segunda-feira, 25 de outubro de 2021

[Conteúdo para médicos e nutricionistas] - Mecanismos de perda de peso após cirurgia de obesidade

Resumo

A cirurgia de obesidade continua sendo o tratamento mais eficaz para a obesidade e suas complicações.

A perda de peso foi inicialmente atribuída à diminuição da absorção de energia do intestino, mas desde então tem sido associada a um comportamento apetitivo reduzido e um gasto energético potencialmente aumentado.

Os mecanismos implicados que associam o rearranjo do trato gastrointestinal com esses resultados metabólicos incluem o controle central do apetite, a liberação de peptídeos intestinais, a mudança na microbiota e os ácidos biliares.

No entanto, a combinação exata e o tempo dos sinais permanecem em grande parte desconhecidos.

Nesta revisão, levantamos pesquisas recentes que investigam esses mecanismos e buscamos fornecer insights sobre questões não respondidas sobre como a perda de peso é alcançada após a cirurgia bariátrica, que pode eventualmente levar a intervenções de perda de peso não cirúrgicas mais seguras ou combinações de medicamentos com cirurgia.

• Pontos Essenciais

  1. A cirurgia de obesidade induz perda de peso significativa, mas os mecanismos exatos permanecem obscuros.
  2. Mudanças na seleção de alimentos ocorrem após a cirurgia de obesidade e esse mecanismo pode complementar a redução da fome e o aumento da saciedade.
  3. O aumento do gasto energético pode ser um mecanismo que contribui para a perda de peso, mas os relatórios são controversos.
  4. A secreção elevada pós-prandial de peptídeos intestinais anoréxicos é considerada um mediador chave do aumento pós-operatório observado na saciedade.
  5. A cirurgia de obesidade induz um aumento na riqueza da microbiota intestinal, que pode desempenhar um papel direto no controle da adiposidade regulando o metabolismo lipídico

INTRODUÇÃO

A cirurgia de obesidade nas últimas 6 décadas tem sido bem-sucedida não apenas em fornecer um meio de alcançar uma perda substancial de peso, mas também em nos dar muitos novos insights sobre a fisiopatologia da obesidade. 

A cirurgia de obesidade foi descrita pela primeira vez na década de 1960, quando foi observado que pacientes com gastrectomia subtotal por câncer perderam uma quantidade considerável de peso.

Várias modificações na técnica levaram ao primeiro bypass gástrico laparoscópico em 1994 e ao estabelecimento das 3 técnicas mais utilizadas na prática clínica atualmente.

As 2 principais abordagens que são amplamente realizadas atualmente são bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) e gastrectomia vertical vertical (VSG).

O BGYR envolve a criação de uma pequena bolsa gástrica (~30 mL) que é anastomosada ao jejuno proximal, que foi transectado a 30 a 75 cm do ligamento de Treitz, para formar o “membro alimentar”. 

A continuidade do intestino é restaurada através de uma anastomose jejuno-jejunal entre o membro alimentar e o membro biliopancreático excluído aproximadamente 75 a 150 cm distal à gastrojejunostomia.

Como resultado, a comida contorna a maior parte do estômago, todo o duodeno e o jejuno proximal. 

VSG envolve dividir o estômago ao longo de seu comprimento vertical para criar uma manga e remover ~75% de seu volume.

Embora diminuindo em popularidade, a banda gástrica ajustável (AGB) envolve a colocação de um anel de silicone ao redor do estômago proximal, abaixo da junção gastroesofágica. A pressão do anel é ajustada através de fluido injetado ou retirado de uma porta subcutânea (5).

A eficácia não é a mesma entre os procedimentos, já que o BGYR e o VSG causam mais peso do que o AGB.

Os pacientes se beneficiam não apenas da perda de peso, mas mais vitalmente de melhorias no controle glicêmico, redução da morbidade e mortalidade cardiovascular e redução da incidência de câncer.

Todos os 3 procedimentos não causam restrição mecânica com pouca ou nenhuma má absorção de macronutrientes. 

Em vez disso, a perda de peso se deve a mudanças na fisiologia da regulação do peso corporal.

Nesta revisão, exploraremos os mecanismos biológicos subjacentes à perda de peso. 

Não discutiremos os mecanismos subjacentes às melhorias glicêmicas/metabólicas, pois eles estão fora do escopo já amplo desta revisão. O impacto da cirurgia de obesidade no metabolismo parece ser predominantemente devido à perda de peso substancial e sustentada, mas dado o grande número de mecanismos que não estão relacionados à perda de peso, esperamos que o resultado metabólico benéfico em nível individual possa ser um composto da perda de peso, juntamente com mecanismos não relacionados à perda de peso.

Vamos nos concentrar em estudos mecanicistas em humanos e modelos animais com foco em BGYR, VSG e AGB, pois são as operações mais comumente realizadas. 

Embora os dados em animais nem sempre se apliquem a humanos, eles também levantam novas questões que podem ser respondidas em humanos e respondem a perguntas que não podem ser respondidas em humanos.

  • Mecanismos Subjacentes à Perda de Peso Após Cirurgia de Obesidade (RYGB, VSG, AGB)
  • Comportamento Alimentar
  • Redução na ingestão de energia

A teoria do setpoint apoia a noção de que a trajetória de peso corporal de um indivíduo durante a vida é predominantemente influenciada por sua composição genética, que interage com fatores não biológicos (por exemplo, sociais, psicológicos) para determinar o fenótipo final . 

Qualquer perda de peso abaixo ou acima do setpoint é percebida como um sinal de alarme pelas áreas do cérebro que regulam a ingestão e o gasto de energia, como o hipotálamo e o tronco cerebral.

Essas áreas estão localizadas nas áreas subcorticais do cérebro envolvidas na função automatizada, como respiração ou temperatura corporal. 

O hipotálamo e o tronco cerebral recebem sinais humorais e neurais contínuos e altamente precisos do tecido adiposo, estômago, intestino e pâncreas em relação aos estoques de energia corporal e à ingestão aguda de energia, respectivamente. 

Após a perda de peso, esses mensageiros mudam e sinalizam o esgotamento dos estoques de energia corporal, o que é desvantajoso do ponto de vista evolutivo. 

O caminho comum final desse mecanismo é a defesa do ponto de ajuste do peso corporal do indivíduo através de um aumento da fome e redução da saciedade, o que desencadeia as áreas de função executiva localizadas nas áreas corticais do cérebro para buscar e consumir alimentos.

Um bom exemplo de como esse sistema é ativado é a perda intencional de peso através de dietas restritivas calóricas. 

Pessoas em restrição calórica grave frequentemente relatam uma diminuição na fome e aumento na saciedade durante a fase aguda do balanço energético negativo. 

No entanto, a grande maioria tem dificuldade em manter o peso que perdeu quando ele se estabiliza durante a fase de balanço de energia estável. 

Isso apesar das áreas corticais do cérebro que controlam a contenção alimentar trabalhar intensamente para manter o peso corporal perdido. 

O aumento da fome e a diminuição da saciedade sinalizada pelo hipotálamo/tronco cerebral resultam em um aumento na ingestão calórica, o que eventualmente leva ao reganho do peso perdido e, em muitos casos, ao estabelecimento de um novo ponto de ajuste maior do que a linha de base original.

Ciclos repetidos desse processo aumentam o ponto de ajuste do peso corporal, tornando progressivamente mais difícil alcançar a perda de peso sustentada.

Consequentemente, qualquer terapia bem-sucedida de perda de peso e manutenção deve ser sofisticada o suficiente, do ponto de vista biológico, para neutralizar esse elaborado sistema de regulação do peso corporal.

A cirurgia de obesidade provou ser biologicamente muito sofisticada e, portanto, é uma terapia eficaz. 

Semelhante à restrição calórica durante a fase de equilíbrio negativo agudo, os pacientes após a cirurgia relatam uma diminuição da fome e aumento da saciedade.

A principal diferença entre a cirurgia de dieta e obesidade é que, após a cirurgia, o ponto de ajuste do peso corporal é reduzido em aproximadamente 20% a 30%.

A manipulação do estômago e do intestino delgado resulta em alterações favoráveis nos sinais humorais e neurais do intestino ao cérebro que são propícias à manutenção desse setpoint de peso corporal recém-estabelecido.

A comparação dos relatos dos pacientes e do peso real durante a fase de platô da perda de peso durante a dieta vs cirurgia de obesidade é intrigante. 

Mesmo após a cirurgia, os pacientes relatam um aumento “alarmante” na fome e diminuição da saciedade durante a fase de balanço energético estável e, de fato, isso se traduz tanto em maior ingestão de energia durante as refeições quanto em um aumento na frequência de refeições.

No entanto, o peso corporal aumenta apenas marginalmente e nunca atinge o valor pré-operatório na maioria dos casos. 

Enquanto neste novo setpoint, a intensidade dos sentimentos internos de fome e saciedade pode retornar a níveis quase pré-operatórios, a sinalização alterada do intestino atua continuamente para reduzir a ingestão total de energia durante um período de 24 horas, a fim de defender robustamente o novo normal.

Pacientes que perdem peso através da farmacoterapia (por exemplo, com agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon [GLP-1]) relatam alterações muito semelhantes em seu apetite durante a fase aguda e crônica de sua jornada de perda de peso.

A única diferença é que o tamanho do efeito da farmacoterapia é menor do que o da cirurgia, e isso ocorre porque os medicamentos alteram apenas 1 ou algumas das vias de sinalização nos centros de apetite do cérebro.

A perda de peso após o desvio biliopancreático destaca ainda que os mecanismos pelos quais essas operações funcionam são fisiológicos e não de natureza “cognitiva”. 

Este procedimento é a operação mais eficaz para perda de peso, mas raramente realizada atualmente devido às complicações nutricionais graves associadas. 

O bypass intestinal muito longo neste procedimento resulta em má absorção franca de macronutrientes e perda de peso. 

Os centros de apetite cerebral detectam isso rapidamente e compensam aumentando a fome. 

Pacientes após o desvio biliopancreático geralmente consomem mais calorias em comparação com antes de sua operação. 

No entanto, mesmo essa hiperfagia não é suficiente para compensar a grave perda de calorias através do intestino, que é, portanto, o mecanismo dominante que causa a perda de peso.

• Correlatos neurais de redução na ingestão de energia.

O hipotálamo é uma área cerebral crítica que controla a ingestão e o gasto de energia por meio de 2 conjuntos de neurônios antagonistas: neurônios peptídeos relacionados à agouti (AgRP) para promover a fome e neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) para promover saciedade (Fig. 1). 

O neuropeptídeo Y (NPY) é secretado pelos neurônios AgRP e é um fator orexígeno. A expressão gênica hipotalâmica de Agrp, Npy e Pomc muda após a cirurgia de BGYR, mas os achados não são consistentes e muitas vezes carecem de um modelo de restrição calórica pareado por peso. 

Os níveis de expressão de Agrp hipotalâmica em ratas obesas são regulados positivamente em comparação com controles enxutos, mas descem para níveis semelhantes aos animais magros após o BGYR. 

A expressão gênica de Pomc não muda. Um estudo recente investigou a expressão de NPY hipotalâmico e AgRP em camundongos obesos, seguindo o BGYR e comparou os resultados com um modelo pareado por peso. 

Durante as primeiras 2 semanas de pós-operatório, quando o pico de perda de peso foi observado, a expressão hipotalâmica dos genes Agrp e Npy não aumentou em comparação com camundongos submetidos a cirurgia simulada, sugerindo que os sinais compensatórios de fome nos camundongos RYGB não foram ativados.

Em contraste, quando a mesma quantidade de perda de peso foi alcançada por restrição calórica em um grupo diferente de camundongos, observou-se aumento da expressão de Agrp e Npy. 

Vale ressaltar que a expressão de Pomc não foi alterada em um grau semelhante ao Agrp, indicando que o BGYR suprime a resposta adaptativa de fome desencadeada pela perda de peso.

Da mesma forma, o VSG não altera a expressão dos genes Npy e Agrp em ratos obesos 4 semanas após a cirurgia.

Um estudo que comparou ratos obesos tratados com VSG e AGB 6 semanas após a cirurgia mostrou que a expressão hipotalâmica de Npy foi significativamente menor e a expressão de Pomc foi significativamente maior no grupo VSG.

Dados os momentos pós-operatórios semelhantes, quaisquer discrepâncias entre os achados desses estudos sobre Agrp, Npy e Pomc podem ser devidas à tensão de roedores, diferenças, tipo de dieta e tempo de exposição e variações na técnica cirúrgica.

O tronco cerebral é o outro ator-chave na supressão da fome induzida pela cirurgia de obesidade. 

O forte impulso orexígeno decorrente de neurônios arqueados AgRP/NPY pode resultar em parte da inibição de um circuito de anorexia alimentar igualmente forte organizado ao redor do núcleo parabraquial lateral e tronco cerebral.

A medição da ativação neuronal induzida por refeição por meio de c-Fos em camundongos obesos mostrou que o circuito de anorexia de tronco cerebral pode ter um papel potencial nas alterações neurais e comportamentais adaptativas envolvidas na forte supressão precoce da ingestão de energia após o BGYR.

Esses achados de modelos animais apoiam as observações de humanos em que a direção da mudança na expressão de neuropeptídeos no hipotálamo e tronco cerebral após BGYR e VSG é oposta à dieta e favorece a manutenção de um ponto de ajuste de menor peso corporal.

• Sinalização neural.

Acredita-se que o mecanismo de ação do AGB seja exclusivamente através da sinalização vagal. 

A injeção de fluido através da porta subcutânea aumenta a pressão extraluminal sobre as aferências vagais, enviando um sinal anorexígeno para o tronco cerebral, mesmo no estado de jejum.

Esse mecanismo é ainda mais exagerado através do aumento da pressão intraluminal fundal exercida pelo consumo de alimentos, levando à saciedade precoce durante uma refeição. 

É comum que os profissionais de saúde injetem progressivamente mais líquido no AGB em pacientes que não perdem peso suficiente. Isso eventualmente leva a restrições mecânicas e vômitos. Esta é uma complicação evitável que deve ser evitada e, em vez disso, uma decisão precoce deve ser tomada para remover o AGB em pacientes que não respondem. 

Mais pacientes não respondem ao AGB em comparação com o BGYR/VSG porque o AGB ativa apenas 1 sistema de sinalização para o cérebro, em oposição à infinidade de sinais anorexígenos após o BGYR/VSG. 

Um estudo em ratos sugeriu que os sinais transmitidos por aferências vagais do intestino delgado médio e inferior contribuem para a perda de peso corporal precoce induzida pelo BGYR e redução da ingestão de alimentos.

A interrupção das aferências vagais e/ou eferentes ocorre durante a cirurgia de BGYR e VSG; se isso afeta o apetite e a perda de peso pós-operatória ainda não está claro. 

Alguns estudos sugeriram que a técnica cirúrgica de poupação vagal afeta a perda de peso corporal em roedores e, portanto, o nervo vagal deve ser preservado durante a operação de bypass gástrico.

No entanto, existem dados limitados sobre o papel da dissecção do nervo vago no BGYR e VSG em relação ao peso corporal em humanos.

• Seleção de alimentos

Após a cirurgia de BGYR e VSG, mas não BGY, alguns pacientes também alteram sua seleção de alimentos.

Isso inclui uma mudança de preferência de alimentos doces e gordurosos com densidade energética para opções menos densas em energia. 

A maioria das pesquisas nessa área usou medidas indiretas de comportamento, como questionários, diários alimentares e relato verbal em sessões de memória. 

Embora estes tenham sugerido que a redução do consumo de alimentos densos em energia possa ser um mecanismo adicional de perda de peso após a cirurgia, eles também demonstraram grandes variações na resposta e heterogeneidade substancial nos achados.

Isso é particularmente perceptível nas medições de longo prazo do comportamento alimentar, 5 a 10 anos após a cirurgia, quando quaisquer mudanças precoces na seleção de macronutrientes tendem a se dissipar.

Apenas um pequeno número de estudos usou medidas diretas do comportamento alimentar, ou seja, observar as escolhas do participante durante uma refeição ad libitum ou uma tarefa de comportamento alimentar. 

As melhores evidências até agora sugerem que os pacientes que perderam mais peso foram aqueles que consumiram um menor percentual de alimentos com baixo índice glicêmico e baixo índice glicêmico, e maior percentual de proteína como proporção à sua ingestão calórica diária total.

A redução nas propriedades gratificantes dos alimentos é um dos mecanismos que sustentam as mudanças na seleção de alimentos (Fig. 2). 

Esse mecanismo tem sido investigado usando neuroimagem funcional. Os exames de ressonância magnética funcional e tomografia por emissão de pósitrons fornecem informações tanto sobre a direção da mudança quanto as áreas do sistema de recompensa cerebral que se correlacionam com as mudanças no comportamento alimentar observado ou relatado. 

Apesar das discrepâncias entre os estudos, há algum acordo de que há uma redução na ativação de áreas cerebrais que respondem às pistas envolvidas com propriedades gratificantes (por exemplo, fotos de alimentos) após BGYR e VSG.

O tamanho do efeito dessa redução é mais pronunciado após o BGYR em comparação com o VSG.

Os hormônios intestinais são mediadores subjacentes a essa observação, já que o bloqueio reverte parcialmente a redução na ativação dessas regiões cerebrais.

Isso está de acordo com dados animais e humanos que demonstram que hormônios intestinais, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo YY (PYY), não apenas reduzem a fome e aumentam a plenitude, mas reduzem as propriedades gratificantes dos alimentos através de sua ação direta em seus receptores em áreas de recompensa cerebral.

Deve-se notar que os achados funcionais de neuroimagem devem ser interpretados com alguma cautela, pois medem apenas correlatos neurais do comportamento alimentar, não do comportamento em si. 

Os paradigmas disponíveis também não permitem granularidade suficiente sobre se as respostas cerebrais medidas às imagens alimentares refletem um comportamento apetitoso ou consumatório.

A função gustativa alterada é outro mecanismo subjacente às mudanças na seleção de alimentos após BGYR e VSG. 

Com relação ao domínio sensorial do paladar, a acuidade para o sabor doce é aumentada apenas no pós-operatório imediato.

Portanto, é improvável que seja responsável por efeitos a longo prazo. Alterações seletivas no valor de recompensa apetitiva do sabor doce/gordurosa também foram relatadas em humanos 3 meses após o BGYR e o VSG, ou seja, durante a fase aguda do balanço energético negativo, mas esses achados não foram replicados em modelos animais de BGYR durante a fase de balanço energético estável.

A medição válida do valor de recompensa consumatória do paladar é desafiadora em humanos, pois depende inteiramente do uso de medidas indiretas, como uma escala analógica visual. 

Estudos usando uma escala analógica visual após a cirurgia do BGYR mostraram resultados discrepantes.

Há mais consistência na literatura de roedores, na qual as respostas orofaciais, um bom marcador de respostas consumatórias, aumentam para baixas concentrações de glicose e diminuem para altas concentrações de glicose após o BGYR.

O terceiro domínio da função gustativa é denominado preparação digestiva e a salivação é um marcador dessa resposta reflexa aos tastants. 

As taxas de salivação se correlacionam com os aspectos gratificantes do tastant e as pessoas com obesidade demonstram maiores taxas de salivação para controles de peso normal.

Tentativas foram feitas para medir as taxas de salivação após a cirurgia de obesidade, mas com resultados mistos.

A experiência do nosso grupo com a medição das taxas de salivação em humanos é que as metodologias disponíveis sofrem de baixa reprodutibilidade (dados não publicados).

A sinalização neural também contribui para mudanças no valor gratificante de gordura e açúcar após a cirurgia. 

Isso foi investigado em ratos obesos submetidos ao BGYR, pois foram encontrados produzem menos da molécula de saciedade gorda oleoiletanolamida no intestino delgado, e esse efeito foi associado a aumentos impulsionados pelo nervo vago na liberação de dopamina estriatal dorsal.

A inibição da sinalização local do receptor de dopamina-1 estriatal local de oleoileo, vagal e estriatal foi inibida, os efeitos benéficos do BGYR na ingestão de gordura e preferências foram revertidos.

A sinalização neural pós-ingestiva, na forma do que é amplamente conhecido como síndrome de dumping, pode contribuir para as reduções subjacentes no alto índice glicêmico ou alimentos gordurosos após o BGYR, e menos ainda após o VSG. 

Os pacientes relatam sensações desagradáveis de náuseas, sudorese e tonturas logo após o consumo de alimentos açucarados ou gordurosos, o que em algumas pessoas pode resultar em evitar o paladar condicionado.

Durante esse processo de aprendizado, esses sintomas desagradáveis são presumivelmente gerados através de deslocamentos osmóticos entre o intestino e a circulação e sinalização neural alterada. 

Esses sintomas geralmente estão associados à ingestão de alimentos específicos. Isso não leva à extinção completa desses alimentos do consumo regular, ou seja, aversão, mas sim sua evitação. 

Assim, os alimentos permanecem agradáveis ao sujeito, mas somente quando consumidos em quantidades menores.

Deve-se notar que a síndrome de dumping não está presente em todos os pacientes após o BGYR e pode ser que seu impacto se dissipa ao longo do tempo. Isso pode ser devido à adaptação intestinal que continua ocorrendo por anos após a cirurgia. O dumping é menos comum após VSG e AGB, operações que não envolvem bypass duodenal.

No geral, os dados disponíveis sugerem que as mudanças na seleção de alimentos ocorrem em uma proporção de pessoas após o BGYR e VSG, mas não após o GBA. 

No primeiro, esse mecanismo poderia complementar a redução da fome e o aumento da saciedade para causar perda de peso adicional. 

Se esse mecanismo persiste ao longo do tempo ou se dissipa após a adaptação intestinal permanece incerto. 

O processo de aprender a evitar alimentos que geram efeitos postestivos desagradáveis tem um impacto maior do que a função gustativa na formação das preferências alimentares após a cirurgia. Algumas das perguntas não resolvidas acima poderiam ser respondidas usando estadias residenciais em instalações que permitem que o comportamento alimentar humano esteja o mais próximo possível do normal. 

Tais experimentos poderiam ser conduzidos precoce e tardiamente após a cirurgia e complementados por estudos em modelos animais de cirurgia.

• Despesas de Energia

O aumento do gasto energético após a cirurgia de obesidade pode ser um mecanismo contribuinte para a perda de peso. 

O gasto energético de repouso foi medido em humanos após o BGYR, e os estudos mais recentes usando calorimetria indireta mostram que o gasto energético de repouso diminui no primeiro ano de pós-operatório, permanece estável ou até mesmo aumenta ligeiramente.

Essas alterações são relatadas como altamente dependentes da composição corporal do tecido do órgão, já que os pacientes com BGYR mantêm uma alta taxa metabólica maior de massa orgânica do que os controles não operados.

Além disso, a perda aguda de peso após a cirurgia de obesidade afetou a precisão das equações preditivas de gasto energético.

Um pequeno número de estudos usou calorimetria indireta de 24 horas, um método ideal para medir a oxidação do substrato, porque cada indivíduo pode se mover livremente, consumir refeições e praticar atividade física. 

Um estudo relatou que o gasto energético induzido pela dieta em pacientes 20 meses após o aumento do BGYR, o que resultou em uma contribuição aumentada para o gasto energético total ao longo de 24 horas, de uma média de 12,9 cal/min/kg para 14,7 cal/min/kg, quando corrigido para massa total de tecido, incluindo tecido adiposo total, massa corporal magra 

Outro estudo não relatou alterações no gasto energético induzido por dieta de 24 horas 11 semanas após o BGYR, embora isso não tenha sido corrigido para a massa tecidual total.

Nove anos após o BGYR, os pacientes apresentaram maior gasto energético induzido por dieta e gasto energético total de 24 horas em média 16,9 cal/min/kg do que os pacientes com gastroplastia vertical com bandas, um procedimento semelhante ao AGB, com 14,9 cal/min/kg.

Em um período de acompanhamento mais curto, o gasto energético de 24 horas diminuiu significativamente desde o início para 8 semanas após o tratamento em pacientes submetidos a BGYR, VSG, AGB e dieta muito baixa caloria, após ajuste para diminuições na massa livre de gordura e massa gorda. 

No entanto, esse efeito persistiu até 1 ano somente após o BGYR e VSG (RYGB, -124 ± 42; VSG, -155 ± 118 kcal/dia).

Além disso, os pacientes submetidos a desvio biliopancreático (consistindo de uma gastrectomia horizontal com reconstrução distal em Y-de-Roux, resultando em um membro alimentar de 250 cm e um canal comum de 50-100 cm) demonstraram aumento da termogênese induzida pela dieta (11,0% no início para 19,9% da ingestão calórica) e relacionada à atividade física. 

Um mecanismo que pode contribuir para o aumento do gasto energético durante uma refeição em humanos pode ser o aumento da utilização de glicose pelo intestino delgado hipertrofiado.

No entanto, o gasto energético absoluto é reduzido após a cirurgia em humanos e o aumento do gasto energético expresso por massa corporal total pode ser pelo menos em parte explicado pela mudança na composição corporal (ou seja, aumento da relação massa magra/gorda).

O tipo de dieta também pode afetar as medições do gasto energético. 

Um ensaio clínico randomizado em pacientes após perda de peso induzida por dieta mostrou que a redução da ingestão dietética de carboidratos aumenta o gasto energético durante a manutenção da perda de peso.

No entanto, a metanálise de 32 estudos de alimentação controlada com substituição isocalórica de carboidratos por gordura descobriu que tanto o gasto energético quanto a perda de gordura são maiores com menor gordura dietética.

Ao contrário das observações em humanos, a maioria dos estudos em modelos de roedores do BGYR relata um aumento no gasto energético total quando comparado com shams alimentados ad libitum e shams combinados com peso. 

Isso foi medido em diferentes momentos pós-operatórios usando calorimetria indireta ou fórmulas matemáticas validadas.

O VSG parece não induzir nenhuma mudança no gasto total de energia.

No entanto, a calorimetria indireta produz um erro absoluto de até 38% quando comparada com a calorimetria direta padrão.

Um estudo recente usou uma combinação de calorimetria direta e indireta sensível para superar essa limitação e demonstrou um aumento no gasto energético de repouso após o BGYR, mas não o VSG.

O tecido adiposo marrom (BAT) é um dos principais players na regulação do metabolismo energético por termogênese e depuração de triglicérides e desempenha um papel nas mudanças no gasto energético após a cirurgia de obesidade. 

Uma diminuição no conteúdo de triglicérides, juntamente com o aumento da proporção de BAT no depósito de gordura supraclavicular, foi encontrada em mulheres 6 meses após o BGYR e o VSG.

No entanto, o papel das BAT no gasto energético após a cirurgia de obesidade tem sido estudado principalmente em roedores. 

A expressão de genes termorregulatórios BAT importantes, como a proteína-1 desacoplamento (UCP-1) permanece inalterada após o BGYR, mas está reduzida em animais pareados com peso com restrição calórico e que o duodeno ignorado tem um papel fundamental no perfil metabólico pós-operatório observado.

O volume e a atividade metabólica das BAT, registrados por tomografia por emissão de micropósitrons/tomografia computadorizada, aumentaram após o BGYR, mas não após o AGB e o VSG.

Um mecanismo proposto para a atividade metabólica das BAT é um aumento observado no hormônio do crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina-1, que regula a diferenciação de adipócitos.

Ao contrário do VSG, o BGYR causa um aumento na taxa metabólica total de repouso, bem como um aumento específico na atividade do nervo simpático esplâncnico e “marrom” da gordura mesentérica visceral via sinalização endocanabinóide no intestino delgado.

Embora estudos in vivo sejam vitais para desvendar os mecanismos de diferença de gasto energético após a cirurgia de obesidade, é importante notar a diferença de espécies entre camundongos e ratos, bem como as diferenças de cepas em uma única espécie. 

Há também diferenças entre roedores e BAT humanas, em termos de localização de depósitos, tecido adiposo bege e quantidade de BAT e capacidade termogênica.

Apesar disso, o conteúdo e a função UCP1 são semelhantes entre BAT humana e de camundongo.

No geral, ainda não está claro a partir das evidências existentes em que medida, se é que, a perda de peso pós-operatória é impulsionada pelo aumento do gasto energético após BGYR e VSG vs restrição calórica dietética, já que o metabolismo energético está intimamente associado às mudanças de peso corporal. 

A discrepância nos valores de gasto energético relatados nos estudos discutidos pode de fato ser devida a diferenças na dieta, composição corporal do paciente e medição do gasto energético. 

Essas incertezas nos sugerem que a contribuição fisiológica do gasto energético para a perda de peso após BGYR e VSG é pequena em comparação com a contribuição dominante da ingestão energética reduzida.

• Mediadores Subjacentes a •Mudanças na Consumo e Despesas de Energia Após Cirurgia de Obesidade

• Hormônios intestinais

Os hormônios intestinais são secretados em resposta à ingestão de nutrientes e regulam o balanço energético e a homeostase da glicose, sinalizando para o pâncreas, mas também por ação direta e indireta no tronco cerebral e nos núcleos arqueados hipotalâmicos.

Dois hormônios intestinais anorexígenos que têm sido amplamente investigados após a cirurgia de obesidade são GLP-1 e PYY, que são secretados pelas células L enteroendócrinas em todo o trato gastrointestinal.

Tanto o GLP-1 quanto o PYY estão elevados pós-prandialmente após BGYR e VSG, e a secreção aumentada tem sido hipotetizada como um mediador chave do aumento pós-operatório observado na saciedade.

As concentrações de jejum não mudam significativamente, sugerindo que não são os mecanismos subjacentes à redução da fome.

A ausência de restrição mecânica no nível da anastomose gastrojejunal após o BGYR permite a rápida entrega de nutrientes ao jejuno e ao íleo, onde o maior número de células L enteroendócrinas (principalmente secretoras de GLP-1) está localizado, desencadeando a secreção aumentada de hormônios intestinais anorexígenos.

 Estes exercem sua ação no tronco cerebral/sistema hipotalâmico através da estimulação de aferências vagais intestinais e atravessando a barreira hematoencefálica. 

Apesar da ausência de bypass intestinal, acredita-se que o VSG envolva o mesmo mecanismo através do rápido esvaziamento do remanescente gástrico de alta pressão, criando assim um bypass intestinal funcional. 

No entanto, o aumento pós-prandial nos hormônios intestinais anorexígenos após a VSG é menor do que o observado após o BGYR.

Isso pode explicar diferenças na eficácia da perda de peso das 2 intervenções e no reganho substancial de peso após o VSG no acompanhamento a longo prazo. 

Apesar da rápida entrega persistente de nutrientes para o intestino delgado distal, não há diminuição compensatória no número de células L após o BGYR.

Em contraste, após a adaptação intestinal, o número de células L aumenta, amplificando ainda mais a sinalização anorexigênica. 

A densidade de células enteroendócrinas no intestino delgado distal não muda, pois o volume intestinal também aumenta através da hipertrofia.

O bloqueio combinado do GLP-1 e do PYY por infusão única de antagonistas aumenta a ingestão de energia, apontando para o papel supressor do apetite em humanos após o BGYR.

Esses achados estão de acordo com experimentos nos quais a administração do análogo de somatostatina octreotide após BGYR e ABG em humanos resultou na supressão da secreção pós-prandial de PYY e GLP-1 e redução na ingestão de energia apenas no grupo BGYR.

A infusão crônica do antagonista seletivo do receptor GLP-1 exendina-(9-30) no ventrículo cerebral lateral aumentou significativamente a ingestão de energia e o peso corporal em ratos RYGB e sham-operados, enquanto a infusão crônica de um antagonista seletivo do receptor Y2 não teve efeito em nenhum dos grupos.

No entanto, camundongos deficientes em GLP-1R obesos (GLP-1–/–) perderam a mesma quantidade de peso corporal e massa gorda e mantiveram um peso corporal igualmente menor do que camundongos selvagens, seguindo o BGYR.

Essa observação indica baixa importância do GLP-1R na regulação do apetite e isso foi confirmado bloqueando a ação periférica e central do GLP-1R em camundongos RYGB e sham obese usando exendina-(9-30), o que não reverteu o efeito de perda de peso do BGYR ou influenciou o ganho de peso corporal semanal em camundongos sham.

Da mesma forma, camundongos deficientes em receptores Y2 obesos (PYY-/–) também responderam de forma semelhante ao BGYR em comparação com camundongos selvagens por até 20 semanas após a cirurgia, com hipofagia inicial e perda de peso corporal sustentada. 

Camundongos knockout Y2-R pareados com peso mostraram as mesmas melhorias no BGYR que as observadas em camundongos selvagens, sugerindo que a sinalização PYY através do receptor Y2 por si só não é responsável pelos efeitos supressores de apetite e redução de peso corporal do BGYR.

No entanto, a administração aguda de exendina-(9-30) com um antagonista seletivo do Y2-R aumentou a preferência alimentar rica em gordura aditivamente em ratos obesos operados por BGYR, mas não em ratos obesos induzidos por dieta sham.

Isso está de acordo com estudos em humanos e indica um efeito diferencial de antagonistas quando administrados isoladamente vs em combinação, bem como agudamente vs infundidos cronicamente. 

Isso também contrasta um efeito adquirido associado à infusão de antagonistas em comparação com o estado genético associado à deficiência do receptor Y2 ou receptor GLP-1 em modelos knockout.

Estudos recentes se concentraram em 2 hormônios intestinais adicionais, oximomodulina e glicentina; produtos do gene pré-proglucagon também liberados do enteroendócrino em resposta ao trânsito alimentar. 

A oximomodulina é um agonista duplo dos receptores de glucagon e GLP-1 que pode atuar aditivamente no GLP-1 para reduzir a ingestão de alimentos e o apetite.

A sequência da proteína Glicentina contém a sequência de oximomodulina e, embora seu papel biológico ainda não esteja claro, hipotetiza-se que seja o mais estável dos peptídeos de proglucagon e, portanto, possa servir como o melhor marcador da secreção de hormônios das células L, como o GLP-1.

Os níveis pós-prandiais de oxintomodulina e glicentina aumentaram significativamente 3 meses após VSG ou BGYR, mas não após o AGB, em humanos, e essas concentrações elevadas foram positivamente associadas à sensação de saciedade e perda de peso.

Esses resultados foram posteriormente replicados por Nielsen et al., que relataram que níveis circulantes elevados de oximomodulina e glicentina previram perda de peso e estavam positivamente associados a uma diminuição da preferência por alimentos com densidade energética.

As alterações na concentração plasmática do hormônio orexígeno grelina após o BGYR permanecem controversas. 

Estudos em humanos demonstraram que os níveis hormonais estão aumentados, diminuídos ou permanecem os mesmos.

Os resultados dos estudos que medem a grelina após VSG estão demonstrando de forma mais consistente uma diminuição nas concentrações pós-prandial do hormônio.

Assim, a contribuição das reduções de grelina na perda de peso pode ser mais relevante após a VSG do que o BGYR.

• Ácidos Biliares

Há muito tempo se sabe que os ácidos biliares desempenham um papel importante na absorção lipídica dietética e no catabolismo do colesterol e demonstraram aumentar o gasto energético promovendo a ativação intracelular do hormônio tireoidiano.

A função do ácido biliar é mediada por 2 receptores intestinais primários, o receptor 5 da proteína G Takeda (TGR5) e o receptor X farnesoide A (FXR). Esses receptores estimulam a liberação pós-prandial dos fatores de crescimento de fibroblastos 19 e 21 (FGF19/21).

O FGF19 é liberado do intestino delgado pós-prandialmente e diminui a secreção ácida biliar, enquanto o FGF21 é secretado pelo fígado durante o jejum e tem um papel na manutenção da homeostase energética, além de controlar o metabolismo da glicose e lipídios (Fig. 3). 

Os níveis circulantes de FGF19 mostraram-se menores em pessoas com obesidade do que em indivíduos controle saudáveis, enquanto a administração de FGF19 humano em camundongos obesos induziu uma diminuição significativa dose-dependente da massa corporal, que foi associada a uma diminuição nas concentrações de triglicérides, bem como aumento da oxidação de ácidos graxos e massa de tecido marrom. 

Após a liberação do FGF19, o papel da ativação subsequente do receptor neuronal de FGF também foi associado à regulação do peso corporal, pois sinaliza um estado de energia repleto aos neurônios hipotalâmicos AgRP/NPY.

Em contraste, o FGF21 está elevado em pessoas com obesidade e camundongos obesos são insensíveis à administração exógena de FGF21, sugerindo que a obesidade é um estado resistente ao FGF21.

No entanto, a sensibilidade ao FGF21 é restaurada em humanos após a perda de peso.

Embora não estejam diretamente correlacionadas com a obesidade, as variantes do FGF21 estão associadas ao aumento do consumo de doces, já que os níveis plasmáticos de FGF21 aumentam agudamente após a ingestão oral de sacarose. 

Isso indica que o FGF21 pode influenciar o comportamento alimentar.

Os ácidos biliares totais e o FGF19 aumentam após BGYR e VSG em humanos e roedores.

Especificamente, os ácidos biliares séricos conjugados com glicina aumentaram agudamente após o BGYR em humanos, enquanto os ácidos biliares conjugados e não conjugados aumentaram após o VSG, um efeito não replicado em um grupo controle de restrição calórica não operado.

O aumento do ácido biliar é sustentado 5 anos após a cirurgia, com níveis mais altos associados a maior perda de peso e menor colesterol total.

Além de seu papel no aumento do gasto energético e na oxidação de ácidos graxos, acredita-se que os ácidos biliares tenham um efeito inibitório do apetite, pois estimulam a secreção de GLP-1 e PYY.

No entanto, os ácidos biliares séricos, a concentração de FGF19 e GLP-1 diminuíram em pacientes que alcançaram perda de peso induzida pelo estilo de vida, apontando ainda mais para o fato de que as mudanças no peso corporal induzidas pela dieta e cirurgia de obesidade são desencadeadas por diferentes mecanismos.

Existem discrepâncias em relação ao momento pós-operatório do aumento do ácido biliar, já que alguns estudos relatam um efeito agudo e outros observam um aumento gradual 1 ano após a cirurgia.

As concentrações de FGF21 após a cirurgia permanecem mais controversas entre diferentes estudos, possivelmente porque as mudanças de concentração e sensibilidade circulantes se mostram secundárias à perda de peso, que pode diferir amplamente.

Um corpo crescente de evidências sugere que os ácidos biliares circulantes atuam como moléculas sinalizadoras que controlam sua própria síntese e múltiplas vias metabólicas, visando o fator de transcrição FXR e a proteína de membrana TGR5. 

A FXR parece ser fundamental na perda de peso pós-operatória, pois controla a transcrição de genes envolvidos na síntese de ácidos graxos e triglicérides e no metabolismo de lipoproteínas e promove o escurecimento do tecido adiposo.

Estudos in vivo envolvendo ruptura genética de FXR em camundongos submetidos a VSG demonstraram que o receptor é um alvo molecular para efeitos benéficos da cirurgia, pois contribui para a manutenção da perda de peso após VSG. 

Especificamente, camundongos VSG knockout FXR consumiram mais energia do que controles sham-operados, sugerindo que a sinalização FXR é necessária para a repressão da hiperfagia rebote após a restrição calórica inicialmente alcançada pelo VSG.

Estudos em camundongos também investigaram o papel do receptor TGR5 na perda de peso pós-operatória, pois sua ativação pode aumentar a secreção de GLP-1 pós-prandial no intestino inferior.

Semelhante aos estudos de FXR, camundongos knockout TGR5 demonstraram perda de peso reduzida após VSG. 

Além disso, a análise da composição corporal não revelou diferenças entre camundongos selvagens do tipo TGR5 knockout sham e VSG 14 semanas após a cirurgia, indicando que o TGR5 é necessário para manter a perda de peso e a redução da massa gorda após o VSG.

Um possível mecanismo disso é uma separação mitocondrial impulsionada pelo TGR5 e turnover de tecido adiposo branco para bege, já que a administração de miméticos de ácido biliar seletivos para TGR5 a camundongos alojados termoneutros levou ao aparecimento de marcadores de adipócitos bege e a um aumento no conteúdo mitocondrial.

No entanto, nem todos os estudos relatam uma redução da perda de peso após VSG e BGYR em camundongos knockout TGR5.

Uma possível explicação para isso é a taxa de reganho de peso após a cirurgia de obesidade e, como resultado, o tipo e o tempo de exposição à dieta rica em gordura em camundongos pré-operatórios. 

A maioria dos estudos que investigaram o papel dos receptores TGR5 e FXR foi realizada em modelos animais, e seus papéis podem ser diferentes em humanos.

No geral, o papel dos ácidos biliares na perda de peso pós-operatória ainda não está totalmente compreendido. 

Como a extensão em que o gasto energético impulsiona a redução de peso após a cirurgia de obesidade ainda não está clara, a capacidade dos ácidos biliares de aumentar a secreção de GLP-1 e o papel do FGF19 nos neurônios hipotalâmicos AgRP/NPY indicam um efeito anoréxico indireto como o principal curso de ação após o  RYGB e VSG.

• Microbiota intestinal

A microbiota intestinal tem um papel vital tanto na colheita de energia quanto no gasto energético. Elas podem metabolizar carboidratos complexos indigestos por fermentação, levando à produção de ácidos graxos de cadeia curta, bem como controlar a absorção de nutrientes.

A microbiota intestinal também desempenha um papel na capacidade termogênica das BAT e no turnover de adipócitos beges, já que camundongos sem microbiota intestinal têm termogênese dependente de UCP1 prejudicada no frio, e a gavagem oral do metabólito bacteriano butirato foi capaz de resgatar o efeito com o recrutamento de BAT.

A obesidade é frequentemente caracterizada por disbiose intestinal, conforme definido por modificações substanciais na composição da microbiota intestinal e baixa riqueza gênica microbiana.

Firmicutes e Bacteroidetes são os 2 microfilos intestinais dominantes associados à obesidade, e a relação Firmicutes/Bacteroidetes se correlaciona com o aumento do peso corporal.

Juntos, esses filos representam 90% do microbioma, com os demais grupos separados principalmente em Actinobacteria, Proteobacteria e Verrucomicrobia.

Akkermansia muciniphila da classe Verrucomicrobia também foi correlacionada com obesidade em humanos.

O mecanismo pelo qual a cirurgia de obesidade atinge a perda de peso pode incluir alterações na microbiota intestinal. 

A transferência da microbiota intestinal de camundongos tratados com BGYR para camundongos não operados e livres de germes resultou em perda de peso e diminuição da massa gorda nos animais receptores quando comparados com os receptores da microbiota induzida por cirurgia simulada.

Em ratos transplantados com a microbiota do BGYR, essa diminuição na adiposidade e no peso corporal não foi associada a uma mudança na ingestão de alimentos, sugerindo ainda que a microbiota intestinal associada ao BGYR aumenta o gasto energético ou reduz a capacidade de colher energia dos nutrientes.

O transplante de fezes de pacientes após BGYR ou gastroplastia vertical em bandas para camundongos livres de germes promoveu redução da deposição de gordura e ganho de peso quando comparado a um grupo controle colonizado com fezes de pacientes com obesidade.

Camundongos colonizados com microbiota cirúrgica de obesidade também apresentaram um quociente respiratório mais baixo, indicando diminuição do uso de carboidratos como combustível.

Embora estudos em humanos tenham relatado diferenças na microbiota intestinal no pós-operatório, a extensão dessas alterações varia. 

Isso pode ser devido a critérios de inclusão do paciente, como estado de glicemia e medicação, mas também dieta e tipo de procedimento. 

No entanto, estudos em humanos demonstram consistentemente um aumento na diversidade, organização espacial e estabilidade da microbiota intestinal e, especificamente, nas Proteobactérias após BGYR (Tabela 1). 

A diversidade da microbiota intestinal é uma medida de quantas espécies diferentes existem e quão uniformemente distribuídas elas estão na comunidade intestinal, e a baixa diversidade é um sinal de disbiose.

Alguns estudos também relataram uma diminuição nos filos Firmicutes e Bacteroidetes em humanos e ratos após o BGYR.

O aumento na diversidade, estabilidade e resiliência da microbiota intestinal é importante, já que um grande número de associações entre a microbiota intestinal e a regulação gênica do tecido adiposo já 3 meses após a cirurgia foram relatadas, demonstrando ainda que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel direto no controle da adiposidade regulando o metabolismo lipídico. 

Além disso, a microbiota intestinal leva à produção de ácidos graxos de cadeia curta, que estimulam a secreção de GLP-1 via receptor de ácido graxo livre-2 e, portanto, também podem reduzir a ingestão de energia.

Uma diminuição nas Proteobactérias foi registrada em pacientes após VSG e AGB.

Esse efeito diferencial entre VSG e BGYR pode ser resultado da exclusão duodenal no BGYR, já que o bypass duodenal-jejunal com ressecção gástrica mínima em ratos obesos aumentou a riqueza e a abundância microbiana quando comparados com ratos tratados com agonistas GLP-1R.

Isso também foi observado em humanos após o tratamento com o revestimento endoscópico duodenal-jejunal bypass.

A comparação do AGB, perda de peso induzida farmacologicamente e BGYR demonstrou que, em perda de peso semelhante, a maior alteração na diversidade da microbiota intestinal ocorreu após o BGYR.

Apesar do efeito positivo na perda de peso através de uma combinação de mecanismos discutidos acima, o BGYR é incapaz de reverter totalmente a diminuição da riqueza gênica microbiana intestinal e as alterações composicionais observadas em pacientes com obesidade.

Intervenções como transplante fecal de doadores magros para pacientes com obesidade revelaram que os efeitos benéficos para redução de peso estão ligados a alterações nos metabólitos plasmáticos e impulsionados pela composição basal da microbiota fecal.

Além disso, a alteração da diversidade da microbiota intestinal acelera o reganho de peso pós-dieta, sugerindo que as abordagens direcionadas ao microbioma podem ajudar a aumentar a perda de peso após a cirurgia ou prevenir o reganho de peso.

• Genética e Cirurgia da Obesidade

A seleção de pacientes para cirurgia (“medicina personalizada”) pode fornecer um refinamento adicional para os procedimentos existentes e pode levar à identificação de genes ou vias que podem fornecer alvos terapêuticos úteis. 

Estudos gênicos candidatos exploraram papéis para o receptor de melacocortina-4, revelando maior perda de peso em pacientes cuja obesidade é em parte impulsionada por mutações neste gene. 

Um estudo de associação genômica mais recente relatou 17 polimorfismos de nucleotídeo único na perda de peso 2 anos após o BGYR, implicando papéis para o receptor de 5-hidroxitriptamina 1A e outros genes. 

Não está claro se a força e o número dessas associações são substanciais o suficiente para fornecer poder preditivo.

• Conclusão

As manipulações anatômicas durante os procedimentos cirúrgicos de obesidade mais usados causam perda de peso por meio de mudanças na biologia do intestino. 

A sinalização alterada do intestino para o cérebro, o órgão responsável pela doença da obesidade, facilita a redução da ingestão de energia e, em algumas pessoas, mudanças na seleção de alimentos. 

O aumento ou a inalteração do gasto energético no contexto da perda de peso também pode contribuir para a defesa de um novo setpoint de peso corporal. 

Os mecanismos precisos subjacentes a essas mudanças profundas não são completamente compreendidos.

O desvendamento da fisiologia indescritível do intestino após a cirurgia ajudará a otimizar os procedimentos cirúrgicos, desenvolver terapias não cirúrgicas, abordar o reganho de peso após a cirurgia, mas também entender a fisiopatologia da própria doença da obesidade.

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde



Ex-tabagistas tendem a consumir mais comidas calóricas e fast foods.

domingo, 24 de outubro de 2021

Doutor qual o nível recomendado de vitamina B12?

Essa é uma pergunta frequente, que ouço tanto de colegas, quanto de pacientes.  Para introduzir o assunto contarei um pouco da minha história e como conheci o autor do vídeo. 

Durante a faculdade de Medicina temos muito pouco contato com a parte nutricional. Eu particularmente tive muito contato, mas foi por puro autodidatismo pois, já sabia que gostaria de trabalhar com nutrientes. Sempre vi os nutrientes como moléculas da vida. Por volta do 6º ano (2007) decidi que viraria ovolactovegetariano, ou seja, consumiria ovos, lácteos mas não comeria carne. Foi então que conheci o Dr. Eric Slywitch. Na época não existia instagram, somente Orkut e YouTube. 

Entrei em uma comunidade de Vegetarianismo no Orkut e o pessoal me indicou o Dr. Eric e as coisas que ele escrevia. Em 2010 ele lançou o livro Alimentação Sem carne e utilizei-o para preparar os protocolos de atendimentos dos pacientes vegetarianos. Ou seja, quase tudo que sei sobre vegetarianismo foi graças ao Dr. Eric Slywitch. 

Sendo assim, os valores de B12 que utilizo como recomendado, são baseados nas aulas e cursos que fiz dele. 

Sei que boa parte dos meus seguidores são da área da saúde, então fica a dica, quem quiser aprender sobre B12 e alimentação vegetariana, o Eric é o maior especialista no assunto no Brasil. Sugiro então que assista o vídeo abaixo e saiba a resposta para a pergunta do título. 



sábado, 23 de outubro de 2021

Vitamina D x Obesidade

 


Às vezes pode parecer até cansativo a quantia de coisas que descobrimos estar relacionadas à obesidade, sendo causas ou consequências do excesso de peso. São tantos fatores, que parece difícil manter todos sob controle. Mas conhecer cada variável relacionada à obesidade nos ajuda a entender melhor os mecanismos relacionados ao ganho de peso e a compreender o quanto essa é uma doença complexa e multifatorial, que merece cuidado e atenção especializada.

Por exemplo, sabia que a obesidade está duplamente relacionada à deficiência de vitamina D?

Pessoas obesas tendem a ter baixos níveis de vitamina D

Pessoas com excesso de peso tendem a ter baixos níveis de vitamina D circulantes, comparados a pessoas não obesas. Vários estudos já comprovaram isso. Isso ocorre porque a vitamina D é lipossolúvel, o que significa que ela pode ser captada pelo tecido adiposo (gordura). Essas células de gordura atuam como depósito de vitamina D e liberam-na de forma muito mais lenta no organismo, fazendo com que os níveis séricos circulantes da vitamina sejam menores.

Quanto maior o índice de massa corporal da pessoa (IMC), maior a quantia de vitamina D de que ela precisará.

Constatou-se que a vitamina D está tão ligada a fatores metabólicos, que hoje ela é chamada até mesmo de “hormônio”. Suas funções no organismo são várias, e baixos níveis de vitamina D geram efeitos como piora da imunidade, redução dos mecanismos anti-inflamatórios do organismo, aumento do risco de doenças cardiovasculares e de osteoporose, entre outras doenças. Além de promover um estado de cansaço e fadiga crônicos e contribuir para o surgimento de infecções recorrentes, sonolência, dor nos ossos e nas costas, depressão, dificuldade de cicatrização, perda óssea, queda de cabelo e dor muscular.

Deficiência de vitamina D contribui indiretamente com o ganho de peso

A deficiência dessa vitamina, como tantos fatores relacionados à obesidade, é uma via de mão dupla. Não só a obesidade leva aos baixos níveis da vitamina D, como a deficiência de vitamina D contribui indiretamente para o obesidade.

Isso ocorre porque os baixos níveis de vitamina D induzem a ativação de vários mecanismos inflamatórios, que produzem anormalmente substâncias pro-inflamatórias, chamadas de adipocinas. E essa desregulação inflamatória é o que leva ao desenvolvimento da obesidade.

Fontes de vitamina D

Como dito, pessoas obesas tendem a ter baixos níveis de vitamina D, por isso é importante que façam exames e acompanhamento dos seus níveis séricos dessa vitamina durante o tratamento para obesidade.

Além disso, a vitamina D pode ser adquirida de duas principais formas: pelo sol e pela alimentação. A absorção de luz solar pela nossa pele estimula a produção de vitamina D pelo organismo. Deve-se tomar quantidades suficientes de luz solar, com proteção e nos horários de luz menos intensa.

Além disso, é possível obter vitamina D através do consumo de certos alimentos como: salmão, ovo cozido, fígado de galinha, sardinha enlatada e óleo de fígado de bacalhau, dentro de uma dieta balanceada proposta pelo médico especialista.

Autor: Dr. Leônidas Silveira 
Médico Endocrinologista e Nutrólogo

Como descobrir se tenho resistência insulínica ?

 


sexta-feira, 22 de outubro de 2021

Como a gordura saturada piora a glicemia ?

 

O vídeo acima é do Dr. Eric Slywitch, um dos maiores especialistas em vegetarianismo do Brasil.

Discordo quando ele isenta o carboidrato de participar da piora da glicemia. Acredito que tanto o excesso de carboidrato refinado, quanto a ingestão de gordura saturada podem piorar a glicemia. 

Mas foquem em aprender como a gordura saturada pode piorar muito o controle glicêmico. 


A avaliação por bioimpedância é confiável ?

 


O vídeo acima responde uma pergunta muito comum no consultório. O que é a bioimpedância, para que serve, se é confiável ou não. Então deixo com vocês esse vídeo de duas pessoas queridas e estudiosas na área. Vale a pena assistir. 

A Bioimpedância ou Impedância Bioelétrica (BIA) é um método de análise da Composição Corporal (CC). Aqui na clínica Medicare, quem faz o exame é o Nutricionista Rodrigo Lamonier, que além de nutricionista é graduado em Educação Física e tem expertise em composição corporal. Para agendamento via whatsApp (62) 98507-2066.

Apesar de não ser considerado padrão-ouro para análise da CC foi considerado pelo Consenso Latino Americano de Obesidade como um método apurado para avaliação da CC. Com os dados dessa avaliação, é possível fazer o correto diagnóstico de peso corporal, avaliando se a pessoa:
1) está inchada (edemaciada ou retendo líquido) ou se é excesso de peso realmente;
2) está com muita massa gorda ou se parte daquele peso é devido a uma grande % de massa magra ou óssea;
3) emagreceu porque eliminou gordura ou emagreceu porquê eliminou músculo (muito comum em dietas hiperprotéicas e com baixo teor de carboidratos).

Com base nesse exame, o cardápio é melhor elaborado e as metas são melhores atingidas.

Além disso o acompanhamento fica mais completo, já que o médico consegue acompanhar se a massa magra ou massa gorda aumentou/diminuiu.

Entretanto para que a análise seja feita correta, faz-se necessário seguir alguns protocolos (recomendações estipuladas pelos maiores especialistas na área).

Quais as vantagens da BIA ?

A BIA é um método não invasivo, rápido, com boa sensibilidade, indolor, usado para avaliar a CC, baseado na passagem de uma corrente elétrica (totalmente indolor) de baixa amplitude (500 a 800 mA) e de alta freqüência (50 kHz), e que permite mensurar os componentes resistência (R), reatância (Xc), impedância (Z) e ângulo de fase. Termos difíceis para um leigo, mas resumindo, de posse destes parâmetros o aparelho consegue calcular:

  1. A Real % Gordura Corporal e  o Peso Gordura
  2. A % de massa magra e Peso da massa magra corporal
  3. O peso total
  4. A % Água Corporal
  5. Taxa Metabólica Basal (TMB) – quanto você gasta em calorias por dia para manter-se vivo e em repouso.
  6. O Índice de Massa Corporal (IMC)

Como se faz a BIA ?
Existe um protocolo sugerido por pesquisadores o qual a marca InBody preconiza como fundamental para uma análise correta da CC.

  1. Suspender o uso de medicamentos diuréticos de 24 horas a 7 dias antes do teste
  2. Estar em jejum de pelo menos 4 horas
  3. Estar em abstinência alcoólica por 48 horas
  4. Evitar o consumo de cafeína ou qualquer termogênico (chá-verde, chá-mate, coca-cola, guaraná em pó, chocolate) 24 horas antes do teste
  5. Estar fora do período pré menstrual e menstrual
  6. Não ter praticado atividade física nas últimas 24 horas
  7. Ter bebido pelo menos 2 litros de água nas últimas 24 horas
  8. Urinar pelo menos 30 minutos antes da medida
  9. Permanecer pelo menos 5 -10 minutos de repouso absoluto em posição de decúbito dorsal antes de efetuar a medida
Durante o exame, como já dito acima, uma corrente elétrica passa pelo corpo através de dois pares de eletrodos (adesivos) colocados na mão e no pé direito. O exame é totalmente indolor. Quanto maior é o percentual de gordura, maior é a dificuldade para a corrente elétrica atravessar o corpo.

Existe alguma contra-indicação para realizar a BIA ?

Contra-Indicação absoluta para a realização do teste: portadores de marcapasso e gestantes.

Por que utilizar a BIA no emagrecimento ou quando se quer ganhar massa magra ?

A grande vantagem da BIA é nos processos de emagrecimento. Hoje ja se sabe que perda de peso não é sinônimo de emagrecimento, muitas vezes o paciente perde massa gorda (gordura), ganha massa magra e o peso não altera na balança (as vezes até aumenta). Com a análise pela BIA as chances de uma interpretação errônea é menor. Um outro exemplo é quando o paciente apresenta alto IMC, não se acha tão gordo e aí a BIA evidencia que há uma grande % de massa magra, sendo assim a quantidade de gordura a ser perdida não é a que era estimada de acordo com o IMC.

Considerações importantes sobre a BIA

Além de seguir o correto protocolo, faz-se necessário que o aparelho seja de boa qualidade e esteja calibrado. No Brasil a Ottoboni é representante da maior marca de BIA do mundo, a InBody. Portanto os aparelhos InBody possuem validação científica, sendo chancelados pelas maiores Instituições do Brasil, como a Associação Brasileira de Nutrologia (ABRAN) e GANEP.

Qualquer aparelho de BIA é fidedigno para análise da CC ?

Não. Quanto maior a tecnologia (número de polos, segmentos e frequências) melhor a acurácia do teste. Nosso aparelho é da marca InBody, tetrapolar, multisegmentar, multifrequencial. O exame dura cerca de 10 minutos e o resultado é impresso na hora.





Como o laudo é impresso?



ORIENTAÇÕES PARA REALIZAÇÃO DO EXAME DE BIOIMPEDÂNCIA

1. Traje a ser utilizado durante a avaliação física deve incluir:
• Homens: Sunga ou short leve (acima do joelho);
• Mulheres: Top ou parte de cima do biquini e short de academia.
2. Suspender o uso de medicamentos diuréticos de 24 horas antes do teste.
3. Estar em jejum de pelo menos 4 horas.
4. Estar em abstinência alcoólica por 48 horas.
5. Evitar o consumo de cafeína ou qualquer termogênico (chá-verde, chá-mate, coca-cola, guaraná em pó, chocolate) 24 horas antes do teste.
6. Estar fora do período pré-menstrual e menstrual (5 dias após).
7. Não ter praticado atividade física nas últimas 24 horas.
8. Ter ingerido pelo menos 2 litros de água nas últimas 24 horas.
9. Urinar pelo menos 30 minutos antes da medida.
10. Permanecer pelo menos 5 minutos de repouso absoluto em posição deitada antes de efetuar a medida
11. Retirar objetos de metálicos (brincos, anéis, colares, pulseiras, piercings, moedas...)
12. A utilização de cremes e loções corporais


quinta-feira, 21 de outubro de 2021

Por que eu não perco peso - Ciência informa


 Vídeo bem interessante de dois grandes queridos, o Gui Artioli e a Desiré Coelho. Para quem não os conhecem sugiro que acompanhem ambos no instagram. 

[Conteúdo para médicos] Esteatohepatite não alcoólica - Oportunidades e desafios

A esteatohepatite não alcoólica (NASH), a forma progressiva de doença hepática gordurosa não alcoólica, substituiu a hepatite C como a principal causa de cirrose e o principal motivo do transplante de fígado.

Ao contrário da hepatite C, um distúrbio específico do fígado causado por um único agente etiológico, NASH é um distúrbio metabólico complexo multifatorial que faz parte de uma doença sistêmica.  

Portanto, encontrar terapias (além da perda de peso), identificar a população-alvo e definir a resposta à terapia representam desafios importantes na NASH.

O diagnóstico de NASH é estabelecido por meio de uma amostra de biópsia hepática que mostra esteatose, inflamação lobular e balonismo hepatocelular.

NASH é classificado em 5 estágios com base na extensão da fibrose: F0 indica ausência de fibrose, fibrose portal F1, fibrose periportal F2, fibrose em ponte F3 e cirrose F4.

Em pacientes com NASH não cirrótico, as agências regulatórias consideram os desfechos de resolução de NASH sem agravamento da fibrose e regressão da fibrose sem agravamento de NASH como substitutos da resposta.

No entanto, a relação entre melhora histológica e desfechos clínicos não foi validada.

Além disso, o erro de amostragem da biópsia e a variabilidade do observador são substanciais e podem ser parcialmente responsáveis ​​por um grande efeito placebo observado.

Nesta edição do Journal, Francque et al. relatam os resultados de um ensaio clínico de fase 2b, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de lanifibranor, um agonista pan-PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma), em 275  pacientes com NASH não cirrótico (76% dos pacientes tinham fibrose em estágio F2 ou F3).

Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber 1200 mg ou 800 mg de lanifibranor ou placebo diariamente durante 24 semanas.

A porcentagem de pacientes que atingiram o desfecho primário - uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore de Esteatose, Atividade, Fibrose (SAF) - Atividade, que varia de 0 a 4 e se concentra no balonismo e inflamação, sem agravamento da fibrose -  foi significativamente maior entre aqueles que receberam a dose de 1200 mg de lanifibranor (55%), mas não a dose de 800 mg (48%), do que entre aqueles que receberam placebo (33%).

Resolução de NASH e melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1, um desfecho composto exclusivo para este estudo, ocorreu em 35% dos pacientes no grupo de lanifibranor de 1200 mg, 25% daqueles no grupo de lanifibranor de 800 mg, e 9% daqueles no grupo de placebo.

A próxima etapa na via regulatória do lanifibranor é um ensaio clínico de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com benefício clínico como desfecho.

De acordo com a Food and Drug Administration, a população do estudo seria composta por pacientes com NASH com fibrose em estágio F2 ou F3, e o benefício clínico consistiria em "retardar a progressão para um desfecho composto, incluindo progressão histológica para F4, eventos de descompensação hepática (ascite, hemorragia varicosa, encefalopatia), mudança na pontuação MELD de ≤12 para> 15, transplante de fígado e mortalidade por todas as causas.” (A pontuação do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final [MELD] varia de 6 a 40, com pontuações mais altas indicando uma maior  risco de morte em 3 meses.) 

Exceto para o desfecho em relação à progressão para cirrose, esses desfechos não são diferentes daqueles propostos para drogas que estão sendo avaliadas para NASH cirrótica compensada.

O estudo de Sanyal et al., também publicado nesta edição do Journal, descreve a incidência e a natureza dos desfechos clínicos em um dos maiores estudos prospectivos observacionais de doença hepática gordurosa não alcoólica caracterizada histologicamente (75% dos pacientes tinham NASH).

A coorte do estudo, selecionada da Rede de Pesquisa Clínica NASH, financiada pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, incluiu 1773 adultos, dos quais 1509 (85%) eram brancos, 1237 (70%) tinham fibrose em estágio F0 a F2, 369 (21%) tinham fibrose em estágio F3 e 167 (9%) tinham fibrose em estágio F4.

Os pacientes foram acompanhados por uma média de 4 anos.

Durante o período do estudo, ocorreram 47 mortes por qualquer causa (29 entre os pacientes com fibrose em estágio F3 ou F4), 37 eventos de descompensação (34 entre os pacientes com fibrose em estágio F3 ou F4) e 9 casos de carcinoma hepatocelular (7 estavam entre aqueles com fibrose em estágio F3 ou F4).

A mortalidade foi maior entre os pacientes com fibrose em estágio F4 (1,76 mortes por 100 pessoas-ano) e foi menor entre aqueles com fibrose em estágio F3 (0,89 mortes por 100 pessoas-ano) e ainda menor entre aqueles com fibrose em estágio F0 a F2 (0,32 mortes por 100 pessoas-ano).

Ao contrário dos estudos de coorte retrospectivos, este estudo não confirmou maior mortalidade entre os pacientes com fibrose em estágio F2;  89% das mortes ocorridas entre esses pacientes não estavam relacionadas à doença hepática.

Em toda a coorte, a ocorrência de qualquer novo evento de descompensação hepática foi o único fator significativamente associado à morte, enquanto novos eventos não hepáticos (cardíacos, diminuição da função renal ou câncer extra-hepático) não foram significativamente associados à morte. A descompensação do incidente ocorreu predominantemente entre aqueles com fibrose em estágio F4.

Conclui-se que os ensaios clínicos confirmatórios em NASH devem se concentrar em NASH cirrótico (fibrose em estágio F4), incluindo pacientes com fibrose em estágio F3 ou F4.

Os desfechos naqueles com fibrose em estágio F3 estariam relacionados à prevenção da progressão para o estágio F4. 

Os desfechos naqueles com fibrose no estágio F4 estariam relacionados à prevenção da descompensação ou mesmo à regressão ao estágio F3.

No entanto, a necessidade de biópsia hepática na seleção de candidatos e na avaliação dos resultados é desafiadora.

Uma estratégia mais viável - e que facilitaria o recrutamento de pacientes - seria dispensar a biópsia hepática e incluir apenas pacientes com alto risco de descompensação.

Uma combinação de marcadores não invasivos que são usados ​​atualmente na prática clínica, incluindo rigidez hepática e testes laboratoriais de rotina (por exemplo, contagem de plaquetas e nível de albumina), pode identificar pacientes que têm hipertensão portal clinicamente significativa e, portanto, uma maior probabilidade de descompensação.

Na maioria dos estudos de coorte de cirrose, ascite e hemorragia varicosa são os eventos de descompensação mais comuns. Estranhamente, a encefalopatia foi o evento mais comum na coorte estudada por Sanyal et al., um achado que levanta a possibilidade de sobrediagnóstico desse evento clinicamente definido e exige julgamento dos eventos.

O uso do escore MELD como desfecho em pacientes com NASH pode não ser tão direto quanto para cirrose por outras causas por causa de eventos simultâneos não relacionados ao fígado, como mostrado no estudo de Sanyal et al., em que nove pacientes com fibrose em estágio F0 a F2 tiveram uma pontuação MELD de 15 ou superior (o ponto de corte usado para listar um paciente para transplante de fígado) no início do estudo, mas estavam recebendo anticoagulantes ou tinham doença renal crônica.

O estudo de Sanyal et al.  teve um número modesto de resultados, e isso se traduziria na necessidade de tamanhos de amostra muito grandes ou uma duração muito longa de acompanhamento, que são desafios adicionais em estudos envolvendo pacientes com NASH.

A adição de outros desfechos relacionados à hipertensão portal, como o desenvolvimento ou progressão de varizes gastroesofágicas, e um desenho de estudo que usa desfechos ordinais, nos quais os eventos clínicos são ordenados por gravidade, reduziria consideravelmente o tamanho da amostra.

A disponibilidade de novas terapias que são eficazes na melhoria das características histológicas na NASH, como mostrado por Francque et al.,representa uma oportunidade inestimável. O desafio, conforme coletado por Sanyal et al., é melhorar as definições da população de pacientes, resultados e desenho de ensaios clínicos que provariam que essas terapias melhoram os resultados clínicos.

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[Conteúdo para médicos] Um ensaio randomizado e controlado do agonista Pan-PPAR Lanifibranor em NASH

Resumo

BACKGROUND

O tratamento da esteatohepatite não alcoólica (NASH) é uma necessidade clínica não atendida.  Lanifibranor é um agonista pan-PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) que modula as principais vias metabólicas, inflamatórias e fibrogênicas na patogênese da NASH.

MÉTODOS

Nesta fase 2b, ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, pacientes com NASH não cirrótico e altamente ativo foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1: 1: 1 para receber 1200 mg ou 800 mg de lanifibranor ou placebo uma vez ao dia por 24 semanas.

O desfecho primário foi uma diminuição de pelo menos 2 pontos na pontuação SAF-A (a parte da atividade do sistema de pontuação Esteatose, Atividade, Fibrose [SAF] que incorpora pontuações para balonamento e inflamação) sem agravamento da fibrose; as pontuações SAF-A variam de 0 a 4, com pontuações mais altas indicando atividade da doença mais grave.

Os desfechos secundários incluíram resolução de NASH e regressão da fibrose.

RESULTADOS

Um total de 247 pacientes foram submetidos à randomização, dos quais 103 (42%) tinham diabetes mellitus tipo 2 e 188 (76%) tinham fibrose significativa (moderada) ou avançada.

A porcentagem de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose foi significativamente maior entre aqueles que receberam a dose de 1200 mg, mas não entre aqueles que receberam a dose de 800 mg, de lanifibranor do que entre aqueles que receberam placebo (dose de 1200 mg vs. placebo, 55% vs. 33%, P = 0,007; dose de 800 mg vs. placebo, 48% vs. 33%, P = 0,07).

Os resultados favoreceram as doses de 1200 mg e 800 mg de lanifibranor em relação ao placebo para a resolução de NASH sem agravamento da fibrose (49% e 39%, respectivamente, vs. 22%), melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1 sem piora  de NASH (48% e 34%, respectivamente, vs. 29%), e resolução de NASH mais melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1 (35% e 25%, respectivamente, vs. 9%).

Os níveis de enzimas hepáticas diminuíram e os níveis da maioria dos biomarcadores lipídicos, inflamatórios e de fibrose melhoraram nos grupos de lanifibranor.

A taxa de abandono de eventos adversos foi inferior a 5% e foi semelhante entre os grupos de ensaio.

Diarreia, náuseas, edema periférico, anemia e aumento de peso ocorreram mais frequentemente com lanifibranor do que com placebo.

CONCLUSÕES

Neste estudo de fase 2b envolvendo pacientes com NASH ativo, a porcentagem de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose foi significativamente maior com a dose de 1200 mg de lanifibranor do que com placebo.  

Esses achados apóiam uma avaliação mais aprofundada do lanifibranor em estudos de fase 3.

INTRODUÇÃO

A esteatohepatite não alcoólica (NASH), uma condição que resulta de uma combinação de resistência à insulina do tecido adiposo, desequilíbrio de adipocitocina e inflamação sistêmica, é atualmente uma das principais causas mundiais de doença hepática crônica, contribuindo para a morbidade cirrótica, carcinoma hepatocelular e transplante de fígado, piora  doença cardiovascular e disfunção metabólica.

Receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são receptores nucleares com funções regulatórias importantes no metabolismo, inflamação e fibrogênese.

Em modelos pré-clínicos, o indol sulfonamida lanifibranor (IVA337), um pan-PPAR agonista, melhora da sensibilidade à insulina e ativação de macrófagos e redução da fibrose hepática e expressão de genes inflamatórios com maior eficácia do que agonistas PPAR simples ou duplos.

A resolução de NASH e regressão de fibrose são atualmente consideradas como resultados substitutos prováveis ​​para a prevenção de  progressão para cirrose e complicações associadas.

Aqui, relatamos  os resultados do NASH Trial to Validate IVA337 Efficacy (NATIVE), um estudo de fase 2b, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo que avalia a eficácia e segurança de lanifibranor em pacientes com NASH comprovado por biópsia, não cirrótico com atividade grave da doença.

Discussão

Neste ensaio de fase 2, controlado por placebo de lanifibranor em pacientes com NASH altamente ativo e fibrose, a porcentagem de pacientes que tiveram uma redução na atividade de esteatohepatite foi significativamente maior entre aqueles que receberam a dose de 1200 mg, mas não entre aqueles que  receberam a dose de 800 mg de lanifibranor por 24 semanas do que entre aqueles que receberam placebo.  

Os resultados deste estudo também suportam o potencial de benefícios com lanifibranor em relação a muitos desfechos secundários, incluindo fibrose hepática, perfil lipídico e controle glicêmico.

NASH é o principal preditor de fibrose hepática progressiva. Pacientes com fibrose hepática significativa (moderada) ou avançada apresentam risco aumentado de cirrose, o que justifica a necessidade de farmacoterapia em pacientes com NASH e fibrose avançada.

Foi demonstrado que a resolução da NASH está associada à regressão da fibrose hepática.

Neste ensaio, uma melhora dependente da dose no escore SAF-A e seus componentes individuais foi observada com lanifibranor.

A resolução da NASH sem agravamento da fibrose, um desfecho secundário, foi observada em 49% dos pacientes que receberam a dose de 1200 mg de lanifibranor, em comparação com 22% dos pacientes no grupo de placebo.

Quando a análise foi restrita a pacientes com fibrose significativa (estágio F2) ou avançada (estágio F3) (ou seja, aqueles que compõem a população-alvo para o tratamento de NASH não cirrótica de acordo com as orientações regulatórias), resultados semelhantes foram obtidos, um achado que apoia o potencial para benefícios com lanifibranor em comparação com placebo.

Neste ensaio, outros achados das análises de endpoint secundário sugerem que a dose de 1200 mg de lanifibranor pode ter levado a uma regressão da fibrose.

A fibrose é o principal preditor de complicações médicas e morte em pacientes com NASH.

A regressão da fibrose na NASH está associada à diminuição do risco de eventos relacionados ao fígado e é um desfecho substituto para a aprovação regulatória.

Embora a regressão da fibrose possa ser indiretamente realizada  com terapia de longo prazo para controlar a atividade da doença, a combinação de terapia para controlar a atividade da doença e fibrogênese, cujos objetivos são refletidos no ponto final composto de resolução de NASH e melhora no estágio de fibrose de pelo menos 1, poderia ter um resultado mais forte  e efeito mais rápido na progressão da doença.

Ensaios anteriores também mostraram resolução da NASH sem piora da fibrose com outros compostos.

Foi relatada regressão da fibrose sem piora da NASH com alguns outros medicamentos.

Nenhum desses compostos foi relatado como tendo benefícios concomitantes em relação a ambos os pontos finais histológicos.

Os resultados histológicos são suportados por melhorias aparentes em vários marcadores metabólicos, inflamatórios e de fibrogênese relevantes, incluindo Pro-C3 e rigidez do fígado, mas outros marcadores de fibrose (pontuações no teste de fibrose hepática aprimorada e índice de fibrose-4) não melhoraram.

No entanto, como as alterações nos biomarcadores não são totalmente validadas como substitutos da alteração histológica, esses resultados devem ser interpretados com cautela, particularmente em ensaios de curto prazo.

Houve um aumento dependente da dose no nível de adiponectina sérica, o que sugere que houve uma melhora na função do tecido adiposo.

Essa melhora na função do tecido adiposo é provavelmente a principal razão para o aumento observado no peso corporal.

Lanifibranor induziu uma melhora histológica apesar deste ganho de peso, o que poderia ser explicado pelo papel da disfunção do tecido adiposo em vez do excesso de peso per se na fisiopatologia de NASH e por uma mudança de tecido adiposo visceral para o tecido adiposo subcutâneo metabolicamente saudável, um achado que foi notado  com outros agonistas PPARγ.

NASH é um fator de risco para diabetes mellitus tipo 2, que está associado a um risco maior de fibrose mais avançada.

O lanifibranor pareceu melhorar as características histológicas em pacientes, independentemente do status do diabetes.

Pacientes com diabetes que receberam lanifibranor tiveram reduções no nível de hemoglobina glicada, um substituto validado para melhores resultados, e em outras medidas de controle glicêmico.

Além disso, os pacientes que receberam lanifibranor tiveram um aumento no nível de colesterol HDL e uma diminuição no nível de triglicerídeos séricos, dois principais fatores de risco cardiovascular.

Essas melhorias metabólicas podem ser benéficas em uma população de pacientes com alto risco de resultados cardiovasculares adversos.

A esteatose é uma característica fundamental da NASH.

A maioria dos pacientes com esteatose, entretanto, não mostra sinais de dano hepático.

Embora a atividade da doença deva refletir dano e inflamação contínuos, a inclusão de esteatose como parte de um escore composto de atividade apresenta o risco de que esses resultados possam ser superestimados.

Além disso, embora a regressão da esteatose tenha sido mostrada em conjunto com a regressão da NASH em vários ensaios, a gravidade da esteatose também pode diminuir quando a doença progride para cirrose.

Portanto, usamos o sistema de pontuação SAF, que avalia a esteatose separadamente da atividade e é responsável pela necroinflamação  sem esteatose, na seleção de pacientes para o ensaio e para definir o desfecho primário.

O uso do escore SAF-A leva a uma seleção de pacientes com atividade de doença mais grave e fibrose, como foi observado no presente  ensaio clínico, no qual 76% dos pacientes apresentavam fibrose significativa ou avançada, apesar de nenhum critério de inclusão com relação ao estágio de fibrose ter sido definido (exceto para a exclusão de pacientes com cirrose).  

O uso do escore SAF-A enriqueceu o estudo com pacientes mais propensos a se beneficiar do tratamento farmacológico.

Quanto aos outros desfechos histológicos, a validade do uso do escore SAF-A para definir o desfecho primário como um substituto para desfechos de longo prazo justifica um estudo mais aprofundado.

Lanifibranor é um agonista pan-PPAR de primeira classe com a capacidade de ativar os três isotipos PPAR.

A capacidade do lanifibranor de melhorar simultaneamente as vias que conduzem a resistência à insulina, reduzir a inflamação hepática e melhorar a resposta fibrótica sugere um mecanismo multitargetado eficaz de  açao.

A complexa fisiopatologia da NASH pode exigir o direcionamento de várias vias, em vez de uma única via, para o tratamento bem-sucedido.

Eventos adversos gastrointestinais, edema periférico, anemia e ganho de peso ocorreram mais frequentemente com lanifibranor do que com placebo.  

Uma redução nos níveis de hemoglobina foi observada nos grupos lanifibranor, um achado que é consistente com aqueles em relatórios anteriores de outros compostos com agonismo PPARγ; tal redução tem vários mecanismos subjacentes potenciais.

Nenhum efeito sobre a função renal ou marcadores de remodelação óssea foi observado.

A maioria dos pacientes neste estudo de 24 semanas eram brancos.

Para avaliar se o tratamento mais longo resultaria em eficácia semelhante e se essa eficácia se aplicaria a outros grupos raciais e étnicos, alguns dos quais têm uma maior predisposição para NASH do que outros, um ensaio de fase 3 apropriado de duração mais longa e com avaliações mais extensas de eficácia e de segurança é necessária.

Neste estudo de fase 2b de pacientes com NASH ativo, a porcentagem de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose foi significativamente maior com a dose de 1200 mg uma vez ao dia de lanifibranor do que com  placebo.

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[Conteúdo para médicos e nutricionistas] Estudo prospectivo de resultados em adultos com doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA)

BACKGROUND: Os prognósticos com relação à mortalidade e aos resultados hepáticos e não hepáticos em todo o espectro histológico da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) não estão bem definidos.

MÉTODOS: Seguimos prospectivamente uma população de pacientes multicêntricos que incluía todo o espectro histológico da NAFLD. As incidências de morte e outros desfechos foram comparados nas características histológicas basais.

RESULTADOS: Um total de 1773 adultos com NAFLD foram acompanhados por uma média de 4 anos. A mortalidade por todas as causas aumentou com o aumento dos estágios de fibrose (0,32 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F0 a F2 [sem fibrose leve ou moderada], 0,89 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F3 [fibrose em ponte] e 1,76 mortes  por 100 pessoas-ano para o estágio F4 [cirrose]).

A incidência de complicações relacionadas ao fígado por 100 pessoas-ano aumentou com o estágio de fibrose (F0 a F2 vs. F3 vs. F4) da seguinte forma: hemorragia de varizes (0,00 vs. 0,06 vs. 0,70), ascite (0,04 vs. 0,52 vs.  1,20), encefalopatia (0,02 vs. 0,75 vs. 2,39) e câncer hepatocelular (0,04 vs. 0,34 vs. 0,14).  

Em comparação com pacientes com fibrose em estágio F0 a F2, pacientes com fibrose em estágio F4 também tiveram uma maior incidência de diabetes tipo 2 (7,53 vs. 4,45 eventos por 100 pessoas-ano) e uma diminuição de mais de 40% na filtração glomerular estimada  taxa (2,98 vs. 0,97 eventos por 100 pessoas-ano).

A incidência de eventos cardíacos e cânceres não hepáticos foi semelhante em todos os estágios de fibrose.

Após o ajuste para idade, sexo, raça, diabetes e gravidade histológica basal, a incidência de qualquer evento de descompensação hepática (hemorragia varicosa, ascite ou encefalopatia) foi associada ao aumento da mortalidade por todas as causas (razão de risco ajustada, 6,8; 95%  intervalo de confiança, 2,2 a 21,3).

CONCLUSÕES: Neste estudo prospectivo envolvendo pacientes com DHGNA, os estágios F3 e F4 da fibrose foram associados a riscos aumentados de complicações relacionadas ao fígado e morte.  (Financiado pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais e outros; NAFLD DB2)





Introdução

A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) afeta mais de um quarto da população adulta em todo o mundo e está intimamente ligada à obesidade subjacente, diabetes tipo 2 e distúrbios relacionados.

Seu espectro clínico e histológico varia de fígado gorduroso não alcoólico a esteatohepatite não alcoólica (NASH).

NAFLD é um contribuinte crescente para o fardo da doença hepática em estágio terminal e a necessidade de transplante de fígado.

O conhecimento atual dos prognósticos relacionados à NAFLD é amplamente baseado em análises post hoc retrospectivas de conjuntos de dados existentes e é limitado por esses dados.

Enquanto os estudos de base populacional são limitados pela ausência de informações histológicas, os estudos com dados histológicos são limitados por seu pequeno tamanho de amostra, viés de espectro, definições de caso variadas e avaliações do estado da doença e resultados.

Também não está claro se a incidência de desfechos hepáticos aumenta em paralelo com a incidência de desfechos não hepáticos.

Além disso, estudos anteriores não contabilizaram o risco competitivo de morte para resultados não fatais ou incluíram ajustes para idade, sexo, raça e presença de diabetes tipo 2.  

As verdadeiras taxas e tipos de resultados clínicos entre pessoas com fígado gorduroso não alcoólico ou NASH com vários graus de atividade da doença e estágios de fibrose permanecem, portanto, amplamente desconhecidos.

Esse conhecimento é necessário para aconselhar pacientes, elaborar ensaios clínicos e informar a alocação de recursos de saúde para financiamento de pesquisas, atendimento clínico e vigilância de doenças.

A NASH Clinical Research Network (CRN) é uma rede de pesquisa contínua financiada pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK).

Ela estabeleceu um estudo de coorte longitudinal para gerar avaliações prospectivas e orientadas por protocolo de resultados em uma grande população de pacientes com NAFLD e para servir como uma plataforma para estudos translacionais.

Aqui, fornecemos uma análise dos principais resultados clínicos envolvendo esses pacientes adultos.

Métodos

DESENHO DO ESTUDO E SUPERVISÃO

O NAFLD Database Study Fase 2 (NAFLD DB2) é um registro prospectivo e não intervencional do NASH CRN. O conselho de revisão institucional em cada centro clínico, o centro de coordenação de dados e um conselho central de monitoramento de dados e segurança nomeado pelo NIDDK aprovaram o protocolo, disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.

Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.  Os investigadores conceberam e implementaram o estudo, analisaram os dados e redigiram o manuscrito.  Os autores garantem a integridade e precisão dos dados e a fidelidade do estudo ao protocolo. Os resultados relatados aqui seguem as diretrizes de Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia para estudos de coorte.

POPULAÇÃO DE PACIENTES

O estudo incluiu adultos que tiveram biópsias hepáticas que puderam ser avaliadas e que revelaram NAFLD e que tiveram pelo menos uma visita de acompanhamento após 48 semanas.  

Um questionário do Teste de Identificação de Distúrbios do Uso de Álcool foi usado para estabelecer o consumo médio de menos de 20 g de álcool por dia para mulheres e menos de 30 g para homens.

Pacientes que tinham doença hepática diferente de NAFLD, haviam recebido um transplante de fígado ou tinham hepatocelular  câncer antes da inscrição foram excluídos desta análise. Todos os pacientes receberam atendimento padrão local informado por um documento padrão de atendimento NASH CRN.

 AVALIAÇÃO HISTOLÓGICA

A avaliação histológica da NAFLD é o padrão de referência para a avaliação do fenótipo e progressão da doença.

As características histológicas do fígado foram atribuídas aos estágios de fibrose por membros do comitê de patologia; dados clínicos, laboratoriais e de desfechos foram mascarados para os membros do comitê, conforme descrito anteriormente.

A presença de NAFLD, presença de fígado gorduroso em comparação com esteatohepatite, escore de atividade de NAFLD e estágio de fibrose foram avaliados com o uso de  publicado sistema de pontuação NASH CRN.

DADOS CLÍNICOS, DE LABORATÓRIO E RESULTADOS

Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos na inscrição (linha de base) e, em seguida, em intervalos de 48 semanas em uma abordagem prospectiva, obrigatória por protocolo e no momento de qualquer biópsia hepática realizada como tratamento padrão local.

Os resultados clínicos foram registrados durante essas visitas e quando relatados pelos pacientes ou suas famílias.

A narrativa clínica geral e os dados de origem foram verificados nos centros clínicos.

Esses dados foram usados ​​para preencher formulários específicos de registro de caso e os resultados foram julgados centralmente com o uso de um documento de resultados com definições de caso como um guia (detalhes das definições de caso são fornecidos no Apêndice Suplementar, disponível em NEJM.org).

Os principais desfechos incluíram morte por qualquer causa, descompensação hepática (ascite clinicamente aparente, encefalopatia evidente ou hemorragia varicosa), uma pontuação do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final (MELD) de 15 ou superior (as pontuações variam de 6 a 40, com maior  pontuações que indicam um maior risco de morte em 3 meses), câncer hepatocelular, câncer não hepático, eventos cardiovasculares (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte súbita, intervenção de revascularização e hospitalização por insuficiência cardíaca) e eventos cerebrovasculares (incluindo ataque isquêmico transitório e AVC).

Novos surtos de condições coexistentes, como diabetes tipo 2, hipertensão e doença renal crônica, foram definidos por critérios padrão e também rastreados como desfechos de interesse.

Um desfecho composto de qualquer descompensação hepática incluiu novos surtos de ascite clinicamente óbvia, encefalopatia manifesta, ou hemorragia varicosa.

Um escore MELD de 15 ou superior foi incluído como outro resultado importante porque representa um limite para aumento do risco de morte, justificando consideração para transplante de fígado em pessoas com cirrose

Discussão

Neste estudo de coorte prospectivo envolvendo pacientes com DHGNA, a mortalidade por todas as causas na população do estudo (0,57 mortes por 100 pessoas-ano) foi maior do que as taxas de fundo relacionadas à idade esperadas (0,4 mortes por 100 pessoas-ano).

A mortalidade aumentou  com estágios crescentes de fibrose, de 0,32 por 100 pessoas-ano para o estágio F0 a F2 a 0,89 por 100 pessoas-ano para o estágio F3 e 1,76 mortes por 100 pessoas-ano para o estágio F4.

Modelos ajustados mostraram que a incidência de qualquer evento de descompensação hepática foi associada a maior mortalidade (razão de risco, 6,8; IC 95%, 2,2 a 21,3).  

Embora a natureza observacional deste estudo não possa estabelecer uma ligação causal entre a gravidade da fibrose e todas as causas de mortalidade, a fibrose é uma causa bem estabelecida de hipertensão portal, que está mecanicamente relacionada a eventos de descompensação hepática.

Nossos achados, portanto, fornecem suporte para  o uso de “progressão para cirrose” como resultado substituto geralmente aceito para aprovação regulatória de agentes terapêuticos.

Além disso, a maior taxa de eventos de descompensação hepática (ascite, sangramento de varizes e encefalopatia) e carcinoma hepatocelular entre pacientes com fibrose em ponte (estágio 3) do que entre pacientes com estágios inferiores de fibrose fornece uma justificativa para ensaios em andamento e futuros para testar a hipótese de que  uma regressão em um estágio da fibrose estágio F3 para o estágio F2 pode se traduzir em menos eventos de descompensação hepática.

Neste estudo, a razão de risco de morte por qualquer causa entre os pacientes com fibrose em estágio F2, em comparação com aqueles com estágio F0 ou F1, foi de 2,3 (IC de 95%, 0,8 a 7,0); no entanto, dadas as baixas taxas de eventos e amplos intervalos de confiança, esses dados não podem ser usados ​​para inferir um maior risco de morte.

Estudos prospectivos adicionais são necessários para confirmar ou refutar esses dados; tais dados serão importantes para definir os benefícios do tratamento em pacientes com fibrose em estágio F2 e para definir se os benefícios advêm da falta de progressão isolada ou também da regressão do estágio de fibrose.

Estima-se que nos Estados Unidos, 9,8 milhões de pessoas vivam com NASH e fibrose em estágio F0 a F2, 2 milhões com fibrose NASH e estágio F3 e 1,3 milhões com NASH e fibrose em estágio F4.

Com base nessas estimativas e  a mortalidade observada neste estudo (0,89 e 1,76 mortes por 100 pessoas-ano para os estágios F3 e F4 da fibrose, respectivamente), estimamos que o número anual de mortes que podem ser esperadas entre pessoas que atualmente têm doença no estágio F3 é de 17.800 e que  o número entre as pessoas com doença em estágio F4 é 22.880.  

Recentemente, descobrimos que cerca de 14% dos pacientes com fibrose de estágio F0 a F2 têm progressão para o estágio F3 e 2% têm progressão para o estágio F4 ao longo de uma duração média de 4,5 anos.

A integração desses dados com os resultados observados se traduz em 15.000 mortes adicionais anualmente entre pessoas cuja doença transita para o estágio F3 ou F4.

Embora nem todas essas mortes sejam atribuíveis à doença hepática, esses dados fornecem uma estrutura para o desenho de estudos de resultados e avaliação dos benefícios da melhora da fibrose em estudos mais curtos.

A atividade da doença é outra faceta-chave da NASH e representa os elementos que impulsionam a remodelação fibrogênica do fígado.

As tentativas anteriores de vincular os escores de atividade da NAFLD à mortalidade não mostraram uma ligação independente da fibrose.

Esses estudos, no entanto, foram confundidos por  a colinearidade entre NASH e fibrose avançada.

É bem conhecido, e observado neste estudo, que a progressão da fibrose ocorre principalmente em pessoas com NASH, e o desenvolvimento de esteatohepatite, outro indicador da atividade da doença, é o principal impulsionador da progressão da fibrose em pessoas com fígado gorduroso não alcoólico.

Em ensaios clínicos de relativamente curto prazo envolvendo pacientes com doença principalmente em estágio inicial, a piora do escore de atividade da NAFLD foi associada à progressão da fibrose

Esses achados apóiam a redução na atividade da doença (em termos de resolução NASH) ou redução no escore de atividade da NAFLD em 2  pontos ou mais sem o agravamento da fibrose como desfechos de curto prazo relevantes para ensaios clínicos que visam impulsionar a atividade da doença.

A generalização desses dados é limitada pelo viés de averiguação que é inerente aos estudos realizados em centros de atenção terciária e com populações de estudo que são predominantemente brancas.

A população de pacientes neste estudo é representativa das populações de pacientes tratados para NAFLD nos centros clínicos participantes.

Pacientes negros constituem uma pequena proporção da população total de pacientes com DHGNA, conforme observado no National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), e também eram uma pequena minoria da população inscrita neste estudo.

NAFLD afeta muitas pessoas de ascendência hispânica, e esta subpopulação foi relativamente sub-representada neste estudo.

Além disso, as larguras dos intervalos de confiança em torno das razões de risco não são ajustadas para multiplicidade e não permitem inferências estatísticas sobre as associações.

Embora esta tenha sido uma população cuidadosamente selecionada com mínimo ou nenhum uso de álcool, em um cenário do mundo real, muitos pacientes consomem mais álcool do que os pacientes neste estudo sem ter doença hepática que é inteiramente atribuível ao uso de álcool.  

Finalmente, a maioria das mortes ocorreu em centros fora dos locais de estudo, e a qualidade dos dados disponíveis para determinar a causa da morte foi mista.

Apesar dessas limitações, o presente estudo fornece dados prospectivos extremamente necessários sobre as taxas e tipos de resultados entre pacientes com fígado gorduroso não-alcoólico e NASH.

Este estudo mostrou uma associação entre os estágios F3 e F4 da fibrose e descompensação hepática e óbito em pacientes com DHGNA.

Esses dados podem ser úteis na avaliação de prognósticos e no uso de tratamentos para NASH.

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quarta-feira, 20 de outubro de 2021

Mente minimalista - Um documentário sobre Minimalismo

 

segunda-feira, 18 de outubro de 2021

Câncer de mama: entenda como a prática esportiva pode auxiliar no combate à doença

 O câncer de mama é o carcinoma mais incidente entre as mulheres no Brasil e o segundo mais mortal, atrás apenas do câncer de pele não-melanoma. Entretanto, a mortalidade de um percentual significante dessas pacientes pode ser evitada com uma medida simples: exercícios físicos. Isso porque o sedentarismo contribui mais para os óbitos do que outros fatores de risco relacionados à doença, como consumo de álcool e açúcar, dieta inadequada e obesidade.

Uma pesquisa publicada pela revista Nature revelou que uma em cada dez mortes de mulheres motivada pelo câncer de mama na pós-menopausa teria sido evitada com a prática regular de atividades físicas. Em 2015, ano do estudo, cerca de 12% das mortes não teriam ocorrido caso as pacientes tivessem feito caminhadas de no mínimo 30 minutos por dia, cinco vezes por semana, como recomenda a Organização Mundial da Saúde (OMS).

Os pesquisadores – entre eles brasileiros e norte-americanos – concluíram que efeitos colaterais comuns no tratamento do câncer de mama também foram atenuados devido à prática esportiva. As pacientes ativas demostraram sentir menos fadiga e severidade de depressão quando comparadas àquelas que não mantinham uma rotina de exercícios físicos.

A prática foi decisiva para o equilíbrio dos níveis hormonais (fatores que influenciam no surgimento e avanço da doença), diminuindo a quantidade de estrogênio e insulina. Assim, a possibilidade de inflamações é reduzida. Além disso, ocorreu melhora no sistema imunológico e redução do tempo de trânsito gastrointestinal. Não foram registradas reações adversas durante o estudo.

Dia do médico - 18 de Outubro

 


A medicina pra mim, antes de ser uma profissão é uma arte. Eu enxergo de forma mágica a capacidade que nós médicos temos de obter informações do paciente, analisar, diagnosticar e então instituir um tratamento. É uma arte. 

Confesso que apesar de ser de uma família com mais de 30 médicos, pai médico, 5 irmãos da minha mãe médicos, não tive um grande fascínio pela Medicina durante a adolescência. Não me achava capaz de ser médico. Achava difícil, muita abnegação, queria algo mais fácil, prático e que me deixasse livre para ir e vir. 

Queria fazer acupuntura na China, fitoterapia, ser meio pajé. Mas o que tive pra essa vida foi: ser médico e seguir a sina da família. 

No começo da faculdade, até o final do primeiro ano (2002), não era um aluno exemplar. Odiava anatomia, embriologia, histologia, mas era apaixonado por fisiologia (2003). Tudo que tinha que decorar eu sofria, tudo que tinha que entender e assimilar eu gostava. 

Pouco antes do meu pai falecer (2003) comecei a acompanhá-lo no ambulatório de reumatologia do Hospital Geral de Goiânia (HGG) e achava o máximo a forma que ele examinava e explicava para os pacientes a doença e o tratamento. Acabei apaixonando em ensinar paciente. Hoje vejo que amo mais ensinar que cuidar. Aprendo para ensinar e cuidar. 

Cuidar qualquer bom médico cuida, mas ensinar o paciente sobre o que o levou a adoecer, como é o processo de adoecimento, o que alivia ou piora a doença e o que ele tomará de providência para curar ou remediar: isso me faz vibrar. 

Se hoje alguém me perguntar qual a minha missão, sempre friso a seguinte sequência: Aprender, ensinar, cuidar. 

Quando ensinamos, amplificamos o nosso auxílio. Levamos conhecimento para as pessoas e elas espalham esse conhecimento e outras pessoas vão se beneficiar disso. É por isso que hoje, minha missão é cuidar dos meus afilhados na Nutrologia. Quanto mais eles repetem o que ensino, mais pessoas estou ajudando de forma indireta. Mais estou cumprindo minha missão.

E a Medicina teoricamente deveria ser isso, aprender, ensinar e cuidar. Infelizmente tem que acredite que o médico moderno deva ter boa eloquência, fazer vídeos em redes sociais, "captar" clientes. Dou boas gargalhadas dos meus colegas que escolhem esse caminho, beiram o ridículo, mas cada um luta com as "armas" que tem e não há nada de errado nisso, desde que não se infrinja o código de ética médica. 

Eu honro meu pai, um baita médico reumatologista e escritor.

Assim como ele sou médico e escritor. Sou médico e professor. Sou médico e cuidador. É isso que me faz feliz. É isso que me move. 

Não tenho pretensão de aposentar. Quero morrer velhinho, atendendo em um jardim, ouvindo músicas calmas ao fundo, se possível usando uma bata indiana, com os pés descalços. Espero que demore muitos anos, pois apesar das dificuldades, de ser cansativo às vezes, eu amo muito o que faço. 


Goiânia, 18 de Outubro de 2021