entre fatores de risco para osteoporose, conforme definido pela DMO, e fatores de risco para fratura. 

Os principais fatores de risco para baixa DMO em mulheres na pós-menopausa incluem status da menopausa, idade avançada, genética, magreza e doenças ou medicamentos com efeitos esqueléticos adversos. 

Baixa DMO, bem como histórico de fratura prévia, idade avançada, história parental de fratura de quadril, fragilidade e outros problemas médicos são importantes fatores de risco para fratura. 

Estão disponíveis ferramentas para avaliar o risco de baixa DMO e fratura osteoporótica.

• Fatores de risco para baixa densidade óssea.

• Idade avançada. A perda óssea diminui progressivamente com o avançar da idade, e a prevalência de osteoporose aumenta à medida que as mulheres envelhecem.

• Magreza. A densidade óssea em mulheres saudáveis está fortemente correlacionada com o peso corporal. Ser magro - muitas vezes citado como peso corporal inferior a 57,7 kg, o quartil de peso mais baixo para mulheres dos EUA com mais de 65 anos ou índice de massa corporal (IMC) inferior a 21 kg/m2 - é um fator de risco para baixa DMO.

• Genética. Estudos familiares demonstram que 50% a 85% da variância na DMO é geneticamente determinada. Muitos genes têm sido fracamente associados à baixa massa óssea em humanos.

• Fumar. As mulheres que fumam atualmente têm menor DMO do que os não fumantes. Os fumantes geralmente são mais magros e têm menopausa mais precoce e níveis séricos mais baixos de estradiol do que os não fumantes.

• Doenças e drogas. Muitas doenças e medicamentos afetam negativamente o esqueleto (Tabela 3).

 Estes incluem distúrbios alimentares, doenças inflamatórias crônicas (ou seja, artrite reumatoide), doenças que causam má absorção (ou seja, doença celíaca) e várias endocrinopatias (hiperparatireoidismo, síndrome de Cushing). As drogas podem causar perda óssea aumentando a reabsorção óssea (inibidores da aromatase [IAs]), prejudicando o metabolismo da vitamina D (fenitoína) ou reduzindo a formação óssea (glicocorticóides), assim como cirurgias como bypass gástrico.

Fatores notáveis não preditivos de baixa DMO incluem ingestão diária ou ao longo da vida de cálcio ou vitamina D, ingestão de álcool ou cafeína, atividade física atual ou passada e história reprodutiva.

• Ferramentas para prever baixa densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa.

Várias ferramentas simples estão disponíveis para identificar mulheres na pós-menopausa com probabilidade de ter baixa DMO. A Ferramenta de Autoavaliação da Osteoporose combina idade e peso corporal nesta fórmula: Ferramenta de Autoavaliação da Osteoporose T-score = 0,2 × (peso em kg menos idade em anos), truncado para produzir inteiro.

Usando uma definição de menos de 2 como alto risco, o desempenho da Ferramenta de Autoavaliação da Osteopor O Instrumento de Avaliação de Risco de Osteoporose demonstrou sensibilidade de 93,3% e 94,4% para selecionar mulheres canadenses com baixa DMO e osteoporose, respectivamente. Esses instrumentos são mais úteis para selecionar mulheres jovens na pós-menopausa para o teste de DMO.

• Fatores de risco para fratura.

Os fatores de risco mais importantes para fraturas em mulheres na pós-menopausa são história de fraturas ou quedas anteriores, idade avançada e baixa DMO. A combinação desses e de outros fatores de risco independentes melhora a capacidade de identificar pacientes com alto risco de fratura. Várias ferramentas de avaliação de risco de fratura estão disponíveis para estimar o risco de fratura de uma pessoa, incluindo a calculadora da Associação Canadense de Radiologistas e Osteoporose do Canadá. Este algoritmo baseado em computador está disponível on-line (www.sheffield.ac.uk/FRAX/) e em software DXA comum. Além de idade, sexo e IMC, o FRAX combina idade, sexo, IMC e fatores de risco independentes com base em metanálises de grandes coortes observacionais (Tabela 4).

Bancos de dados separados são usados para estimar o risco de fratura em mulheres brancas, negras, asiáticas e hispânicas nos Estados Unidos. Detalhes do uso da ferramenta FRAX, incluindo seus pontos fortes e limitações, foram revisados em outro lugar.

• Fratura prévia. Ter ou ter tido uma fratura desde a menopausa é o fator de risco mais importante e poderoso para ter outra fratura. O risco de refratura é especialmente alto (até 19% dentro de 12 meses) em pacientes com fraturas recentes. 

Isso levou algumas organizações a descrever pacientes com uma fratura osteoporótica recente como tendo um risco muito alto ou iminente de fratura.

– No passado, termos como fragilidade ou fraturas não traumáticas eram usados para definir fraturas relacionadas à osteoporose e que previam fraturas futuras.

– Evidências recentes sugerem que todas as fraturas, exceto as da face, crânio, mãos e pés, estão associadas a baixa DMO e risco de fratura futura, independentemente da associação com trauma.

• Baixa densidade óssea. A correlação mais forte entre DMO e risco de fratura é com a densidade óssea do quadril. O risco de fratura de quadril aumenta 2,6 vezes para cada DP ajustado à idade (uma unidade de escore Z) na DMO do NF. A magnitude do risco associado à baixa DMO é modulada pela idade e outros fatores de risco.

• Idade. Para qualquer valor de DMO, as mulheres mais velhas têm maior risco de fratura do que as mulheres mais jovens na pós-menopausa.

• História parental de fratura de quadril. O componente mais forte de uma história familiar para prever o risco de fratura é a história parental de fratura de quadril.

• Fumar. O risco de fratura em mulheres na pós-menopausa que fumam está aumentado em cerca de 30%, independentemente da DMO.

• Consumo excessivo de álcool. 

Consumir mais de três porções de álcool por dia está associado a um risco aumentado de 38% e 68% de fratura osteoporótica e de quadril maior, respectivamente.

Os fatores de risco não incorporados ao FRAX incluem aqueles que não estão disponíveis nos bancos de dados nos quais o FRAX foi baseado (por exemplo, quedas) ou não eram conhecidos quando o FRAX foi desenvolvido (diabetes):

• Quedas. A maioria das fraturas, incluindo muitas fraturas vertebrais, ocorre após uma queda de uma altura em pé ou menos.

Como resultado, fatores de risco para quedas, incluindo histórico de quedas recentes; fraqueza; equilíbrio, coordenação, visão ou audição prejudicados; obesidade; e artrite, também são fatores de risco para fraturas.

• Doenças e drogas. A saúde precária é um fator de risco para fraturas; a maioria das doenças está associada a um aumento geral no risco de fraturas (Tabela 3).

Doenças e medicamentos como diabetes tipo 2, obesidade e inibidores da bomba de prótons estão associados ao aumento do risco de fratura sem causar perda óssea. 

• Distúrbios e drogas que afetam a força e o equilíbrio muscular, como fragilidade, acidente vascular cerebral e medicamentos antidepressivos, aumentam os riscos de quedas e fraturas.

Outros fatores de risco conhecidos para fratura incluem demência, baixa atividade física, cifose torácica, taxas de perda óssea e perda de peso e altura.

• Outros métodos de avaliação de risco.

A densidade óssea pode ser avaliada por outras técnicas além do DXA, incluindo ultrassom e tomografia computadorizada (TC) quantitativa. Os valores de escore T obtidos com essas técnicas não substituem os escores T do quadril ou da coluna obtidos com DXA, pois podem superestimar ou subestimar a DMO e, portanto, o risco de fratura.

Para aqueles poucos pacientes que não podem ter medições de DXA no quadril ou coluna vertebral, avaliar o risco de fratura com FRAX sem DMO fornece informações mais úteis do que a DMO medida por técnicas alternativas.

A TC biomecânica analisa tomografias computadorizadas quantitativas da SL e do quadril com um algoritmo chamado análise de elementos finitos que fornece estimativas validadas da força óssea em pacientes individuais.

A TC biomecânica prediz o risco de fratura, embora sua vantagem sobre a DXA seja pequena. O acesso à TC biomecânica é limitado e seu papel na prática clínica de rotina não foi definido.

O escore ósseo trabecular é um software especial disponível para máquinas DXA que analisa a heterogeneidade da distribuição de densidade em imagens LS DXA de rotina. As medições do escore ósseo trabecular se correlacionam com a microarquitetura trabecular e predizem o risco de fratura independentemente da densidade óssea.

O escore ósseo trabecular foi recentemente incorporado ao FRAX.

O uso do escore ósseo trabecular é mais útil em mulheres cujo risco de fratura está próximo do limiar de tratamento.

Avaliar o risco de quedas, com ênfase especial em um histórico de uma queda recente, é uma parte importante da avaliação de risco em mulheres idosas. A iniciativa Stopping Elderly Accidents Deaths and Injury desenvolvida pelo Centers for Disease Control and Prevention fornece um algoritmo para triagem de risco de queda.

• Limitações à avaliação do risco de fratura.

Existem limitações ao uso de qualquer um dos instrumentos individuais de avaliação de risco de fratura e do instrumento de avaliação de FRAX. 

O FRAX subestima o risco de fratura em pacientes com quedas ou diabetes e naqueles com DMO de coluna baixa, mas não FN. Além disso, o escore atual do FRAX não permite a entrada para quantificação de fatores de risco, incluindo dose de glicocorticóide, quantidade de ingestão de álcool, duração e quantidade de tabagismo, ou número, tipo ou re prever a DMO, mas não foi para isso que foi projetado. Até que existam métodos práticos e baratos para medir a força óssea com precisão, estimar o risco de fratura com FRAX continuará sendo uma das ferramentas mais úteis.

• Indicações para testes de densidade óssea

A densidade óssea deve ser medida em mulheres na pós-menopausa com fatores de risco para baixa densidade óssea, onde conhecer o resultado influenciará o manejo clínico:

• Aquelas com histórico de fratura desde a menopausa

• Aquelas com causas médicas conhecidas de perda ou fratura óssea

• Aquelas com 65 anos ou mais

• Aquelas com 50 anos ou mais com um ou mais desses fatores de risco adicionais:

– Peso corporal inferior a 57,7 kg 127 lb) ou IMC inferior a 21 kg/m2

– História de fratura de quadril em um dos pais

– Fumante atual

– Descontinuando o estrogênio com fatores de risco adicionais para fratura

Em mulheres saudáveis na pós-menopausa sem osteoporose, o teste repetido de DMO após 3 anos não aumenta a previsão de risco de fratura.

Para mulheres na pós-menopausa com idade entre 50 e 64 anos com escores T basais maiores que -1,5, o reteste pode ser adiado para os 65 anos, a idade em que o rastreamento rotineiro da DMO é recomendado para todas as mulheres.

O reteste anterior deve ser considerado em mulheres dentro de 5 anos da menopausa cujo escore T inicial de DMO foi menor que -1,5 ou naquelas com outros fatores de risco importantes, como fratura prévia ou com problemas médicos ou medicamentos predisponentes à perda óssea.

• Exame físico

Os objetivos da avaliação de mulheres na pós-menopausa com osteoporose ou fatores de risco importantes são identificar fatores de risco modificáveis e causas secundárias de perda óssea, quantificar o risco de fratura e a gravidade da osteoporose e determinar candidatos apropriados à terapia farmacológica. Esta avaliação requer um histórico detalhado dos fatores de risco para fraturas e quedas, outras doenças e medicamentos, fraturas anteriores e histórico familiar. Um exame físico completo deve incluir avaliação de cifose, força muscular e equilíbrio. A altura em pé deve ser medida anualmente com um método preciso, como uma régua montada na parede ou um estadiômetro. Perda de altura de 3,8 cm ou mais aumenta a probabilidade de que uma fratura vertebral esteja presente. Isso requer avaliação por radiografia toracolombar lateral ou avaliação de fratura vertebral por DXA para identificar fraturas vertebrais por compressão assintomática.

O peso deve ser registrado para identificar aquelas mulheres com baixo IMC e estar ciente das mudanças de peso, o que pode interferir na interpretação das alterações na DMO ao longo do tempo. Para mulheres com osteoporose, o exame também deve incluir avaliações esqueléticas específicas, como sensibilidade óssea (melhor eliciada sobre a tíbia anterior ou vértebras torácicas), indicando osteomalácia ou doença óssea focal, e frouxidão articular ou esclera azul, características da osteogênese imperfeita.

• Avaliação laboratorial

Para mulheres com osteoporose considerando terapia farmacológica, testes laboratoriais são realizados para avaliar causas secundárias de perda óssea e identificar contraindicações a terapias específicas (Tabela 5).

Os exames de rotina incluem hemograma completo e química sérica geral, especialmente cálcio sérico, creatinina, fosfatase alcalina, albumina e fosfato sérico. 

A medição da excreção urinária de cálcio de 24 horas é útil para detectar pacientes com má absorção de cálcio (<100 mg/dia) e aqueles com hipercalciúria (>250 mg/d). 

Testes laboratoriais especiais devem ser considerados na presença de exames laboratoriais de rotina anormais, pistas clínicas de outras doenças ou casos incomuns de osteoporose.

• Marcadores bioquímicos de turnover ósseo.

Os marcadores de turnover ósseo são testes séricos que refletem a reabsorção óssea por osteoclastos (telopeptídeo C sérico de jejum do colágeno tipo I) ou a formação óssea por osteoblastos (fosfatase alcalina específica do osso ou propeptídeo N-terminal de procolágeno sérico tipo I).

Os marcadores de turnover ósseo não podem diagnosticar osteoporose e têm capacidade variável de prever risco de fratura em ensaios clínicos. 

Os marcadores de turnover ósseo têm sido usados principalmente em ensaios clínicos para demonstrar respostas em grupo ao tratamento. 

Embora usado por alguns especialistas em osteoporose, o uso rotineiro de marcadores de turnover ósseo na avaliação de pacientes com osteoporose não é recomendado.

Pontos-chave

• A osteoporose é um distúrbio comum com consequências potencialmente graves.

• A avaliação da saúde esquelética deve fazer parte dos cuidados de rotina para todas as mulheres na pós-menopausa.

• O exame anual deve incluir medidas de altura e peso; avaliação de dor crônica nas costas e cifose; e fatores de risco clínicos para osteoporose, fraturas e quedas.

• Os fatores de risco mais importantes para fraturas futuras são história de fratura prévia, idade avançada e baixa DMO.

– O risco de fratura é especialmente alto nos primeiros 2 anos após uma fratura incidente.

• O teste de densidade mineral óssea é indicado para todas as mulheres na pós-menopausa com fatores de risco para baixa DMO ou fratura.

– DXA é a técnica preferida para testes de DMO.

– Para mulheres na pós-menopausa não tratadas com baixo risco de fratura, o teste repetido de DXA não é útil até que pelo menos 5 anos se passem, a menos que se antecipe uma rápida perda óssea.

• A imagem vertebral é apropriada para mulheres na pós-menopausa com 70 anos ou mais ou com perda histórica de altura.

• Causas secundárias de osteoporose devem ser avaliadas antes do início do tratamento com osteoporose.

• O uso rotineiro de marcadores bioquímicos de turnover ósseo na prática clínica não é recomendado.

TRATAMENTOS NÃO FARMACOLÓGICOS E MODIFICAÇÕES NO ESTILO DE VIDA

Os objetivos do gerenciamento da saúde esquelética em mulheres na pós-menopausa são prevenir ou minimizar a perda óssea e reduzir a probabilidade de fraturas. Todas as mulheres na pós-menopausa, independentemente de sua DMO, fatores de risco clínicos ou risco de fratura, devem ser incentivadas a adotar medidas não farmacológicas e modificações no estilo de vida, como comer uma dieta equilibrada com ingestão adequada de cálcio e vitamina D, ser fisicamente ativo e evitar hábitos de vida prejudiciais, como fumar, para apoiar a saúde geral e óssea.

Essas abordagens gerais, no entanto, não prevenirão a perda óssea na menopausa precoce, não aumentarão significativamente a DMO em mulheres na pós-menopausa e certamente não são tratamento adequado para mulheres com osteoporose. 

Para mulheres com alto risco de fratura, a terapia farmacológica para fortalecer o esqueleto é necessária para reduzir o risco de fratura.

Com exceções óbvias, como a Women's Health Initiative (WHI), a maioria dos estudos que avaliam os efeitos de tratamentos não farmacológicos e modificação do estilo de vida é pequena e de curta duração. Como resultado, as recomendações aqui serão baseadas em revisões sistemáticas, metanálises e opinião de especialistas.

• Nutrição

• Cálcio e vitamina D

Ingestões suficientes de cálcio e vitamina D são necessárias para o crescimento esquelético normal durante a infância e adolescência. A importância desses nutrientes em mulheres saudáveis na pós-menopausa é menos clara. Um comitê do Instituto de Medicina (IOM; agora chamado de Academia Nacional de Medicina) concluiu que as evidências científicas apoiam papéis importantes do cálcio e da vitamina D na saúde esquelética. Suas doses diárias propostas de cálcio para mulheres na pós-menopausa foram de 1.000 mg a 1.200 mg, com um limite superior de 2.000 mg (Tabela 6).

A IOM comentou que a recomendação para mulheres de 51 a 70 anos é baseada em dados incertos e inconsistentes.

A ingestão média de cálcio na dieta em mulheres na pós-menopausa nos Estados Unidos e no Canadá é de 700 mg a 800 mg, cerca de um terço dos quais vem de produtos lácteos, o que significa que uma dieta média sem laticínios contém até 500 mg de cálcio. Poucas mulheres saudáveis precisam tomar mais de 50 mg a 600 mg de um suplemento de cálcio para alcançar a ingestão diária recomendada pela OIM. Pacientes com má absorção ou distúrbios do metabolismo do cálcio, como hipoparatireoidismo, podem exigir maiores doses diárias de cálcio e vitamina D. Uma lista do conteúdo de cálcio de alimentos e suplementos está disponível no National Institutes of Health Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center.

Não foram observados eventos adversos graves (EAs) com ingestão diária de cálcio inferior a 600 mg. 

Ingestões diárias maiores estão associadas a sintomas gastrointestinais, incluindo inchaço e constipação.

No estudo WHI Calcium and Vitamin D, a ingestão média de cálcio na dieta foi de cerca de 1.100 mg por dia. No grupo que tomou 1.000 mg adicionais de um suplemento de cálcio diariamente, o risco de cálculos renais aumentou 17%.

A possibilidade de que um suplemento de cálcio de 1.000 mg por dia (com ingestão diária total de aproximadamente 2.000 mg) esteja associado ao aumento do risco cardiovascular foi aumentada em um ensaio clínico e em uma metanálise subsequente.

Essa associação não foi observada no WHI.

A ingestão diária de cálcio de mais de 1.200 mg não é recomendada para mulheres saudáveis na pós-menopausa ou com osteoporose.

Os benefícios esqueléticos da suplementação de vitamina D em adultos saudáveis são incertos. 

A OIM recomenda 600 UI para mulheres com idade entre 50 e 70 anos e 800 UI por dia para aquelas com mais de 70 anos, afirmando que essas ingestões foram suficientes para atingir níveis séricos de 25-OHD de pelo menos 20 ng/mL na maioria das mulheres na pós-menopausa. Metanálises dos efeitos de cálcio e/ou vitamina D no risco de fratura fornecem conclusões inconsistentes, com a maioria relatando nenhum benefício no risco de fratura.

No subestudo de saúde óssea do Ensaio de Vitamina D e Ômega-3, os efeitos da densidade óssea de 2.000 UI de colecalciferol (vitamina D3) diariamente foram avaliados ao longo de 24 meses em mulheres saudáveis (idade média de 63 anos) com níveis séricos basais de 25-OHD de 27,6 ng/mL.

Nenhum efeito foi observado em todo o grupo de estudo ou no subgrupo com níveis séricos basais de 25-OHD inferiores a 30 ng/mL. 

A incapacidade de demonstrar eficácia pode estar relacionada ao cálcio e à vitamina D serem nutrientes limiares; deficiências graves podem ser prejudiciais, mas ingestões superiores ao limiar para evitar deficiências não proporcionam benefícios adicionais. 

Efeitos salutares da vitamina D com cálcio no risco de fratura foram observados com mais frequência em idosos institucionalizados ou deficientes em vitamina D.

A maioria dos estudos que avaliaram os efeitos do cálcio ou vitamina D não restringiu a população do estudo a participantes deficientes. 

A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF) concluiu que não havia evidências suficientes para avaliar o equilíbrio dos benefícios e danos da suplementação diária com vitamina D 400 UI ou mais e cálcio 1.000 mg ou mais por dia para a prevenção primária de fraturas em mulheres na comunidade e na pós-menopausa.

Eles também recomendaram contra o uso de suplementos de vitamina D para prevenir quedas.

Mulheres com osteoporose não precisam de mais cálcio do que mulheres com DMO normal, e não há evidências convincentes de que tomar suplementos de cálcio e vitamina D melhore a eficácia dos medicamentos para osteoporose.

Recomenda-se ingestões adequadas de cálcio e vitamina D ao tomar medicamentos para osteoporose para reduzir o risco de hipocalcemia induzida pelo tratamento.

• Ingestão de proteína

Estudos de relações entre ingestão de proteínas e DMO ou risco de fratura têm sido inconsistentes. Em idosos propensos a quedas que estavam perdendo peso, maior ingestão de proteínas foi associada à redução da frequência de quedas.

• Probióticos

A microbiota intestinal pode influenciar vários aspectos da saúde óssea, incluindo a absorção de cálcio e vitamina D e a resposta imune. Em modelos animais, os probióticos podem prevenir a perda óssea associada à deficiência de estrogênio, e estudos preliminares em humanos sugerem que os probióticos podem ter um papel na prevenção da perda óssea.

• Outros suplementos

O estrôncio é um cátion divalente mais pesado do que o cálcio e aumenta a DMO por ser depositado no esqueleto. O ranelato de estrôncio, um sal de estrôncio proprietário, reduziu o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

Este medicamento nunca foi aprovado nos Estados Unidos ou no Canadá e não está mais disponível no resto do mundo devido a preocupações com o aumento do risco cardiovascular. 

Outros sais de estrôncio (citrato, cloreto) são promovidos para apoiar a saúde óssea nos Estados Unidos, mas não há evidências de sua eficácia ou segurança.

Metanálise não encontrou relação significativa entre ingestão de magnésio e saúde esquelética.

A suplementação rotineira de magnésio não é recomendada em adultos saudáveis com dietas normais.

Vários suplementos de vitamina K foram promovidos para melhorar a saúde óssea. Uma meta-análise recente não encontrou evidências de que a vitamina K afete a densidade óssea ou o risco de fratura vertebral em mulheres na pós-menopausa e que as evidências foram insuficientes para confirmar uma redução nas fraturas clínicas.

• Fitoestrógenos, incluindo isoflavonas, são compostos derivados de plantas com fraca atividade estrogênica. Em uma revisão sistemática, algumas isoflavonas (forma de aglicona) tiveram um efeito moderadamente benéfico contra a perda óssea com deficiência de estrogênio.

As isoflavonas não são recomendadas como estratégias eficazes para prevenir ou tratar a osteoporose pós-menopausa.

Também não há evidências convincentes de um efeito benéfico de boro, zinco, cohosh preto, berberina ou dehidroepiandrosterona na DMO ou risco de fratura em mulheres na pós-menopausa.

• Evitando fatores nocivos ao estilo de vida

A cessação do tabagismo e a limitação da ingestão de álcool são importantes medidas gerais de saúde. Os EAs do tabagismo na saúde óssea parecem reverter quando o tabagismo é interrompido.

• Atividade física e exercício

A massa esquelética é fortemente influenciada pelo carregamento mecânico. Durante o crescimento em crianças, os programas de exercícios de carga de impacto induzem pequenos ganhos na DMO, enquanto doenças que causam imobilização estão associadas à baixa massa óssea. Uma revisão da Cochrane e várias metanálises encontraram efeitos relativamente pequenos e estatisticamente significativos do exercício na DMO em comparação com os grupos controle em mulheres na pós-menopausa.

A percepção de que o exercício pode reverter a osteoporose em mulheres na pós-menopausa, induzindo nova formação óssea, é infundada. 

Programas de exercícios regulares para a saúde geral podem ser recomendados, especialmente aqueles que aumentam a força muscular e melhoram o equilíbrio, levando a menos quedas. Mulheres com osteoporose, especialmente aquelas com fraturas vertebrais, devem evitar atividades que envolvam levantar ou puxar com flexão ou rotação da coluna vertebral para frente e podem se beneficiar de um programa de exercícios para alongar e fortalecer os músculos extensores da coluna vertebral.

• Prevenção de quedas

Pelo menos um terço das mulheres com 65 anos ou mais experimentam uma ou mais quedas a cada ano, e o risco de quedas e de fratura aumenta com o avançar da idade.

Como a maioria das fraturas ocorre como resultado de uma queda, as tentativas de reduzir a incidência de quedas devem ser componentes importantes para reduzir o risco de fraturas em mulheres mais velhas na pós-menopausa.

Um relatório recente do USPSTF e uma revisão da Cochrane descobriram que programas de exercícios multicomponentes, como o tai chi, que visam o equilíbrio, a marcha e a força muscular, foram as maneiras mais eficazes de prevenir quedas e talvez fraturas em idosos.

Afunilando o uso de benzodiazepínicos, agentes neurolépticos e antidepressivos reduziram o risco de queda em mais de 60%. 

Protetores de quadril podem ser considerados em pacientes com alto risco de queda, especialmente para pacientes em ambientes supervisionados, como instituições de longa permanência. A iniciativa Stopping Elderly Accidents, Deaths, and Injuries do Centers for Disease Control and Prevention, baseada em diretrizes publicadas, fornece ferramentas úteis para avaliação e gerenciamento de risco de quedas.

Pontos-chave

• Recomendar e promover hábitos saudáveis, incluindo atenção à nutrição, ingestão adequada de cálcio e vitamina D, atividade física e prevenção de hábitos nocivos é apropriado para todas as mulheres na pós-menopausa.

• Nenhuma dessas abordagens pode melhorar significativamente a DMO ou corrigir as anormalidades arquiteturais da osteoporose.

• Os modestos benefícios esqueléticos das medidas não farmacológicas não devem ser interpretados como terapias suficientes ou eficazes para mulheres na pós-menopausa com osteoporose com alto risco de fratura.

• A probabilidade de quedas pode ser diminuída, no entanto, e o risco de fratura pode ser reduzido em mulheres mais velhas. A prevenção de quedas é especialmente importante em mulheres mais velhas ou com mobilidade diminuída.

TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA EVITAR PERDA ÓSSEA

Várias drogas com diferentes mecanismos de ação demonstraram a capacidade de prevenir a perda óssea em mulheres na pós-menopausa e reduzir o risco de fratura em mulheres com osteoporose pós-menopausa. 

Os mecanismos de ação de todas as drogas para osteoporose são modular (inibir ou ativar) o metabolismo ósseo. 

Os agentes antirremodelantes, muitas vezes chamados de drogas antirreabsortivas, incluem estrogênio, agonistas/antagonistas de estrogênio (EAAs), bifosfonatos e denosumabe. 

Eles inibem a reabsorção óssea e, em menor grau, a formação óssea. Essas drogas mantêm ou melhoram a DMO e reduzem o risco de fratura, mas não melhoram ou reparam a ruptura da estrutura trabecular. 

Em contraste, os agentes osteoanabólicos, estimulando a nova formação óssea, melhoram a estrutura óssea cortical e/ou trabecular e induzem grandes aumentos na DMO, reduzindo as fraturas mais rapidamente do que as drogas antirremodelantes.

• Prevenção versus tratamento

Os medicamentos são aprovados pelas agências reguladoras norte-americanas para prevenir ou tratar osteoporose ou ambos. 

Desde 2008, as diretrizes norte-americanas se concentram no uso de drogas para osteoporose para reduzir o risco de fraturas. O conceito de prevenir a osteoporose interrompendo a perda óssea na pós-menopausa e seus danos associados à arquitetura esquelética não é reconhecido nessas diretrizes.

Com base em estudos que demonstram a prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa sem osteoporose, várias preparações orais e transdérmicas de estrogênio, isoladamente ou em combinação com progestágenos ou bazedoxifeno (BZA), bem como raloxifeno, tibolona (somente no México) e quatro medicamentos bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato e zoledronato) têm aprovação do governo para prevenção da osteoporose (Tabela 7). 

As respostas da densidade óssea a esses agentes ao longo de 2 anos em estudos de prevenção são variadas. Os benefícios da densidade óssea da terapia persistem enquanto a terapia for continuada, mas os efeitos das drogas semelhantes ao estrogênio diminuem quando o tratamento é descontinuado. 

Os marcadores de turnover ósseo retornam aos valores pré-tratamento dentro de alguns meses, e a DMO cai para os níveis pré-tratamento dentro de 1 a 2 anos após a interrupção da terapia, efeitos evitados pela mudança para um bifosfonato.

Embora o uso de medicamentos para prevenir a osteoporose não esteja incluído nas diretrizes nacionais de osteoporose, um forte argumento clínico pode ser feito para fazê-lo, especialmente em mulheres que chegam à menopausa com baixa massa óssea.

Em média, as mulheres perdem cerca de uma unidade de escore T (10-12%) de massa óssea em uma transição normal da menopausa.

Esses efeitos são evitáveis com estrogênio e bifosfonatos.

No entanto, com exceção do WHI, faltam fortes evidências de que prevenir a perda óssea em mulheres jovens na pós-menopausa resulta em menos fraturas mais tarde na vida. 

Um exercício de modelagem sugeriu que infusões pouco frequentes de zoledronato na menopausa reduziriam substancialmente o risco de fratura e o número de mulheres com mais de 65 anos que tiveram osteoporose.

O apoio ao conceito de prevenção da osteoporose por agentes antirremodelantes também é encontrado no tratamento de mulheres com IAs para câncer de mama não metastático que experimentam perda óssea e aumento do risco de fratura.

Nessas pacientes, bifosfonatos e denosumabe preveniram a perda óssea, e o denosumabe reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 50% no primeiro ano de tratamento, inclusive em mulheres com valores normais de DMO no início do estudo.

• Terapia hormonal

Vários produtos de estrogênio sistêmico oral e transdérmico são aprovados pelo governo nos Estados Unidos e no Canadá para prevenção da osteoporose pós-menopausa. 

Embora não tenham sido observadas diferenças claras nas respostas da DMO entre diferentes preparações de estrogênio ou entre a administração oral e transdérmica, o estrogênio transdérmico parece ter menos risco de eventos trombóticos venosos e possivelmente acidente vascular cerebral.

• Densidade mineral óssea

Os efeitos benéficos das doses padrão sistêmicas de TH oral ou transdérmica na DMO, incluindo terapia com estrogênio mais progestágeno (EPT) para mulheres com terapia com útero ou terapia isolada com estrogênio (TE) para mulheres sem útero, foram demonstrados em ECRs em mulheres na pós-menopausa mais jovens e mais velhas.

No ensaio Postmenopausal Estrogen/Intervenções de Progestina (N = 875), 0,625 mg de estrogênios conjugados (CE), com ou sem progestágeno (acetato de medroxiprogesterona [MPA] ou progesterona micronizada [MP]), por 3 anos aumentou significativamente a DMO da SL em 3,5% a 5,0%, com um aumento de 1,7% na densidade óssea do quadril.

No WHI, um ECR de 5 anos na pós-menopausa mulheres com idade entre 50 e 79 anos (N = 16.608), doses diárias padrão de EPT (0,625 mg CE mais 2,5 mg de MPA) aumentaram significativamente a densidade óssea de LS e TH em 4,5% e 3,7%, respectivamente, em relação ao placebo.

O estradiol 17-β oral em doses diárias de 0,25 mg, 0,5 em uma metanálise de 57 ECRs em mulheres na pós-menopausa, foram observados aumentos consistentes da DMO com TE ou EPT em todos os locais esqueléticos versus placebo.

Em ensaios de 2 anos de duração, a diferença média na DMO após o EPT foi de 6,8% no LS e 4,1% no NF. Da mesma forma, doses diárias de 0,05 mg e 0,1 mg de acetato de estradiol administradas através de um anel vaginal aumentaram significativamente a DMO do quadril (1,7% e 1,8%, respectivamente) e a DMO LS (2,7% e 3,3%, respectivamente) em comparação com o início.

Doses abaixo do padrão de TE e EPT estão associadas a melhorias significativas, embora menores, na DMO, embora o número de mulheres que experimentam perda óssea em doses mais baixas seja provavelmente maior.

• Risco de fratura

No WHI, o TE com CE isolado e EPT reduziu o risco combinado de fraturas vertebrais, fraturas de quadril e fraturas totais em 34% em comparação com placebo em uma população de fraturas de baixo risco. 

O risco de fratura de quadril foi reduzido em 30% (taxa de risco [HR], 0,7; intervalo de confiança de 95% não ajustado [ Metanálise e uma revisão sistemática, dominada pelos resultados do WHI, demonstraram que 5 a 7 anos de TH reduziram significativamente o risco de fraturas de coluna, quadril e não vertebrais. 

Como nenhum estudo, incluindo o WHI, avaliou os efeitos do estrogênio no risco de fratura em mulheres com osteoporose, o estrogênio não é aprovado como tratamento para osteoporose pós-menopausa. 

Doses de TE ou EPT menores do que as usadas no WHI não foram estudadas em relação à eficácia da fratura.

• Segurança

No WHI, os relatos iniciais de EPT sistêmico mostraram riscos aumentados estatisticamente significativos de câncer de mama, acidente vascular cerebral e eventos tromboembólicos.

Em mulheres com histerectomia prévia, a EC isolada por 6,8 anos resultou em um aumento estatisticamente significativo do risco de acidente vascular cerebral e trombose venosa profunda, enquanto o câncer de mama, doença tendência não significativa para aumento da demência provável em mulheres alocadas para o TE.

Análises de subgrupo sugerem que o momento de início da TH influencia a relação benefício-risco, com efeitos mais favoráveis observados em mulheres com 60 anos ou menos ou dentro de 10 anos da menopausa, incluindo menor risco de doença cardiovascular e possivelmente cognição.

Em mulheres com mais de 60 anos ou mais de 10 anos após a transição da menopausa, o início da TH foi associado a riscos aumentados de acidente vascular cerebral (risco relativo [RR], 1,21; IC 95%, 1,06-1,38) e TEV (RR, 1,96; IC 95%, 1,37-2,80).

• Terapia hormonal descontinuação

Os efeitos benéficos do estrogênio no esqueleto começam a diminuir dentro de alguns meses após a interrupção da terapia. A perda de densidade mineral óssea de 3% a 6% ocorre durante o primeiro ano após a cessação do TE sistêmico ou EPT, e os marcadores de turnover ósseo retornam aos valores pré-tratamento dentro de alguns meses.

Dentro de 2 anos, a DMO cai para níveis observados em mulheres que nunca tomaram estrogênio.

No WHI, a descontinuação do TH foi associada a um retorno do risco de fratura aos níveis observados em mulheres que receberam placebo, sem risco de fratura em excesso observado.

A principal indicação para TH sistêmica é para alívio de sintomas vasomotores (VMS) e outros sintomas da menopausa em mulheres na pós-menopausa com idade inferior a 60 anos e dentro de 10 anos após a menopausa, com benefício secundário na proteção óssea.

No entanto, mulheres bem aconselhadas com sintomas persistentes da menopausa e aquelas com alto risco de fratura em que o uso prolongado de TH é uma opção para mulheres bem aconselhadas que têm baixa massa óssea, independentemente dos sintomas da menopausa, para prevenção de perda óssea adicional e/ou redução do risco de fratura quando terapias alternativas não são apropriadas ou quando se espera que os benefícios do uso prolongado excedam os riscos.

Apesar dos efeitos positivos no osso, iniciar o TH em mulheres com mais de 60 anos ou mais de 10 anos após a menopausa geralmente não é recomendado devido a preocupações com a segurança cardiovascular.

Embora o momento ideal para iniciar o TE ou EPT e a duração ideal da terapia não tenham sido estabelecidos, o TE ou o EPT devem ser amplamente usados nos primeiros anos após a menopausa. 

Mulheres com insuficiência ovariana primária, menopausa prematura ou menopausa cirúrgica precoce experimentam EAs de longo prazo no osso, cognição, humor, saúde cardiovascular, saúde sexual e mortalidade.

Para essas mulheres, uma preparação de estrogênio deve ser considerada, a menos que haja contraindicações, para evitar a perda óssea e tratar os sintomas da menopausa, pelo menos até a idade média da menopausa natural.

Doses mais altas de TH podem ser necessárias para fornecer proteção contra a perda óssea em mulheres mais jovens, particularmente aquelas com menos de 40 anos.

• Agonistas/antagonistas receptores de estrogênio

• Raloxifeno

Agonistas/antagonistas de estrogênio, anteriormente conhecidos como moduladores seletivos do receptor de estrogênio, têm propriedades antirreabsortivas semelhantes a estrogênio fracas no osso. 

O raloxifeno é o único AAS aprovado para a prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa.

Em um ECR de 2 anos de 601 mulheres na pós-menopausa sem osteoporose (idade média de 55 anos), o raloxifeno 60 mg por dia melhorou a DMO em 1,6% no LS e 1,2% no NF em comparação com o placebo (diminuições de 0,8% e 1,2%, respectivamente). A perda óssea recomeça quando a terapia com raloxifeno é interrompida.

Os eventos adversos com raloxifeno incluem aumento de ondas de calor, cãibras nas pernas e aumento do risco de TEV.

Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, o raloxifeno reduziu significativamente a incidência de câncer de mama invasivo em 76% após 3 anos e em 59% após 8 anos de terapia.

• Bazedoxifeno com estrogênios conjugados

O bazedoxifeno é um AEA que tem efeitos semelhantes ao raloxifeno na densidade óssea e no risco de fraturas em mulheres com osteoporose.

Não está aprovado como monoterapia nos Estados Unidos ou Canadá.

Uma combinação diária de dose fixa de BZA 20 mg com EC 0,45 mg melhorou a VMS, diminuiu os marcadores de turnover ósseo e preveniu a perda óssea ao longo de 2 anos em mulheres jovens na pós-menopausa.

Em uma análise agrupada de ensaios de fase 3 em mulheres jovens na pós-menopausa com DMO normal ou baixa, as alterações na até 2 anos.

Em ECRs de até 2 anos com a combinação de CE e BZA, a densidade mamográfica das mamas e as taxas de sensibilidade mamária, câncer de mama, sangramento vaginal, eventos cardiovasculares e TEV foram semelhantes ao placebo.

Esta combinação foi aprovada nos Estados Unidos, Canadá e México para o manejo de VMS moderada a grave e nos Estados Unidos e México para prevenção da osteoporose pós-menopausa. 

Este produto contém uma advertência semelhante a outros produtos contendo estrogênio.

Os melhores candidatos ao BZA com EC são mulheres na pós-menopausa com útero que precisam de alívio de ondas de calor e prevenção de perda óssea. 

Deve-se ter cuidado ao iniciar qualquer TH em mulheres com mais de 60 anos.

• Tibolona

A tibolona, um hormônio sintético derivado do inhame mexicano, tem metabólitos com efeitos estrogênicos, androgênicos e progestogênicos. 

Em mulheres jovens na pós-menopausa, a tibolona preveniu ondas de calor, perda óssea e atrofia vaginal.

Em mulheres jovens na pós-menopausa, a tibolona evitou ondas de calor, perda óssea e atrofia vaginal.

Em mulheres com osteoporose pós-menopausa, a tibolona 1,25 mg por dia reduziu significativamente o risco de fratura vertebral e não vertebral, mas aumentou o risco de AVC.

Não foi aprovada nos Estados Unidos ou Canadá, mas é usada no México para a prevenção da osteoporose.

• Bifosfonatos

Esses análogos do pirofosfato se ligam à matriz óssea e são absorvidos pelos osteoclastos em locais de remodelação óssea ativa. 

Ao interferir em processos intracelulares importantes, os bifosfonatos prejudicam a função dos osteoclastos. 

A remodelação óssea diminui e a DMO aumenta.

Existem bifosfonatos aprovados para a prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa.

Em mulheres jovens na pós-menopausa, os bifosfonatos aumentam a DMO ao longo de 24 meses em 3,1% a 6,0% no SL e em 1,8% a 4,0% no fêmur proximal.

As doses de zoledronato e alendronato aprovados para prevenção são 50% menores do que as doses aprovadas para o tratamento da osteoporose. 

A densidade mineral óssea diminui lentamente ao parar o alendronato ou zoledronato.

Bifosfonatos podem ser considerados para prevenir a perda óssea na menopausa precoce se o estrogênio não puder ser tomado ou quando a terapia com TE ou raloxifeno for descontinuada.

Pontos-chave

• Intervir para evitar a rápida perda óssea e a deterioração da estrutura esquelética é uma oportunidade única de manter a saúde óssea.

• Tal intervenção seria mais apropriada em mulheres com baixa DMO que estão experimentando perda óssea relativamente rápida devido à deficiência aguda de estrogênio nos períodos perimenopausal e pós-menopausa precoce ou na interrupção do TE.

• Para mulheres na pós-menopausa mais jovens e saudáveis, particularmente aquelas com VMS, candidatas à prevenção de perda óssea, o estrogênio sozinho (se não houver útero) ou combinado com progestágeno ou BZA são as terapias mais adequadas.

– Um bifosfonato pode ser escolhido se o estrogênio for contraindicado ou ao parar o TE.

– O raloxifeno é uma boa opção para prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa com risco elevado de câncer de mama e VMS pouco frequente.

• Bifosfonatos para prevenir a perda óssea podem ser considerados em mulheres na pós-menopausa com baixa DMO (escore T <-1) e outros fatores de risco para fratura (por exemplo, histórico familiar) que não atendem aos critérios para o tratamento da osteoporose.

FARMACOTERAPIA PARA TRATAR OSTEOPOROSE EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA

O objetivo principal do tratamento de mulheres com osteoporose é reduzir o risco de fratura. 

Todos os medicamentos aprovados para tratamento da osteoporose foram mostrados em ECRs para reduzir o risco de fratura.

Essas drogas variam consideravelmente em seus mecanismos de ação e eficácia. Detalhes e nuances de seu uso são encontrados em revisões citadas. A combinação de terapias geralmente não é recomendada para tratar a osteoporose, embora terapias sequenciais possam desempenhar um papel na prevenção de perdas após certas terapias.

• Drogas antirremodelação

Agentes antirremodelantes inibem a reabsorção óssea por osteoclastos e, secundariamente, a formação óssea. 

O tratamento resulta no preenchimento de espaços de remodelação no osso que estão presentes no início da terapia e na abertura de menos novos espaços de remodelação, resultando em aumento da DMO e da força esquelética e diminuição do risco de fratura. 

Essas drogas não reparam déficits na arquitetura trabecular. 

O denosumabe, o inibidor mais potente da remodelação óssea, reduz a porosidade na cortical óssea. 

A proteção contra fraturas ocorre dentro de 1 ano após o início da terapia, persiste enquanto o tratamento for administrado e diminui quando o tratamento é interrompido. 

Hipocalcemia foi relatada com alguns desses agentes. Baixo teor de cálcio sérico deve ser corrigido antes de iniciar a terapia.

• Raloxifeno

Em um ECR fundamental de mulheres na pós-menopausa com osteoporose, o raloxifeno reduziu significativamente a incidência de fraturas vertebrais após 3 anos em 30% e 50% em mulheres com e sem fratura vertebral prevalente, respectivamente.

O risco de fratura de quadril e não vertebral não foi reduzido com a terapia com raloxifeno por até 8 anos.

No estudo principal, o uso de raloxifeno foi associado a um aumento significativo de três vezes no risco de TEV sem uma diferença significativa nos eventos coronários ou cerebrovasculares entre o placebo e o raloxifeno.

Em mulheres pós-menopáusicas com fatores de risco para doença cardíaca coronária, sem efeitos significativos do raloxifeno sobre o risco de eventos coronários primários ou acidente vascular cerebral foram observados ao longo de uma mediana de 5,6 anos.

No entanto, o risco de acidente vascular cerebral fatal foi aumentado (HR, 1,49).

• Considerações terapêuticas.

O raloxifeno é uma opção para o tratamento da osteoporose pós-menopausa em mulheres com baixo risco de fratura de quadril, alto risco de câncer de mama e baixo risco de acidente vascular cerebral e TEV.

• Bifosfonatos

Nos ECRs, a terapia oral diária com alendronato, risedronato e ibandronato e a dosagem intravenosa anual com zoledronato reduziram o risco de fraturas vertebrais em 41% a 70% ao longo de 3 anos em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

Alendronato, risedronato e zoledronato também reduziram o risco de fraturas de quadril e não vertebrais em 28% a 50% e 20% a 38%, respectivamente, em estudos de extensão de longo prazo. 

Densidade mineral óssea nos platôs HT e FN após cerca de 5 anos, sem mais aumentos nos próximos 4 a 5 anos.

O registro para aprovação governamental dos regimes posológicos semanais e mensais comumente usados dos agentes orais foi baseado em estudos comparando as respostas da DMO à terapia diária e não em estudos de desfecho de fratura (Tabela 8).

Os eventos adversos incluem dor óssea e muscular difusa de mecanismo desconhecido, agravamento dos sintomas gastrointestinais superiores com bifosfonatos orais e sintomas gripais em cerca de um terço dos pacientes com a primeira infusão de zoledronato. 

Insuficiência renal ocorreu com zoledronato em pacientes com comprometimento da função renal. 

Bifosfonatos orais devem ser usados com cautela, e zoledronato é contraindicado em pacientes com função renal marcadamente comprometida. 

A osteonecrose da mandíbula (ONM) ocorre com pouca frequência (1 em 10.000-100.000 pacientes-ano) com doses de osteoporose de bifosfonatos.

Procedimentos odontológicos invasivos e má higiene bucal são fatores de risco para ONM. 

A terapia descontinuação antes de um procedimento odontológico invasivo não reduz o risco de ONM, mas melhorar a higiene bucal no pré-operatório e o uso de terapia antimicrobiana tópica com extração dentária parece reduzir o risco.

Um risco dependente da duração de fraturas diafisárias subtrocantéricas ou femorais com características radiológicas atípicas torna-se evidente após 2 a 3 anos de terapia, com uma incidência de cerca de 1 em 1.000 pacientes após 8 a 10 anos de terapia.

O risco dessas fraturas parece ser maior em mulheres asiáticas, em mulheres pós-menopáusicas mais jovens com baixa DMO em vez de osteoporose e em pacientes com algumas doenças esqueléticas genéticas, como hipofosfatasia.

Pacientes em uso de bifosfonatos há mais de 3 anos devem ser advertidos a relatar nova dor na coxa ou virilha para que a avaliação radiográfica possa ser realizada. 

O risco de fratura atípica pode diminuir com a descontinuação dos bifosfonatos orais.

• Duração da terapia e feriado de drogas bisfosfonadas.

Os efeitos da terapia com bisfosfonatos na remodelação óssea e na proteção contra fraturas diminuem lentamente (mais de 1-5 anos) quando o tratamento é interrompido. 

Devido a essa farmacologia única, uma retirada temporária da terapia (“feriado com bisfosfonatos”) pode ser considerada após 3 a 5 anos de terapia em pacientes com risco de fratura baixo ou moderado e que não atendem mais aos critérios de terapia.

O risco de fratura aumenta novamente quando os pacientes estão fora da terapia oral com bifosfonatos por 2 anos.

O tratamento com osteoporose deve ser reiniciado com um declínio significativo na DMO, fratura intermediária ou outros fatores que alterem o risco clínico.

Para pacientes que permanecem em alto risco após 3 a 5 anos de terapia com bifosfonatos (história de fratura prévia da coluna ou quadril ou múltiplas outras fraturas, valores de DMO do quadril permanecendo na faixa de osteoporose ou que têm outros fatores de risco importantes), continuando com o bifosfonato ou mudando para denosumabe ou um agente osteoanabólico é recomendado.

• Considerações terapêuticas.

Os bifosfonatos são apropriados para reduzir o risco de fratura em mulheres com osteoporose pós-menopausa. Use com cautela em pacientes com insuficiência renal significativa. Considere um feriado de bifosfonatos apenas em mulheres com baixo ou moderado risco de fratura.

• Denosumabe

Este anticorpo monoclonal totalmente humano inibe o ligante RANK, o principal estimulador da reabsorção óssea.

O tratamento com denosumabe 60 mg por injeção subcutânea a cada 6 meses resulta na inibição marcada da remodelação óssea, com a reabsorção inibida mais do que a formação.

Em um ECR principal, a terapia com denosumabe por 3 anos reduziu o risco de fraturas vertebrais em 68% e fraturas de quadril em 40% em  mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

Em 10 anos, a DMO aumentou 21,7% e 9,2% no LS e HT, respectivamente, e a proteção contra fratura persistiu ou melhorou.

Nesse ensaio, erupção cutânea e infecção cutânea ocorreram com mais frequência com denosumabe do que com placebo, mas não aumentaram em frequência com a terapia de longo prazo.

O denosumabe pode ser usado em pacientes com insuficiência renal, mas a hipocalcemia é mais comum.

Casos raros de fraturas femorais atípicas e ONJ foram observados com terapia de longo prazo.

A relação entre a duração da terapia com denosumabe e esses possíveis EAs não é clara.

Nenhum outro AEs foi observado ao longo de 10 anos de tratamento. 

• Descontinuando denosumabe.

Ao interromper o tratamento com denosumabe, os marcadores de turnover ósseo aumentam rapidamente acima dos níveis basais antes de retornar aos níveis pré-tratamento após 1 a 2 anos. 

A densidade mineral óssea diminui rapidamente e a proteção contra fraturas vertebrais é perdida. 

Foram relatadas fraturas vertebrais, muitas vezes múltiplas, que ocorrem 3 a 18 meses após a interrupção do tratamento com denosumabe.

Não há justificativa para um “feriado” com terapia com denosumabe. 

Sempre que o denosumabe é interrompido, a terapia com um bifosfonato deve ser usada para evitar a perda óssea.

• Considerações terapêuticas.

O denosumabe é apropriado para mulheres com osteoporose pós-menopausa, incluindo aquelas com alto risco de fraturas. Não há limite para a duração da terapia com denosumabe. A administração de denosumabe não deve ser adiada ou interrompida além de 7 meses sem terapia subsequente para evitar perda óssea e fraturas vertebrais.

• Calcitonina-salmão

Spray nasal calcitonina-salmão é recomendado para o tratamento da osteoporose apenas para mulheres que não toleram outras terapias.

Calcitonina-salmão pode reduzir a dor e encurtar o tempo de mobilização após uma fratura vertebral aguda.

• Terapias osteoanabólicas

Essas drogas para construção óssea estimulam a formação óssea e restauram a estrutura do osso trabecular, aumentando o número e a largura das trabéculas e melhorando a espessura cortical.

Os efeitos formadores ósseos desses agentes diminuem ao longo de vários meses (terapia antiesclerostina) para alguns anos (agonistas receptores PTH). 

Por essas e outras razões, a terapia com agentes anabolizantes é limitada a intervalos de tratamento de 12 a 24 meses. 

A densidade mineral óssea é perdida rapidamente quando os agentes osteoanabólicos são descontinuados. 

Para manter os benefícios do tratamento, essas terapias devem sempre ser seguidas por um medicamento antirremodelação. 

As terapias osteoanabólicas são mais eficazes do que os agentes antirremodelantes no aumento da DMO e na redução de fraturas e devem ser a terapia inicial para osteoporose em mulheres com risco muito alto ou iminente de fratura.

• Agonistas do receptor do hormônio da paratireóide

Teriparatida e abaloparatida ativam o receptor PTH, estimulando a formação óssea nas superfícies ósseas trabecular e endocortical, levando ao aumento da massa e volume esquelético, melhora da microarquitetura trabecular, aumento da largura cortical e aumento da força óssea.

 Ambas as drogas, administradas por injeção subcutânea diária, reduzem significativamente os riscos de fratura vertebral e não vertebral.

A eficácia da fratura de quadril não foi demonstrada em ensaios randomizados individuais (limitados pelo tamanho da amostra), mas uma metanálise mostrou eficácia da fratura de quadril com teriparatida.

Hipotensão ortostática com primeiras doses e hipercalcemia são possíveis EAs. 

Altas doses de ambas as drogas induziram tumores ósseos em ratos, mas esse risco não foi observado em estudos clínicos. 

Nenhum dos medicamentos deve ser usado em pacientes com hipercalcemia, em risco de osteossarcoma ou com metástases esqueléticas. 

Anteriormente, o tratamento com ambos os agentes era limitado a 2 anos na vida. 

O rótulo da teriparatida mudou (novembro de 2020) para permitir um curso repetido de teriparatida em pacientes apropriados. 

Abaloparatida ainda não está disponível no Canadá.

• Teriparatida.

A teriparatida é um peptídeo sintético composto pelos primeiros 34 aminoácidos do PTH.

Em um ensaio principal de fase 3, a terapia com teriparatida por 18 a 19 meses resultou em aumentos da densidade óssea do SL em 9,5% e da densidade óssea do TH em 2,6%.

Os riscos de fratura vertebral e não vertebral foram reduzidos em 65% e 35%, respectivamente. Em mulheres com osteoporose pós-menopausa com alto risco de fratura, a teriparatida reduziu os riscos de fratura vertebral em 56% e as fraturas clínicas em 52% em comparação com o risedronato.

• Abaloparatida.

A abaloparatida é um análogo sintético do análogo peptídico relacionado ao PTH, modificado para potencializar seu efeito anabólico.

Em um ensaio principal de fratura, mulheres com osteoporose pós-menopausa foram randomizadas para abaloparatida cega 80 μg, placebo ou teriparatida aberta por 18 meses.

A densidade mineral óssea aumentou com abaloparatida em 11,2% no SL e em 4,2% após 18 meses na DMO HT. Ao longo de 18 meses, os riscos de fratura vertebral e fratura não vertebral foram reduzidos em 86% e 43%, respectivamente. 

Esses benefícios de prevenção de fraturas alcançados com a abaloparatida foram mantidos por mais 2 anos quando as mulheres mudaram para alendronato. 

Os aumentos na DMO, especialmente no quadril, foram maiores com abaloparatida do que com teriparatida, mas não houve diferenças significativas no risco de fratura entre as duas terapias.

• Romosozumab

Romosozumab é um anticorpo monoclonal antiesclerostina humanizado que estimula a formação óssea enquanto inibe a reabsorção óssea.

É administrado mensalmente em duas injeções subcutâneas, totalizando 210 mg por 12 meses. Em mulheres com osteoporose pós-menopausa, os aumentos médios da DMO com romosozumabe em 1 ano foram de 13,3% na SL e 6,8% no HT. Com 12 meses de romosozumabe seguidos de 24 meses de alendronato ou denosumabe, os aumentos totais na DMO da SL foram de 14,9% e 18,1%, respectivamente, enquanto os aumentos na DMO do HT foram de 7,0% com alendronato e 9,4% com denosumabe.

Em um ECR fundamental em mulheres com osteoporose pós-menopausa, o romosozumabe, em comparação com o placebo, reduziu significativamente o risco de fratura vertebral em 73% e as fraturas clínicas (>85% das quais não vertebrais) em 36% após 12 meses de terapia.

A redução de 25% no risco de fratura não vertebral não foi estatisticamente significativa.

Em um segundo ensaio principal em mulheres com alto risco de fratura, o romosozumabe foi comparado com o alendronato.

Aos 12 meses, o risco de fratura vertebral foi reduzido em 37% com romosozumabe em comparação com o alendronato. 

Após esses 12 meses, todas as mulheres receberam alendronato. 

Ao final do estudo (média de 33 meses; 21 mo com alendronato), as fraturas não vertebrais foram significativamente reduzidas em 19% e as fraturas de quadril em 38% em pacientes que receberam romosozumabe durante o primeiro ano do estudo em comparação com aqueles que receberam apenas alendronato por toda parte. 

A redução no risco de fratura vertebral observada durante os 12 meses de romosozumabe em comparação com placebo ou alendronato foi mantida por pelo menos 2 anos enquanto as mulheres tomaram denosumabe ou alendronato.

Romosozumab pode produzir reações leves no local da injeção e reações de hipersensibilidade. Em comparação com o alendronato, o romosozumabe foi associado a um risco maior de EAs cardiovasculares maiores (ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular), mas não houve diferença nas taxas desses eventos com romosozumabe versus placebo. A explicação para a disparidade nos resultados dos dois estudos não está clara.

Romosozumab não é recomendado para mulheres com alto risco de doença cardiovascular, particularmente aquelas que tiveram ataques cardíacos ou derrames recentes.

• Considerações terapêuticas.

A terapia osteoanabólica resulta em ganhos maiores e mais rápidos na DMO e melhor proteção contra fraturas do que os bifosfonatos. 

A terapia anabólica deve ser seguida por um potente agente antirremodelante para manter os ganhos na DMO. 

Os ganhos de densidade mineral óssea, particularmente no quadril, são maiores quando a droga anabólica é administrada antes da droga antirremodelação em comparação com a sequência oposta. 

Os melhores candidatos são mulheres com risco muito alto de fratura, incluindo aquelas com fraturas anteriores e especialmente recentes, DMO muito baixa (escore T abaixo de -3,0) e aquelas que sofrem fraturas ou perdem DMO enquanto tomam terapia antiremodelamento.

DESENVOLVENDO UM PLANO DE TRATAMENTO DE OSTEOPOROSE

A osteoporose é uma doença crônica, progressiva e atualmente incurável que requer manejo ao longo da vida. Não existe um paradigma de tratamento único. Em vez disso, o tratamento deve ser individualizado e depois monitorado e alterado, dependendo do curso do paciente. Diferentes medicamentos são escolhidos dependendo da idade do paciente, DMO, risco de fratura e outras considerações. Além disso, medicamentos diferentes podem ser escolhidos para a mesma paciente em diferentes fases da vida. O manejo ideal implicará o uso de terapias de osteoporose em várias sequências para maximizar os benefícios e minimizar os riscos ao longo da vida útil de uma mulher na pós-menopausa.

A terapia direcionada a metas, ou “tratar-a-alvo”, é um conceito emergente para auxiliar na seleção da terapia inicial ou quando e como mudar a terapia para osteoporose pós-menopausa.

O princípio fundamental desse conceito é que o objetivo do tratamento é alcançar um nível aceitável de risco de fratura ou substituto adequado. 

O tratamento inicial é selecionado de acordo com a probabilidade de esse tratamento atingir esse objetivo. 

Se a resposta ao tratamento inicial não atingir esse objetivo, uma mudança no tratamento é considerada.

O valor da DMO como um alvo apropriado como substituto do risco de fratura é apoiado por estudos recentes que documentam que o nível de DMO alcançado nos tratamentos de osteoporose se correlaciona fortemente com o risco atual de fratura de uma pessoa; quanto maior a DMO de HT no tratamento, menor o risco de fratura.

Esses estudos sugeriram que o benefício ideal do tratamento é alcançado em valores de escore T de HT entre -2,0 e -1,5. Esses dados são reforçados por evidências robustas de metarregressões de ensaios clínicos publicados de muitos medicamentos, demonstrando uma forte correlação entre a magnitude do aumento da DMO com o tratamento e a redução do risco de fratura vertebral, não vertebral e de quadril.

Esses resultados sugerem que, para pacientes com DMO muito baixa ou risco muito alto de fratura, o início da terapia com um agente osteoanabólico seguido de um medicamento antirremodelante é mais provável de atingir as metas de tratamento da osteoporose.

Os estudos que documentam a superioridade dos tratamentos osteoanabólicos sobre os medicamentos anti-remodelação para reduzir o risco de fratura em pacientes com risco muito alto de fratura apoiam fortemente esta recomendação.

Com base nesses conceitos, a escolha do tratamento inicial é baseada na DMO atual do paciente e no risco de fratura (Tabela 9).

Se a resposta ao tratamento inicial não atingir essa meta, uma mudança no tratamento é considerada. Se o objetivo do tratamento não tiver sido alcançado com a terapia com bisfosfonatos, a mudança para denosumabe ou um medicamento osteoanabólico deve ser considerado. 

Se a meta de tratamento for atingida após 3 a 5 anos de terapia com bifosfonatos, a descontinuação do tratamento por um intervalo pode ser considerada, com planos de reiniciar a terapia se ocorrer perda óssea ou fraturas. 

Se a terapia com raloxifeno ou denosumabe for interrompida, a mudança para um bifosfonato seria indicada para evitar a rápida diminuição da DMO e a perda da proteção contra fraturas. 

A terapia osteoanabólica deve ser sempre seguida por um bifosfonato ou denosumabe.

• Monitorando a terapia com osteoporose

O teste de densidade mineral óssea deve ser repetido 1 a 2 anos após o início da terapia com osteoporose (dependendo do medicamento usado), com muita atenção ao controle de qualidade do teste repetido.

Para pacientes em uso de bifosfonatos, repetir o teste de DMO novamente aos 5 anos é usado para determinar se um “feriado de bifosfonatos” seria considerado

Embora alterações nos marcadores de turnover ósseo sejam usadas por alguns especialistas para avaliar a adesão e a eficácia da terapia, o uso rotineiro de marcadores ósseos não é recomendado. 

O contato de acompanhamento por um enfermeiro de consultório pode ser o meio mais eficaz para melhorar a adesão à terapia.

• Pontos-chave

• A escolha do tratamento inicial para osteoporose é baseada na DMO atual do paciente e no risco de fratura.

• O raloxifeno é uma opção para o tratamento da osteoporose pós-menopausa em mulheres com baixo risco de fratura de quadril, alto risco de câncer de mama e baixo risco de acidente vascular cerebral e TEV.

• Os bifosfonatos são apropriados para reduzir o risco de fratura em mulheres com osteoporose pós-menopausa.

– Use com cautela em pacientes com insuficiência renal significativa.

– Considere um feriado de bisfosfonatos apenas em mulheres com baixo risco de fratura que não atendem mais aos critérios de terapia.

• Reinicie a terapia se ocorrer perda óssea ou fraturas ou quando o paciente atender novamente aos critérios de tratamento.

– Para pacientes que permanecem em alto risco de fratura após 3 a 5 anos de terapia com bisfosfonatos, continue o tratamento ou mude para outro medicamento.

• Denosumabe é apropriado para mulheres com osteoporose pós-menopausa, incluindo aquelas com alto risco de fratura.

– Não há limite para a duração da terapia com denosumabe.

– A administração de denosumabe não deve ser adiada ou interrompida além de 7 meses sem terapia subsequente para evitar perda óssea e fraturas vertebrais.

• As terapias osteoanabólicas são mais apropriadamente usadas em mulheres com risco muito alto de fratura, incluindo aquelas com fraturas anteriores e especialmente recentes, DMO muito baixa (escore T abaixo de -3,0) e aquelas que sofrem fraturas ou perdem DMO enquanto tomam terapia antirremodelamento.

– Terapias osteoanabólicas aumentam a massa óssea mais rapidamente e reduzem o risco de fratura de forma mais eficaz do que os bifosfonatos.

– A terapia anabólica deve ser seguida por um agente antirremodelante para manter os ganhos de densidade óssea.

– Os ganhos de densidade mineral óssea, particularmente no quadril, são maiores quando uma droga anabólica é administrada antes de uma droga antirremodelação, em comparação com a sequência oposta.

• A densidade mineral óssea medida durante a terapia se correlaciona com o risco atual de fratura.

• Se a resposta ao tratamento inicial não conseguir evitar a perda óssea ou reduzir o risco de fratura, uma mudança no tratamento deve ser considerada.

• Se ocorrerem EAs relacionados a drogas, estratégias de manejo apropriadas devem ser instituídas. 

• Se os EAs persistirem, pode ser necessário mudar para outro agente.

Identificar barreiras à não adesão à terapia e incentivar a adesão ao plano de tratamento. 

• Fornecer informações claras às mulheres sobre seu risco de fratura e a finalidade da terapia com osteoporose pode ser uma maneira ideal de melhorar a adesão.

• Dependendo do tratamento, um intervalo apropriado para testes repetidos de DMO é de 1 a 2 anos após o início do tratamento ou quando uma mudança na terapia é considerada.

– O DXA inicial e os exames de acompanhamento devem idealmente ser realizados no mesmo instrumento, usando o mesmo procedimento. A interpretação das alterações na DMO requer atenção cuidadosa ao controle de qualidade da DXA.

• Se ocorrer perda progressiva de DMO ou fraturas durante a terapia, avalie por razões de resposta subótima à terapia, incluindo baixa adesão e condições médicas ou medicamentos subjacentes.

• Mesmo quando o tratamento aumenta os valores de escore T acima de -2,5, o paciente ainda tem o diagnóstico e os riscos de osteoporose.

• O encaminhamento para especialistas em ossos é recomendado para mulheres com escores T muito baixos, resposta inadequada ao tratamento, incluindo declínio progressivo da DMO ou fraturas durante a terapia, ou fatores adicionais (por exemplo, insuficiência renal, hiperparatireoidismo) que exigem tratamento especial.

CONCLUSÕES

• A osteoporose é um problema de saúde crônico e progressivo que afeta uma grande proporção de mulheres na pós-menopausa.

• Os profissionais da menopausa devem estar familiarizados e confortáveis com abordagens para a avaliação e gerenciamento da saúde óssea em seus pacientes.

• Uma vez diagnosticados, pacientes com osteoporose requerem tratamento ao longo da vida.

• O gerenciamento da saúde óssea em mulheres na pós-menopausa envolve a avaliação de fatores de risco para baixa DMO e fratura, incentivando hábitos de vida saudáveis para reduzir fatores de risco e, se indicado, terapia farmacológica.

• Ferramentas eficazes para diagnosticar osteoporose e avaliar o risco de fratura estão disponíveis, e existem estratégias bem estudadas para gerenciar a saúde óssea em mulheres com baixo e alto risco de fratura.

• Individualizando as abordagens de tratamento e monitorando e ajustando essas abordagens se o quadro clínico mudar, as consequências da osteoporose na atividade e no bem-estar de uma mulher na menopausa podem ser minimizadas.

RECOMENDAÇÕES

• Incentivar todas as mulheres na pós-menopausa a empregar práticas de estilo de vida que reduzam o risco de perda óssea e fraturas osteoporóticas: manter um peso saudável, comer uma dieta equilibrada, obter cálcio e vitamina D adequados, participar de atividade física regular, evitar o consumo excessivo de álcool, não fumar e usar medidas para prevenir quedas.

• O exame anual deve incluir medidas de altura e peso, avaliação de dor crônica nas costas, cifose e fatores de risco clínicos para osteoporose, fraturas e quedas.

• Avalie a DMO em todas as mulheres

– Com 65 anos ou mais.

– Com histórico de fratura (exceto crânio, osso facial, tornozelo, dedo e dedo do pé) após a menopausa.

– Com causas médicas de perda óssea, como terapia AE e terapia sistêmica com glicocorticóides de mais de 3 meses.

• Considere o teste de DMO para mulheres na pós-menopausa com menos de 65 anos que tenham um ou mais destes fatores de risco:

– Estrogênio descontinuado com fatores de risco adicionais para fratura.

– Magreza (peso corporal < 57,7 kg] ou IMC < 21 kg/m2)

– História de fratura de quadril em um dos pais.

– Fumar atual.

– Ingestão excessiva de álcool.

– Uso a longo prazo de medicamentos associados à perda óssea, como prednisona ou IA.

• Use DXA como a técnica preferida para o teste de DMO e os menores escores T no LS, TH ou FN para categorização diagnóstica.

• A imagem vertebral é apropriada para mulheres com 70 anos ou mais ou com perda histórica de altura superior a 1,5 pol.

• A OIM recomenda a ingestão diária de cálcio 1.000 mg a 1.200 mg e vitamina D3 400 UI a 800 UI para mulheres com 50 anos ou mais.

• O uso rotineiro de suplementos de cálcio e vitamina D não é recomendado. Suplementos só devem ser usados quando as metas diárias de cálcio e vitamina D não forem alcançadas a partir de fontes dietéticas.

• A terapia medicamentosa é recomendada para prevenir a perda óssea em mulheres na pós-menopausa com

– menopausa prematura, pelo menos até a idade média da menopausa natural.

– Baixa DMO (escore T < -1,0) e experimentando perda óssea relativamente rápida devido à deficiência aguda de estrogênio na transição da menopausa ou na descontinuação do TE.

– Baixa DMO (escore T < -1,0) e outros fatores de risco para fratura (por exemplo, histórico familiar), mas que não atendem aos critérios para o tratamento da osteoporose.

Recomenda-se terapia medicamentosa para tratar osteoporose nessas populações:

– Todas as mulheres na pós-menopausa que tiveram uma fratura vertebral ou de quadril.

– Todas as mulheres na pós-menopausa que têm valores de DMO consistentes com osteoporose (ou seja, escores T < -2,5) na região LS, FN ou HT.

– Todas as mulheres na pós-menopausa que têm escores T de -1,0 a -2,5 e qualquer um dos:

• História de fratura do úmero proximal, pelve ou antebraço distal.

• História de múltiplas fraturas em outros locais (excluindo face, pés e mãos).

• Aumento do risco de fratura de acordo com os limiares específicos do país usando FRAX. Nos Estados Unidos, esses limiares são um risco de 10 anos de fratura osteoporótica maior (coluna, quadril, ombro e punho) de pelo menos 20% ou de fratura de quadril de pelo menos 3%.

• Realize uma avaliação abrangente, incluindo história médica completa, exame físico, avaliação laboratorial e, em mulheres com perda histórica de altura e cifose, imagens vertebrais antes de iniciar a terapia com osteoporose.

• Garantir a ingestão diária total adequada de cálcio (1.000-1.200 mg) e vitamina D (400-800 UI) como terapia adjuvante para todas as mulheres na pós-menopausa que recebem intervenções farmacológicas para osteoporose.

• Considere terapias osteoanabólicas para pacientes com risco muito alto de fratura, incluindo mulheres mais velhas com fraturas recentes, escores T -3,0 e inferiores, ou vários outros fatores de risco.

• Durante a terapia, reavalie as metas do tratamento e a escolha da medicação continuamente por meio de exames médicos periódicos e testes de DMO de acompanhamento.

• Uma vez diagnosticados, as pacientes com osteoporose requerem tratamento ao longo da vida para prevenir fraturas.

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

Ciclismo para a Saúde

Nesta edição da JAMA Internal Medicine, Ried-Larsen e colegas relatam um estudo longitudinal dos benefícios do ciclismo em uma grande coorte de pessoas com diabetes, com 110 944 pessoas-ano de acompanhamento, de 10 países da Europa Ocidental. 

O ciclismo foi associado a pelo menos 24% menor mortalidade por todas as causas quando comparado com não ciclistas, independentemente de outras atividades físicas e possíveis fatores de confusão.

Claro, estes são dados observacionais, embora cuidadosamente analisados para minimizar a confusão, e o padrão de benefício em forma de U na mortalidade foi inesperado e incompletamente explicado no reexame cuidadoso. 

Reconhecemos que andar de bicicleta requer condicionamento físico, um bom senso de equilíbrio e os meios para comprar uma bicicleta. 

Também entendemos que andar de bicicleta regular requer morar em uma área onde é razoavelmente seguro, e celebramos a instalação de mais ciclovias, particularmente faixas protegidas, em muitas cidades ao redor do mundo. 

Apesar das limitações de um estudo observacional e do possível viés de seleção de pessoas capazes de pedalar, é importante compartilhar essas evidências para os benefícios potencialmente grandes para a saúde do ciclismo, que quase certamente se generalizam para pessoas sem diabetes. 

Além disso, há benefícios ambientais em aumentar o uso do ciclismo para deslocamento e outros transportes, porque o ciclismo ajuda a diminuir os efeitos ambientais adversos e à saúde dos gases de escape de automóveis.

Os dados do relatório de Ried-Larsen e colegas se somam a estudos anteriores que mostram benefícios do ciclismo em comparação com outras atividades físicas. 

Um grande estudo dinamarquês anterior publicado em 2000 mostrou benefícios significativos para a saúde do ciclismo para o trabalho, como uma diminuição de 40% no risco de mortalidade após ajuste multivariado, incluindo atividade física no lazer. 

A análise de Ried-Larsen e colegas fortalece os dados epidemiológicos sobre ciclismo e sugere fortemente que ele pode contribuir diretamente para vidas mais longas e saudáveis. 

Como ciclistas ávidos e/ou aspirantes a ciclistas, somos vendidos sobre os benefícios mentais e físicos de chegar ao trabalho e ver o mundo em 2 rodas, autopropelidos, e achamos que vale a pena tentar.

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

Risco de morte x Café da manhã

Uma Relação Entre Mortalidade e Comer Café da Manhã e Fibra

Resumo

Fundamento: Estudos recentes sugerem que jejum intermitente ou pular o café da manhã podem ser boas estratégias para perda de peso e melhor saúde. O objetivo deste estudo foi determinar se o café da manhã regular está associado à mortalidade geral ou cardiovascular.

Métodos: Estudo de coorte com dados de mortalidade de acompanhamento do NHANES 1999-2002. Amostra ponderada nacional. Os resultados foram mortalidade geral e cardiovascular; secundária foi a ingestão de fibras.

Resultados: Dos 5761 participantes, foram identificados 4778 (82,9%) como comedores de café da manhã e 2027 mortes (35,2%); 469 (23,1%) mortes foram devido a doenças cardiovasculares. A ingestão média diária de calorias foi de 2015, e a fibra foi de 16,3 g/dia. Um total de 17,7%, 66,0% e 11,4% dos participantes tinham diabetes, hipertensão e doenças cardiovasculares, respectivamente. A análise mostrou que os comedores de café da manhã eram mais velhos, tinham menor índice de massa corporal e comiam mais calorias e fibras diariamente do que os que não comedores de café da manhã. As análises de regressão de risco proporcional de Cox mostraram que, em comparação com os que não comedores de café da manhã, os comedores de café da manhã eram menos propensos a experimentar mortalidade após ajustes multivariáveis (mortalidade geral: taxa de risco [FC], 0,69; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,57-0,84 e mortalidade cardiovascular: FC Para os comedores de café da manhã, o consumo de fibras >25 g/dia foi associado a 21% (FC, 0,79; IC 95%, 0,66-0,96) redução na mortalidade por todas as causas após ajustes multivariáveis.

Conclusões: A ingestão diária regular de café da manhã parece estar associada a menor mortalidade geral e cardiovascular, particularmente quando se consome fibra >25 g/dia. Novos estudos examinando alimentos específicos para o café da manhã e o momento dos alimentos seriam úteis.

Introdução

O café da manhã tem sido promovido como a refeição mais saudável do dia por muitos anos na cultura popular. 

Estudos recentes sugerem que comer o café da manhã está associado à redução da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Em um trabalho recente de Rong e colegas que incluíram  6.550 participantes acompanhados por 17-23 anos, após ajuste multivariável, participantes que nunca consumiram café da manhã em comparação com aqueles que consumiram café da manhã todos os dias tiveram taxas de risco de 1,87 (intervalo de confiança de 95% [IC], 1,14-3,04) para mortalidade cardiovascular, mas não  mortalidade por todas as causas.

Dois outros estudos de coorte recentes encontraram uma redução na mortalidade cardiovascular e por todas as causas em pessoas que tomam café da manhã.

No entanto, menos se sabe sobre quais alimentos consumidos no café da manhã seriam mais benéficos.

A fibra dietética tem sido associada à mortalidade mais baixa em vários estudos.

Muitos alimentos comuns para o café da manhã, como aveia, cereais e frutas, são comumente consumidos como alimentos para o café da manhã e são ricos em fibras e podem estar contribuindo para o benefício do café da manhã na mortalidade.

Assim, a fibra alimentar deve ser considerada e avaliada como um importante mediador na associação entre desjejum e mortalidade.

No entanto, faltam dados específicos sobre a fibra como fator na associação do café da manhã e mortalidade.

Coortes de longo prazo que incluem ingestão de fibras ajudariam a iluminar seu papel e esclarecer a relação entre o café da manhã e a mortalidade.

O objetivo deste estudo foi confirmar a associação entre café da manhã e mortalidade e determinar se a fibra desempenha um papel mediador chave.

• Discussão

Os achados do presente estudo apóiam uma associação significativa entre comer café da manhã e reduzir todas as causas e mortalidade por DCV após o ajuste e um papel significativo na ingestão de fibras.

A associação não foi evidente em análises não controladas, provavelmente devido à idade média dos indivíduos que comem café da manhã.

Uma vez que os prováveis ​​fatores de confusão de idade e outros fatores de risco sociodemográficos foram incluídos no modelo, a associação entre café da manhã e mortalidade foi evidente.

A adição de fibra como fator revelou a importância da fibra no café da manhã.

Embora não tenha havido associação entre fibra e mortalidade em pessoas que não tomam café da manhã, as pessoas que tomam café da manhã com alto consumo de fibras têm uma redução de 21% na mortalidade por todas as causas após o ajuste, quando comparadas aos que tomam café da manhã com baixo teor de fibras.

A direção da associação é consistente com estudos anteriores que documentam o valor de comer o café da manhã ou os problemas de saúde associados a pular o café da manhã.  

Ma e colegas conduziram uma revisão sistemática e meta-análise do café da manhã em relação ao risco de sobrepeso / obesidade e descobriram que a probabilidade de desenvolver um ou outro era maior em indivíduos que pularam o café da manhã (odds ratio [OR], 1,31; IC 95%, 1,17-  1,47).  

Em outra meta-análise, Bi e colegas examinaram o risco de desenvolver diabetes tipo 2 e descobriram que o risco relativo ajustado combinado (RR) era 21% maior para pular o café da manhã (RR, 1,21; IC 95%, 1,12-1,31).

Ofori-Asenso e colegas revisaram sistematicamente a associação de café da manhã e fatores de risco cardiometabólico, e descobriram que pessoas que pulavam o café da manhã regularmente também eram 21% mais prováveis ​​(HR, 1,21; IC de 95%, 1,08-1,35; I2 = 17,3%  , P = 0,304) para experimentar doença cardiovascular incidente ou morrer dela do que pessoas que consumiam regularmente o café da manhã.

Essas revisões sistemáticas incluem dezenas de estudos e apóiam o valor do café da manhã.

O café da manhã parece ser benéfico, mas o que as pessoas comem no café da manhã provavelmente importa muito.

Nossos resultados demonstraram que o benefício de mortalidade do café da manhã estava ligado à ingestão de fibras, com uma redução significativa na mortalidade evidente no grupo de café da manhã com alto teor de fibras, que não foi observada em grupos que não tomavam café da manhã ou não tomavam café da manhã com alto teor de fibras.

Em consideração aos possíveis mecanismos para a associação observada, no estudo atual, os que tomam café da manhã tinham níveis mais altos de diabetes e ingeriam mais calorias, o que confunde a sabedoria convencional de estilos de vida benéficos e saúde subsequente.  

Uma possibilidade para explicar os achados inclui o aumento da ingestão de fibras entre os que tomam café da manhã, o que esteve presente em nosso estudo.

Ma e colegas mostraram uma associação entre fibra alimentar e inflamação no Estudo Observacional da Iniciativa de Saúde da Mulher, incluindo valores mais baixos de IL-6 e TNF-alfa.

King e colegas encontraram níveis mais baixos de proteína C reativa em participantes de ensaios clínicos randomizados para uma dieta rica em fibras.

Vários outros estudos encontraram uma associação da ingestão de fibras com biomarcadores inflamatórios.

Outra possibilidade é que o horário da alimentação (tomar o café da manhã) tenha um impacto na inflamação crônica.

Em um estudo realizado por Zhu e colegas, pular o café da manhã foi associado a níveis mais elevados de biomarcadores inflamatórios (P <0,001).

Tomar o café da manhã pode ativar certas vias que inibem a inflamação.

Uma possibilidade adicional é que o café da manhã esteja associado a outros hábitos ou atributos de estilo de vida saudável.

Fatores como aspectos não contabilizados da dieta, atividade física, ingestão de álcool ou outros hábitos saudáveis ​​podem estar indiretamente associados ao café da manhã e podem ter um impacto na saúde cardiovascular e geral que pode ter afetado os resultados do estudo atual.

As limitações do estudo incluem que a ingestão da dieta foi autorrelatada e que a mudança na ingestão de alimentos ou na frequência do café da manhã dos indivíduos ao longo de vários anos não pôde ser levada em consideração.

Além disso, o estudo foi retrospectivo e não um ensaio prospectivo.

Os pontos fortes do estudo incluem a utilização de uma grande coorte nacional representativa e a capacidade de controlar prováveis ​​fatores de confusão.

Em conclusão, este estudo apóia a associação entre comer café da manhã e redução de mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular após possíveis fatores de confusão terem sido levados em consideração.

O estudo acrescenta novas informações de que a alta ingestão de fibras em combinação com o café da manhã pode desempenhar um papel fundamental na saúde geral e na longevidade.

Mais pesquisas são necessárias para que os médicos praticantes se sintam confortáveis ​​com a recomendação de alimentos específicos no café da manhã e com a determinação do momento e da seleção dos alimentos mais vantajosos.

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