[Conteúdo para Médicos] - COVID-19, Hiperglicemia e Diabetes de Início Recente

Resumo

Certas comorbidades crônicas, incluindo diabetes, são altamente prevalentes em pessoas com coronavírus 2019 (COVID-19) e estão associadas a um risco aumentado de COVID-19 grave e mortalidade. 

Elevações leves da glicose também são comuns em pacientes com COVID-19 e associadas a piores resultados, mesmo em pessoas sem diabetes. 

Vários estudos relataram recentemente diabetes de início recente associado à COVID-19. 

O fenômeno do diabetes de início recente após a admissão hospitalar tem sido observado anteriormente com outras infecções virais e doenças agudas. 

Os mecanismos precisos para o diabetes de início recente em pessoas com COVID-19 não são conhecidos, mas é provável que vários processos inter-relacionados complexos estejam envolvidos, incluindo diabetes não diagnosticado anteriormente, hiperglicemia de estresse, hiperglicemia induzida por esteróides e efeitos diretos ou indiretos da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) na célula β. Há uma necessidade urgente de pesquisas para ajudar a orientar os caminhos de manejo desses pacientes. Tendo em vista o aumento da mortalidade em pessoas com diabetes de início recente, os protocolos hospitalares devem incluir esforços para reconhecer e gerenciar a hiperglicemia aguda, incluindo cetoacidose diabética, em pessoas admitidas no hospital. Não se sabe se o diabetes de início recente provavelmente permanecerá permanente, já que o acompanhamento a longo prazo desses pacientes é limitado. Estudos prospectivos do metabolismo no cenário da COVID-19 pós-aguda serão necessários para entender a etiologia, o prognóstico e as oportunidades de tratamento.

INTRODUÇÃO

A síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) que resulta na doença clínica coronavírus doença 2019 (COVID-19) foi relatada pela primeira vez em dezembro de 2019 Wuhan, China, e já ceifou mais de 2 milhões de vidas em todo o mundo.

Certas comorbidades crônicas, como hipertensão, doença cardiovascular, obesidade, diabetes e doença renal, são altamente prevalentes em pessoas com COVID-19.

Embora essas comorbidades não pareçam aumentar o risco de desenvolver COVID-19, elas estão associadas a um risco aumentado de um caso mais grave da doença, bem como de mortalidade.

HIPERGLICEMIA E DIABETES DE INÍCIO RECENTE ASSOCIADOS AO COVID-19

A hiperglicemia grave é comum em pacientes críticos, frequentemente vista como um marcador de gravidade da doença.

Vários estudos durante o curso da pandemia relataram que COVID-19 está associado à hiperglicemia em pessoas com e sem diabetes conhecido.

Um estudo de Wuhan de pacientes com COVID-19 hospitalizados, principalmente idosos, relatou que 21,6% tinham histórico de diabetes e, com base na primeira medição de glicose na admissão, 20,8% foram recentemente diagnosticados com diabetes (glicose de admissão em jejum >=7,0 mmol /  L e / ou HbA1c >=6,5%), e 28,4% foram diagnosticados com disglicemia (glicemia de jejum 5,6-6,9 mmol / L e / ou HbA1c 5,7- 6,4%).

Vários estudos relataram diabetes de início recente (que fenotipicamente poderia ser classificado como diabetes tipo 1 [DM1] ou diabetes tipo 2 [DM2]) como estando associado à presença de COVID-19 (Tabela 1).

Um estudo de Londres, Reino Unido, relatou 30 crianças com idades entre 23 meses e 16,8 anos com DM1 de início recente.

Destes, 70% apresentavam cetoacidose diabética (CAD), 52% com CAD grave e 15% com teste COVID-19 positivo.

Os autores concluíram que isso representou um aumento de 80% no DM1 de início recente durante a pandemia em comparação com os anos anteriores.

Além disso, também parece que a gravidade da apresentação de jovens com DM1 é aumentada.

Resultados conflitantes também foram relatados, no entanto, com dados de 216 centros de diabetes pediátricos na Alemanha, mostrando nenhum aumento no número de crianças diagnosticadas com DM1 durante os primeiros meses da pandemia.

No entanto, os mesmos centros relataram dados de 532 crianças e adolescentes com DM1 recém-diagnosticada e encontraram aumentos significativos na CAD e cetoacidose grave no diagnóstico durante o mesmo período.

Alguns estudos também observaram que a CAD e o estado hiperglicêmico hiperosmolar são incomumente comuns em pacientes com COVID-19 com diabetes conhecido.

Em um estudo chinês, 42 pacientes tinham COVID-19 e cetoacidose, e 27 não tinham diagnóstico prévio de diabetes.

Um estudo de Londres, Reino Unido, incluiu 35 pacientes com COVID-19 que apresentaram CAD (31,4%), CAD mista e estado hiperglicêmico hiperosmolar (HSS; 31,7%), HSS (5,7%) ou cetoacidose hiperglicêmica (25,7%).

No geral, 80% tiveram DM2.  Naqueles com DM2, a prevalência de CAD foi alta, indicando insulinopenia em pessoas com COVID-19.  

Além disso, 5,7% dos 35 pacientes com COVID-19 tinham diabetes diagnosticado de novo.

A CAD foi prolongada em pessoas com COVID-19 em comparação com relatos anteriores daqueles com DKA não – COVID-19 (35 h vs. 12 h), e eles tinham uma necessidade maior de insulina.

Outro estudo recente nos EUA com 5.029 pacientes (idade média de 47 anos) de 175 hospitais descobriu que os pacientes com COVID-19 tinham IMC mais alto, maior necessidade de insulina, tempo prolongado para resolução de CAD e mortalidade mais alta do que aqueles sem COVID-19.

Um estudo do Reino Unido relatou que as crianças apresentaram mais frequentemente com CAD do que durante o período pré-pandêmico (10% pré-pandêmico grave vs. 47% durante a primeira onda da pandemia) e tinham HbA1c mais alto (13% vs. 10,4%).

Vários estudos também relataram que o diabetes preexistente, bem como o diabetes recém-diagnosticado com uma primeira medição de glicose na admissão hospitalar, estão ambos associados a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas em pacientes hospitalizados com COVID-19.

Em uma revisão sistemática de 3.711 pacientes COVID-19 de 8 estudos (492 pacientes com diabetes de início recente), a prevalência combinada de diabetes de início recente foi de 14,4% (IC de 95% 5,9–25,8%) de um efeito aleatório  meta-análise.

De forma preocupante, o risco de mortalidade parece ser maior em pessoas com diabetes de início recente do que em pacientes com COVID-19 com diabetes conhecido.

Um estudo italiano com 271 pessoas admitidas com COVID-19, 20,7% das quais tinham diabetes preexistente, descobriu que a hiperglicemia estava independentemente associada à mortalidade (taxa de risco [HR] 1,80; IC 95% 1,03– 3,15).

O estudo também mostrou que pessoas com diabetes e hiperglicemia apresentavam piores perfis inflamatórios.

Em um estudo de Wuhan, China, os pacientes com diabetes recém-diagnosticado eram mais propensos a serem admitidos na unidade de terapia intensiva, requerem ventilação mecânica invasiva, têm uma alta prevalência de síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão renal aguda ou choque, e têm as internações hospitalares mais longas.

O estudo também relatou dados que mostram que os níveis de glicose na admissão hospitalar em pessoas com diabetes recém-diagnosticada e naqueles com histórico de diabetes estavam ambos associados ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas.

Pacientes com diabetes recém-diagnosticado tiveram uma mortalidade mais alta do que pacientes COVID-19 com diabetes conhecido, hiperglicemia (glicose de jejum 5,6-6,9 mmol / L e / ou HbA1c 5,7-6,4%) ou glicose normal (HR 9,42, IC 95% 2,18-40,7).

Este é um dos poucos estudos em que a HbA1c foi medida na admissão para determinar se o diabetes recém-diagnosticado estava presente em pacientes assintomáticos antes da admissão ou se aqueles que a desenvolveram o fizeram após a admissão.

TIPO DE DIABETES

Atualmente não está claro se o diabetes de início recente associado ao COVID-19 é do tipo 1, tipo 2 ou um subtipo complexo de diabetes.  

Embora no DM1 a deficiência de insulina seja geralmente o resultado de um processo autoimune, na infecção por SARS-CoV-2 pode ser devido à destruição das células b.  

Infelizmente, os estudos de anticorpos de células de ilhotas em pessoas com diabetes de início recente foram limitados a alguns relatos de caso.

Vários estudos relataram um alto número de incidentes de CAD em pessoas com e sem COVID-19, sugerindo um efeito direto da SARS-CoV-2 nas células B pancreáticas.  

Um estudo de pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-1 mostrou que a imunocoloração para a proteína da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) era forte em ilhotas pancreáticas, mas fraca em tecidos exócrinos.

No entanto, um estudo recente da Índia comparou diabetes de início recente em pacientes hospitalizados antes de COVID-19 com diabetes de início durante COVID-19 e encontrou parâmetros glicêmicos piores em diabetes de início recente durante COVID-19 e diabetes, mas nenhuma diferença nos sintomas, fenótipo ou níveis de peptídeo C.

MECANISMOS POTENCIAIS PARA DIABETES NOVOS

Os mecanismos precisos por trás do desenvolvimento de novos diagnósticos em pessoas com COVID-19 não são conhecidos, mas é provável que uma série de etiologias complexas e inter-relacionadas sejam responsáveis, incluindo deficiências no descarte de glicose e secreção de insulina, hiperglicemia de estresse, pré-admissão  diabetes e diabetes induzida por esteróides (Fig. 1).

Um artigo recente relatou um aumento no número de crianças admitidas em unidade de terapia intensiva pediátrica com DM1 de início recente com CAD grave e um aumento menor na incidência de DM1 de início recente.

No geral, 7/20 (35%) das crianças diagnosticadas em 2020 foram testadas para SAR-CoV-2, sendo todas negativas.

Os autores sugeriram que o aumento na incidência e na gravidade se deveu à apresentação alterada durante a pandemia, e não aos efeitos diretos do COVID-19.

Os dados atuais também sugerem uma relação bidirecional entre T2D e COVID-19 (24), mas não se sabe se existe uma relação bidirecional entre hiperglicemia e COVID-19 (fig. 2).

As seções a seguir fornecem discussões mais detalhadas de alguns dos mecanismos propostos para diabetes de início recente associado ao COVID-19.

• Diabetes pré-diagnosticado não diagnosticado

Uma razão para o diabetes de início recente é que esses pacientes podem ter tido diabetes não detectado antes da admissão, potencialmente como consequência do ganho de peso recente devido a mudanças no estilo de vida e piora da hiperglicemia principalmente devido ao auto-isolamento, distanciamento social, redução da atividade física e dietas pobres como resultado de problemas de saúde mental.

Por exemplo, uma pesquisa recente de 155 países mostrou que 53% dos indivíduos reduziram seu acesso preventivo e de nível de serviço para doenças não transmissíveis parcial ou totalmente.

Essas mudanças no estilo de vida podem levar à resistência à insulina, o que desencadeia ainda mais as vias inflamatórias, levando ao aparecimento de diabetes.

• Hiperglicemia de estresse e novo início de diabetes após doença aguda

O fenômeno da hiperglicemia e diabetes de início recente após admissão ao hospital com doença aguda não é novo e foi observado anteriormente durante o surto de SARS-CoV-1, onde diabetes de início recente sem uso de glicocorticoide na admissão também foi associado com aumento da mortalidade.

A hiperglicemia de estresse é um sinal de deficiência relativa de insulina, que está associada ao aumento da lipólise e aumento dos ácidos graxos livres circulantes vistos em doenças agudas, como infarto do miocárdio ou infecções graves.

Na COVID-19, a hiperglicemia de estresse pode ser ainda mais grave devido à tempestade de citocinas.

Estudos têm demonstrado que pacientes com diabetes recém-diagnosticado apresentam níveis mais elevados de marcadores inflamatórios, como proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação e leucócitos.

A inflamação aguda observada na tempestade de citocinas pode piorar a resistência à insulina, com um estudo mostrando neutrófilos, dímeros-D e marcadores inflamatórios significativamente maiores naqueles com hiperglicemia do que naqueles com glicose normal.

Pessoas com obesidade também estão em risco de diabetes e desfechos graves relacionados ao COVID-19, com a adiposidade sendo um impulsionador do metabolismo da glicose prejudicado, respostas imunológicas e inflamação.

Estudos anteriores relataram hiperglicemia de estresse após várias condições agudas, incluindo infarto do miocárdio. No entanto, tem havido dificuldades na interpretação desses estudos devido às definições de variáveis ​​usadas para definir diabetes de início recente e hiperglicemia de estresse. Uma revisão sistemática de 15 estudos de pacientes admitidos com infarto do miocárdio sem diabetes com um nível de glicose na faixa de 6,1–8,2 mmol / L (110 a 148) foi associada a um risco 3,5 vezes (IC 95% 2,9–5,4) maior de morte do que aquele  para pacientes sem diabetes com menores concentrações de glicose.

Esta meta-análise também relatou que os valores de glicose na faixa de 8,0-10,0 mmol / L (144 a 180) na admissão foram associados a um risco aumentado de insuficiência cardíaca congestiva ou choque cardiogênico em pessoas sem diabetes e o risco de morte foi aumentado em 70% (risco relativo 1,7; IC 95% 1,2–2,4).

A hiperglicemia de estresse após o infarto do miocárdio também demonstrou estar associada a um risco aumentado de mortalidade intra-hospitalar em pacientes com e sem diabetes.

Outra revisão sistemática de 43 estudos, totalizando 536.476 pacientes, mostrou que a hiperglicemia de estresse estava associada ao aumento da mortalidade, admissão à unidade de terapia intensiva, tempo de internação hospitalar e ventilação mecânica.

Embora a hiperglicemia relacionada ao estresse em pacientes hospitalizados com doenças agudas ocorra em muitos ambientes, os dados relacionados ao diabetes de início recente devido ao SARS-CoV-2 parecem sugerir que a prevalência é desproporcional em comparação com os dados de populações admitidas com outras doenças agudas.

Vários estudos relataram hiperglicemia de estresse após doença aguda crítica;  entretanto, apenas alguns estudos acompanharam esses pacientes além da hospitalização para determinar se a hiperglicemia de estresse é transitória ou indicativa de início de diabetes.

Uma meta-análise de quatro estudos de coorte com 2.923 participantes incluiu 698 (23,9%) pessoas com hiperglicemia de estresse.

No acompanhamento mais de 3 meses após a alta hospitalar, 131 casos ou 18,8% das pessoas com hiperglicemia de estresse foram identificados com diabetes recém-diagnosticado, e a hiperglicemia de estresse foi associada a um aumento na incidência de diabetes (odds ratio [OR] 3,48; IC de 95% 2,02–5,98).

No entanto, três estudos definiram a hiperglicemia de estresse como glicose no sangue de >=7,8 mmol / L, (140 mg/dL) e um estudo de banco de dados a definiu como uma glicose de > 11,1 mmol / L. (200 mg/dL)

Além disso, o momento da medição da glicose não foi relatado em nenhum desses estudos.

• Infecções virais e diabetes de início recente

As infecções virais podem ter um efeito direto ou indireto no pâncreas.  

Estudos anteriores relataram inflamação aguda no pâncreas devido a outros vírus, como vírus da imunodeficiência humana, caxumba, sarampo, vírus do citomegalovírus, vírus do herpes simplex e vírus da hepatite.

Uma meta-análise de 24 estudos de caso-controle mostrou que a infecção por enterovírus foi significativamente associada à autoimunidade relacionada a DM1 (OR 3,7, IC de 95% 2,1–6,8) e DM1 clínico (OR 9,8, IC de 95% 5,5–17,4).

Outra meta-análise de 34 estudos mostrou que havia um risco significativamente aumentado de DM2 com infecção viral por hepatite C em comparação com indivíduos controle não infectados em ambos retrospectivos (OR 1,68, IC 95% 1,15-2,20) e prospectivos (OR 1,67, 95% CI 1,28-2,06) estudos.

O risco excessivo também foi observado em comparação com indivíduos controle infectados pelo vírus da hepatite B (OR 1,80, IC 95% 1,20-1,40).

Estudos com células de ilhotas humanas mostraram que os vírus cox-sackie B causam comprometimento funcional ou morte de células b.

A hiperglicemia aguda com infecção por coronavírus tem sido associada à ligação do coronavírus ao receptor ACE2 nas células das ilhotas pancreáticas.

Foi demonstrado que a expressão de ACE2 é maior no pâncreas do que nos pulmões e expressa tanto nas glândulas exócrinas quanto nas ilhotas do pâncreas, incluindo células b.

No entanto, a evidência para a expressão de ACE2 em células pancreáticas é conflitante, com estudos sugerindo a expressão de ACE2 em um subconjunto limitado de células b.

Dados de tecidos pancreáticos humanos identificaram a expressão de ACE2 no epitélio ductal pancreático e microvasculatura e concluíram que a infecção por SARS-CoV-2 de células endócrinas pancreáticas (incluindo células b) é improvável que seja um mecanismo central relacionado ao diabetes.

Alternativamente, as citocinas pró-inflamatórias e os reagentes de fase aguda devido ao COVID-19 podem causar diretamente inflamação e danos às células b pancreáticas.

Uma tempestade de citocinas em pessoas infectadas com SARS-CoV-2 é um estado patológico pró-trombótico altamente inflamatório que pode ter efeitos diretos e indiretos nas células B pancreáticas.

Um estudo de autópsia de três pacientes que morreram de COVID-19 na China relatou que elas tinham degeneração de ilhotas.

Um estudo de Wuhan com 121 pacientes com COVID-19 mostrou que mesmo os pacientes com COVID-19 leve tinham níveis aumentados de amilase e lipase (1,85%), embora pessoas com COVID-19 grave tivessem níveis muito mais altos (17%).

Alguns pacientes também apresentaram sintomas de pancreatite aguda.

Neste estudo, a tomografia computadorizada de pessoas com COVID-19 grave mostrou alterações no pâncreas que consistiam principalmente de aumento do pâncreas ou dilatação do ducto pancreático sem necrose aguda.

Um estudo recente de expressão de genes e proteínas em culturas de pâncreas humanas vivas e tecido pancreático post mortem de pacientes com COVID-19 observou que o SARS-CoV-2 pode infectar células pancreáticas e indicou que ilhotas endocrinas e células acinares e ductais exócrinas dentro do  o pâncreas permite a entrada do SAR-CoV-2.

Outro estudo relatou que o receptor SARS-CoV-2 e ACE2 e fatores de entrada relacionados são expressos nas células b pancreáticas, e em pacientes com COVID-19 eles infectam as células b, atenuam os níveis e secreção de insulina pancreática e induzem apoptose das células b.

• Hiperglicemia induzida por esteróides no hospital

A hiperglicemia induzida por esteróides é comum em pacientes hospitalizados. 

Estudos anteriores mostram que 53-70% dos indivíduos sem diabetes desenvolvem hiperglicemia induzida por esteróides.

Um estudo australiano com 80 pessoas hospitalizadas sem diabetes relatou que 70% dos indivíduos tiveram pelo menos uma medição de glicose no sangue de >=10 mmol / L (180 mg/dL). Uma meta-análise de 13 estudos mostrou que, no geral, 32,3% das pessoas desenvolveram hiperglicemia induzida por glicocorticóides e 18,6% desenvolveram diabetes.

O uso de esteróides, particularmente após a publicação do ensaio RECOVERY com o uso de dexametasona em pessoas admitidas no hospital com COVID-19, pode, portanto, também estar associado a um risco aumentado de desenvolver diabetes, o que, novamente, pode estar diretamente relacionado a anormalidades induzidas por esteróides com recuperação retardada ou embotada de dano celular.

GESTÃO DE PESSOAS COM DIABETES DE NOVO INÍCIO SEGUINDO COVID-19

Como os mecanismos precisos e a epidemiologia do diabetes de início recente relacionado ao COVID-19 não são conhecidos, é difícil orientar as vias de tratamento para esses pacientes.

No entanto, em vista do aumento da mortalidade em pessoas com diabetes de início recente e naquelas com glicose elevada na admissão, os protocolos do hospital devem incluir o manejo da hiperglicemia aguda.  

Também é imprescindível reconhecer o início do diabetes e controlar a CAD em pessoas internadas no hospital para melhorar os resultados.

Esses pacientes freqüentemente também requerem doses mais altas de insulina do que aqueles com doença aguda causada por outras condições ou CAD não-COVID-19.

Não se sabe se a admissão hospitalar para diabetes de início recente provavelmente permanecerá permanente, pois o acompanhamento de longo prazo desses pacientes é limitado.

Pessoas com hiperglicemia de estresse podem reverter para normoglicemia após a recuperação da doença aguda e, portanto, não podem ser classificadas como portadoras de diabetes ou necessitando de qualquer medicamento para baixar a glicose;  eles exigirão acompanhamento para determinar se o novo início de diabetes é de fato permanente.

Embora não haja dados sobre o acompanhamento de pessoas recém-diagnosticadas com diabetes relacionadas ao COVID-19, uma revisão sistemática de quatro estudos de coorte com acompanhamento de 3 meses relatou 18,8% com diabetes recém-diagnosticado naqueles que  foram diagnosticados com hiperglicemia intra-hospitalar.

No entanto, os estudos diferiram em suas definições de hiperglicemia de estresse, incluindo participantes e acompanhamento.

Em outro estudo prospectivo, 181 pacientes consecutivos admitidos com infecção miocárdica na Suécia com uma glicose de admissão de >=11,1 mmol / L (200 mg/dL) tiveram um teste de tolerância oral à glicose de 75 g 3 meses após a alta.

No geral, 35% e 40% dos pacientes, respectivamente, tinham tolerância à glicose diminuída na alta e 3 meses após a alta, e 31% e 25%, respectivamente, tinham novo início de diabetes.

Uma recente série de casos da Índia relatou que três indivíduos que tinham COVID-19 e desenvolveram diabetes de início agudo e CAD responderam inicialmente ao tratamento com fluido intravenoso e insulina.

Eles foram então transferidos para múltiplas doses de insulina subcutânea e, no acompanhamento de 4-6 semanas, todos tiveram a insulina interrompida e foram iniciados com agentes redutores de glicose orais.

Dois pacientes tiveram o anticorpo GAD medido e ambos foram negativos.

Embora o diabetes de início agudo recente com CAD em adultos normalmente indique DM1, esses dados de caso sugerem que esses pacientes tiveram uma insulinopenia transitória.

O diabetes persistente em pacientes com COVID-19 também pode estar relacionado a "COVID longo", também conhecido como síndrome pós-COVID-19 ou sequela pós-aguda de COVID-19 (PASC), definida como persistência dos sintomas além de 3 meses após a infecção.

Frequentemente afeta múltiplos sistemas de órgãos e estima-se que afete 10% dos pacientes com COVID-19.

O COVID longo é complexo devido a vários sintomas e fisiopatologia, mas pode ser devido a respostas imunológicas e inflamatórias observadas em muitas infecções virais agudas graves.

Os riscos de complicações cardiorrenais são altos em pessoas admitidas com COVID-19, e uma metanálise de 44 estudos mostrou que a prevalência de complicações cardiorrenais é alta em pessoas com COVID longo, com lesão cardíaca aguda ocorrendo em 15%,  tromboembolismo venoso em 15% e lesão renal aguda em 6%.

Como os fatores de risco para resultados ruins em pessoas com COVID-19 incluem obesidade, hiperglicemia e doenças cardiovasculares e renais, agentes redutores de glicose que melhoram a função metabólica sem ganho de peso seriam preferíveis para o manejo de longo prazo de pessoas após infecção aguda por COVID-19 e sintomas sustentados (ou seja, COVID longo).

As novas opções terapêuticas incluem inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2i) e agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RAs), particularmente porque estudos de resultados cardiovasculares em pessoas com DM2 confirmaram benefícios sobre o peso, controle glicêmico e  eventos cardiovasculares, incluindo morte cardiovascular e resultados renais.

SGLT2i também demonstrou reduzir a hospitalização por insuficiência cardíaca e pode reduzir o risco de morte por causas não cardiovasculares.

No entanto, faltam dados para essas terapias no manejo de pacientes com COVID longo.

O estudo DARE-19 que investigou a segurança da dapagliflozina em pessoas internadas no hospital com COVID-19 foi relatado recentemente.

O estudo mostrou que os desfechos primários não foram alcançados, ou seja, aqueles para dapagliflozina, não preveniu disfunção orgânica (pulmonar, cardíaca ou renal) ou morte e não melhorou a recuperação clínica dentro de 30 dias após o início da medicação.

No entanto, a CAD foi repetida em dois pacientes com DM2 dos 625 pacientes no braço da dapagliflozina, com os eventos sendo não graves e resolvidos após a descontinuação da medicação do estudo.

Outros estudos terapêuticos estão em andamento com inibidores da dipeptidil peptidase 4, pioglitazona e o GLP-1RA semaglutida.

O acompanhamento de longo prazo de pacientes com COVID-19 e hiperglicemia será, portanto, necessário para determinar se eles ainda precisam de agentes redutores de glicose.

Um estudo recente da China relatou novo início de diabetes em 3,3% de 1.733 pessoas, 6 meses após a alta do hospital com COVID-19.

Outro estudo na Inglaterra com 47.780 pessoas que receberam alta hospitalar após admissão por COVID-19 mostrou 4,9% desenvolveram diabetes em um seguimento médio de 140 dias.

Outro estudo usando um banco de dados nacional de saúde do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA relatou uma carga maior de diabetes de início recente 6 meses após COVID-19.

No entanto, nenhum desses estudos relatou quaisquer detalhes adicionais sobre o diabetes de início recente, incluindo o tipo de diabetes.  

Hiperglicemia relacionada a COVID-19 e diabetes de início recente são descobertas novas e de grande interesse em todo o mundo.

No entanto, resta saber se a hiperglicemia associada ao COVID-19 está de fato associada a uma prevalência mais alta de diabetes de início recente após doença aguda e crônica.

O diagnóstico de diabetes deverá ser baseado em glicemia de jejum, teste oral de tolerância à glicose 2 horas pós-teste ou HbA1c, conforme recomendado pelas diretrizes internacionais.

Estudos anteriores demonstraram que o início do diabetes está associado ao nível de hiperglicemia intra-hospitalar.  

Uma revisão sistemática de 18 estudos (111.078 pacientes) admitidos com doença aguda ou crônica relatou novo início de diabetes em 4% (IC 95% 2-7%), 12% (IC 95% 9-15%) e 28% (IC 95% 18–39%) dos pacientes com normoglicemia hospitalar, hiperglicemia leve e hiperglicemia grave, respectivamente.

Os estudos da meta-análise tiveram um seguimento médio de 3-60 meses, sem efeito significativo na incidência de diabetes.

Também será importante continuar a vigilância de longo prazo de pessoas com diabetes de início recente para garantir que seus fatores de risco sejam gerenciados e que alcancem um bom controle glicêmico, já que muitos também podem ter outros sintomas de COVID longo.

A hiperglicemia de estresse decorrente de doença crítica aguda também pode identificar pacientes que já apresentam alto risco de diabetes e, portanto, o diagnóstico precoce, as intervenções e o acompanhamento de longo prazo das complicações são essenciais para esses pacientes.

Resta saber se o rastreamento de todos após um diagnóstico de COVID-19 para diabetes e pré-diabetes identificaria um número significativo de pessoas ou se é custo-efetivo.

No entanto, pode haver um caso para isso, já que muitas diretrizes internacionais recomendam a triagem de populações de alto risco para diabetes e pré-diabetes e, se identificado, gerenciar pessoas com diabetes de acordo com as diretrizes internacionais ou intervenção no estilo de vida de pessoas com pré-diabetes.  

Em vista dos danos cardiovasculares e renais associados após o COVID-19, esses pacientes devem ter monitoramento regular dos fatores de risco cardiovascular e renal com vistas a um controle rígido dos fatores de risco.

Esses pacientes também podem se beneficiar de exames regulares para complicações microvasculares e macrovasculares.

RECOMENDAÇÕES DE PESQUISA FUTURA

O diabetes de início recente em relação ao COVID-19 é um fenômeno novo e oferece uma oportunidade de observar esses pacientes a longo prazo e realizar pesquisas que incluem abordagens epidemiológicas e intervencionistas.

Um grupo internacional de pesquisadores já estabeleceu um registro global de pacientes com diabetes relacionado ao COVID-19 de início recente, denominado Projeto CoviDIAB, e apresentará os resultados no futuro.

No entanto, outros programas internacionais de pesquisa colaborativa são urgentemente necessários para compreender a epidemiologia de doenças naturais do COVID-19.

As recomendações para estudos futuros devem incluir o seguinte:

• Estudos de coorte prospectivos multicêntricos acompanhando esses pacientes por vários anos para avaliar a trajetória de diabetes de início recente com COVID-19 e quantificar se os riscos de hiperglicemia relacionada à internação e diabetes de início de recente com COVID-19 são diferentes dos habituais  - início da diabetes.

• Investigação da fisiopatologia por meio de estudos transversais e prospectivos para avaliar a função das células B e a resistência à insulina em pessoas com COVID-19 relacionadas a diabetes de início recente.

 • Estudos experimentais de efeitos diretos de SARS-CoV-2 em células B pancreáticas e outros tipos de células de ilhotas.

• Avaliação dos marcadores inflamatórios para obter um entendimento completo do diabetes relacionado ao COVID-19 de início recente.

• Desenvolvimento e validação de métodos de rastreamento de diabetes em pessoas que desenvolveram hiperglicemia relacionada ao COVID-19.

• Modelagem de custo-efetividade da triagem direcionada de pessoas que seguem COVID-19.

• Avaliação de planos de gestão e modelos de atenção que possam ser adequados a este fenômeno.

• Determinação da prevalência e impacto do COVID longo em pessoas com diabetes de início recente.

• Comparações de resultados de longo prazo de pessoas com diabetes de início recente relacionado a COVID-19 com diabetes de início recente devido a outras doenças agudas (como outras infecções e infarto do miocárdio).

• Compreensão dos benefícios e da relação custo-eficácia do uso de diferentes opções terapêuticas, incluindo novas terapias como SGLT2i e GLP-1RAs.

CONCLUSÕES

Estudos publicados recentemente sugerem que COVID-19 está associado a diabetes de início recente; portanto, há potencial para identificar e gerenciar essas pessoas precocemente, com o objetivo de melhorar os resultados em longo prazo.

Se as concentrações elevadas de glicose (em uma faixa de não diabetes) ou diabetes de início recente é devido a respostas imunomediadas e inflamatórias, a efeito direto de SARS-CoV-2 nas células b, ou uma combinação complexa de mecanismos, não é conhecido.

A maioria dos estudos avaliou principalmente pacientes que foram hospitalizados com COVID-19 e não há dados ou há dados limitados sobre pacientes com doenças mais leves tratados na comunidade.

Também não há dados sobre os resultados de longo prazo de pessoas com diabetes e COVID-19 e seu risco de COVID longo.

O diabetes de início recente com infecção por SARS-CoV-2 também parece ser uma síndrome complexa associada a uma série de mecanismos fisiopatológicos e, uma vez que ainda estamos no meio de uma pandemia global de COVID-19, é provável que aumente ainda mais o número de pessoas em todo o mundo com novo início de diabetes.

Esforços internacionais precisam ser estabelecidos para estudar o diabetes de início recente associado a COVID-19 com acompanhamento de um grande número de pacientes.

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EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

O que os cientistas estão aprendendo sobre estrogênio e exercícios

Um estudo em ratos levanta questões intrigantes sobre as maneiras como os hormônios influenciam o cérebro e motivam o corpo a se mover.

O estrogênio pode alterar a atividade cerebral de maneiras que podem afetar a nossa atividade física, de acordo com um novo estudo notável em ratos que analisou DNA, hormônios e células cerebrais.  

Usando tecnologia avançada para localizar e reprogramar genes e neurônios específicos em animais vivos, o estudo descobriu que surtos de estrogênio desencadearam processos no cérebro de camundongos que levaram os animais - até mesmo os machos - a se tornarem mais ativos.

O estudo, que foi publicado recentemente na Nature, envolveu ratos. Embora os humanos compartilhem muitos dos mesmos hormônios, genes e neurônios relevantes, não somos ratos e ainda não podemos dizer se nossos cérebros e sistemas fisiológicos funcionam da mesma maneira. Mas as descobertas podem abrir caminhos intrigantes de investigação sobre por que as mulheres tantas vezes se tornam inativas após a menopausa, quando o estrogênio desaparece. Os resultados também destacam como o cérebro e os processos biológicos internos trabalham juntos para desempenhar um papel inesperado e substancial no fato de o corpo se levantar e se mover ou permanecer quase imóvel.

• Movendo-se e acasalando-se

Por quase um século, desde um famoso estudo de 1924 envolvendo ratos, os cientistas sabem que as fêmeas de mamíferos tendem a ser mais ativas fisicamente logo antes de ovular, quando também são mais receptivas sexualmente. Esse comportamento faz sentido evolucionário, uma vez que as fêmeas provavelmente precisam estar à caça de um parceiro. Nas décadas seguintes, os pesquisadores começaram a especular que o estrogênio deve desempenhar um papel impulsionador nesse comportamento, com estudos subsequentes indicando que as oscilações diárias das fêmeas de laboratório normalmente aumentariam e diminuiriam em conjunto com seus níveis de estrogênio.

Mas como o estrogênio, que controla principalmente a ovulação e outros aspectos da reprodução, pode influenciar a atividade física? Esse quebra-cabeça fisiológico recentemente chamou a atenção de Holly Ingraham, a Professora de Fisiologia da Universidade da Califórnia, San Francisco, que tem um interesse de pesquisa de longa data na fisiologia e metabolismo das mulheres. Ela e seus colaboradores se perguntavam se o estrogênio poderia de alguma forma moldar a atividade genética no cérebro, que então ativaria as células cerebrais de forma a colocar em movimento, digamos, o próprio movimento.

Para investigar essa possibilidade, os cientistas primeiro reuniram uma multidão de ratos fêmeas adultas saudáveis ​​e bloquearam quimicamente a absorção de estrogênio em alguns deles, enquanto rastreavam o quanto todos os animais se moviam. Quase imediatamente, os animais sem estrogênio tornaram-se visivelmente mais sedentários do que as outras fêmeas, confirmando que o estrogênio de alguma forma afeta a atividade física.

• Encontrando as células de movimento

Em seguida, os pesquisadores examinaram a atividade de uma série de genes nos cérebros dos animais, observando que um, em particular, bombeava com entusiasmo proteínas extras quando os cérebros dos animais eram banhados em estrogênio, mas ficava quase quieto quando o estrogênio estava ausente.  

Este gene, melanocortina-4, ou Mc4r, já havia sido associado em pessoas à ingestão de alimentos e à regulação do peso corporal. Mas os cientistas agora adivinharam que também pode ser a ponte entre o estrogênio e o impulso de ser fisicamente ativo, uma ideia que eles substanciaram usando técnicas de mapeamento genético de alta tecnologia refinadas por uma das autoras do estudo, Jessica Tollkuhn, professora assistente da Cold Spring  Harbor Laboratory School of Biological Sciences em Cold Spring Harbor, NY

Essas técnicas mostraram, em tempo real, a ligação do estrogênio aos genes Mc4r em certos neurônios, especialmente aqueles em uma parte do cérebro do rato envolvida no gasto de energia. Essas células cerebrais também compartilham conexões com outros neurônios em outras partes do cérebro que controlam a velocidade com que os animais se movem.  

Tomados em conjunto, esse experimento mostrou que o estrogênio dispara um determinado gene que ativa certas células cerebrais que, então, deveriam estimular um animal a se mover.

Mas os cientistas ainda não tinham visto esses genes e neurônios em ação, então, como aspecto final do estudo, eles usaram uma técnica sofisticada conhecida como quimiogenética para galvanizar diretamente os neurônios relevantes em ratos fêmeas que foram criados para não produzir estrogênio. Antes fisicamente lentos, esses ratos agora exploravam, levantavam-se, brincavam e corriam muito mais do que antes.

Da mesma forma, quando os cientistas usaram uma forma da tecnologia de edição de genes CRISPR para estimular a atividade do gene Mc4r nos cérebros das fêmeas, os camundongos se tornaram quase duas vezes mais ativos do que antes, uma onda física que persistiu por semanas. Até camundongos machos se moviam mais quando sua atividade do gene Mc4r era aumentada pelo CRISPR, embora não tanto quanto as fêmeas peripatéticas.

Esses resultados destacam a "complexidade do comportamento da atividade física", disse Ingraham, e como a disposição de se mover espontaneamente - ou não - para qualquer animal provavelmente envolve uma interação intrincada entre genética, endocrinologia e neurologia, junto com a deliberação consciente.

O estudo também levanta a possibilidade intrigante de que o "momento do exercício, para ter seu impacto mais benéfico para as mulheres, pode ser ajustado considerando as mudanças no ambiente hormonal", incluindo as mudanças hormonais da menopausa, disse a Dra. Tamas Horvath,  professor de neurociência e obstetrícia, ginecologia e ciências reprodutivas na Escola de Medicina de Yale e presidente do departamento de medicina comparada da escola.

“Claro, todas essas observações em ratos precisam ser confirmadas para operar em nós, humanos,” disse o Dr. Horvath, que não esteve envolvido na pesquisa atual. “No entanto, o fato de esse mecanismo ser encontrado em uma parte antiga do cérebro sugere que será aplicável para a maioria dos mamíferos, incluindo humanos.”

'Conhecimento é poder'

 Dr. Ingraham concordou.  "Presumimos que este circuito também esteja funcionando em humanos", disse ela e, se sim, o novo estudo e qualquer pesquisa subsequente relacionada poderia ajudar a explicar, em parte, por que a inatividade é tão comum em mulheres após a menopausa e também oferece alguns  estratégias potenciais para superar a atração pela lassidão.  O aumento dos níveis de estrogênio em mulheres mais velhas, por exemplo, pode, em teoria, encorajar mais movimento, embora a terapia de reposição de estrogênio continue sendo um assunto complicado por causa dos riscos elevados de câncer e outros problemas de saúde.

 O estudo sugere, no entanto, que poderia, eventualmente, ser possível contornar o estrogênio e recriar seus efeitos com novas terapias que visariam diretamente o gene Mc4r ou os neurônios relevantes no cérebro das pessoas e imitar os efeitos do estrogênio sem o próprio hormônio.  Quaisquer avanços médicos estão anos no futuro, disse o Dr. Ingraham.

 Já, no entanto, investigando "a inter-relação entre hormônios e atividade física em mulheres, este estudo tem implicações significativas para pesquisas em humanos que estudam o ciclo menstrual e os anticoncepcionais hormonais e também a menopausa", disse Paul Ansdel, professor de fisiologia do exercício na Universidade de Northumbria  na Inglaterra, que não participou do estudo, mas estudou extensivamente a menstruação e o desempenho físico.  “Sabemos a importância de se exercitar mais tarde na vida para promover e manter a saúde”, continuou ele, “então o desafio para nós agora é entender as melhores maneiras de permanecer ativo durante a grande transição hormonal que é a menopausa.”

“Conhecimento é poder”, concluiu a Dra. Ingraham. Ela observou que, como muitos de nós estamos vivendo mais agora, entender melhor por que - e se - escolhemos nos mudar pode ajudar a tornar esses anos mais saudáveis. Por exemplo, sabendo que a biologia pode nos direcionar para o sofá se formos mulheres e envelhecemos, poderíamos usar rastreadores de condicionamento físico ou diários de treinamento para nos ajudar a comparar nossas atividades ano a ano. Ou apenas avaliar honestamente se somos tão ativos agora quanto gostaríamos de ser, seja qual for nossa idade (ou sexo). O cérebro é um órgão complexo e nossas motivações para exercícios são variadas e profundas, mas sempre temos a opção de “decidir ser ativos”, disse Ingraham, para fazer a escolha de nos levantar e nos mover.

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

[Conteúdo para médicos e nutricionistas] - Mecanismos de perda de peso após cirurgia de obesidade

Resumo

A cirurgia de obesidade continua sendo o tratamento mais eficaz para a obesidade e suas complicações.

A perda de peso foi inicialmente atribuída à diminuição da absorção de energia do intestino, mas desde então tem sido associada a um comportamento apetitivo reduzido e um gasto energético potencialmente aumentado.

Os mecanismos implicados que associam o rearranjo do trato gastrointestinal com esses resultados metabólicos incluem o controle central do apetite, a liberação de peptídeos intestinais, a mudança na microbiota e os ácidos biliares.

No entanto, a combinação exata e o tempo dos sinais permanecem em grande parte desconhecidos.

Nesta revisão, levantamos pesquisas recentes que investigam esses mecanismos e buscamos fornecer insights sobre questões não respondidas sobre como a perda de peso é alcançada após a cirurgia bariátrica, que pode eventualmente levar a intervenções de perda de peso não cirúrgicas mais seguras ou combinações de medicamentos com cirurgia.

• Pontos Essenciais

1. A cirurgia de obesidade induz perda de peso significativa, mas os mecanismos exatos permanecem obscuros.
2. Mudanças na seleção de alimentos ocorrem após a cirurgia de obesidade e esse mecanismo pode complementar a redução da fome e o aumento da saciedade.
3. O aumento do gasto energético pode ser um mecanismo que contribui para a perda de peso, mas os relatórios são controversos.
4. A secreção elevada pós-prandial de peptídeos intestinais anoréxicos é considerada um mediador chave do aumento pós-operatório observado na saciedade.
5. A cirurgia de obesidade induz um aumento na riqueza da microbiota intestinal, que pode desempenhar um papel direto no controle da adiposidade regulando o metabolismo lipídico

INTRODUÇÃO

A cirurgia de obesidade nas últimas 6 décadas tem sido bem-sucedida não apenas em fornecer um meio de alcançar uma perda substancial de peso, mas também em nos dar muitos novos insights sobre a fisiopatologia da obesidade. 

A cirurgia de obesidade foi descrita pela primeira vez na década de 1960, quando foi observado que pacientes com gastrectomia subtotal por câncer perderam uma quantidade considerável de peso.

Várias modificações na técnica levaram ao primeiro bypass gástrico laparoscópico em 1994 e ao estabelecimento das 3 técnicas mais utilizadas na prática clínica atualmente.

As 2 principais abordagens que são amplamente realizadas atualmente são bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) e gastrectomia vertical vertical (VSG).

O BGYR envolve a criação de uma pequena bolsa gástrica (~30 mL) que é anastomosada ao jejuno proximal, que foi transectado a 30 a 75 cm do ligamento de Treitz, para formar o “membro alimentar”. 

A continuidade do intestino é restaurada através de uma anastomose jejuno-jejunal entre o membro alimentar e o membro biliopancreático excluído aproximadamente 75 a 150 cm distal à gastrojejunostomia.

Como resultado, a comida contorna a maior parte do estômago, todo o duodeno e o jejuno proximal. 

VSG envolve dividir o estômago ao longo de seu comprimento vertical para criar uma manga e remover ~75% de seu volume.

Embora diminuindo em popularidade, a banda gástrica ajustável (AGB) envolve a colocação de um anel de silicone ao redor do estômago proximal, abaixo da junção gastroesofágica. A pressão do anel é ajustada através de fluido injetado ou retirado de uma porta subcutânea (5).

A eficácia não é a mesma entre os procedimentos, já que o BGYR e o VSG causam mais peso do que o AGB.

Os pacientes se beneficiam não apenas da perda de peso, mas mais vitalmente de melhorias no controle glicêmico, redução da morbidade e mortalidade cardiovascular e redução da incidência de câncer.

Todos os 3 procedimentos não causam restrição mecânica com pouca ou nenhuma má absorção de macronutrientes. 

Em vez disso, a perda de peso se deve a mudanças na fisiologia da regulação do peso corporal.

Nesta revisão, exploraremos os mecanismos biológicos subjacentes à perda de peso. 

Não discutiremos os mecanismos subjacentes às melhorias glicêmicas/metabólicas, pois eles estão fora do escopo já amplo desta revisão. O impacto da cirurgia de obesidade no metabolismo parece ser predominantemente devido à perda de peso substancial e sustentada, mas dado o grande número de mecanismos que não estão relacionados à perda de peso, esperamos que o resultado metabólico benéfico em nível individual possa ser um composto da perda de peso, juntamente com mecanismos não relacionados à perda de peso.

Vamos nos concentrar em estudos mecanicistas em humanos e modelos animais com foco em BGYR, VSG e AGB, pois são as operações mais comumente realizadas. 

Embora os dados em animais nem sempre se apliquem a humanos, eles também levantam novas questões que podem ser respondidas em humanos e respondem a perguntas que não podem ser respondidas em humanos.

• Mecanismos Subjacentes à Perda de Peso Após Cirurgia de Obesidade (RYGB, VSG, AGB)
• Comportamento Alimentar
• Redução na ingestão de energia

A teoria do setpoint apoia a noção de que a trajetória de peso corporal de um indivíduo durante a vida é predominantemente influenciada por sua composição genética, que interage com fatores não biológicos (por exemplo, sociais, psicológicos) para determinar o fenótipo final . 

Qualquer perda de peso abaixo ou acima do setpoint é percebida como um sinal de alarme pelas áreas do cérebro que regulam a ingestão e o gasto de energia, como o hipotálamo e o tronco cerebral.

Essas áreas estão localizadas nas áreas subcorticais do cérebro envolvidas na função automatizada, como respiração ou temperatura corporal. 

O hipotálamo e o tronco cerebral recebem sinais humorais e neurais contínuos e altamente precisos do tecido adiposo, estômago, intestino e pâncreas em relação aos estoques de energia corporal e à ingestão aguda de energia, respectivamente. 

Após a perda de peso, esses mensageiros mudam e sinalizam o esgotamento dos estoques de energia corporal, o que é desvantajoso do ponto de vista evolutivo. 

O caminho comum final desse mecanismo é a defesa do ponto de ajuste do peso corporal do indivíduo através de um aumento da fome e redução da saciedade, o que desencadeia as áreas de função executiva localizadas nas áreas corticais do cérebro para buscar e consumir alimentos.

Um bom exemplo de como esse sistema é ativado é a perda intencional de peso através de dietas restritivas calóricas. 

Pessoas em restrição calórica grave frequentemente relatam uma diminuição na fome e aumento na saciedade durante a fase aguda do balanço energético negativo. 

No entanto, a grande maioria tem dificuldade em manter o peso que perdeu quando ele se estabiliza durante a fase de balanço de energia estável. 

Isso apesar das áreas corticais do cérebro que controlam a contenção alimentar trabalhar intensamente para manter o peso corporal perdido. 

O aumento da fome e a diminuição da saciedade sinalizada pelo hipotálamo/tronco cerebral resultam em um aumento na ingestão calórica, o que eventualmente leva ao reganho do peso perdido e, em muitos casos, ao estabelecimento de um novo ponto de ajuste maior do que a linha de base original.

Ciclos repetidos desse processo aumentam o ponto de ajuste do peso corporal, tornando progressivamente mais difícil alcançar a perda de peso sustentada.

Consequentemente, qualquer terapia bem-sucedida de perda de peso e manutenção deve ser sofisticada o suficiente, do ponto de vista biológico, para neutralizar esse elaborado sistema de regulação do peso corporal.

A cirurgia de obesidade provou ser biologicamente muito sofisticada e, portanto, é uma terapia eficaz. 

Semelhante à restrição calórica durante a fase de equilíbrio negativo agudo, os pacientes após a cirurgia relatam uma diminuição da fome e aumento da saciedade.

A principal diferença entre a cirurgia de dieta e obesidade é que, após a cirurgia, o ponto de ajuste do peso corporal é reduzido em aproximadamente 20% a 30%.

A manipulação do estômago e do intestino delgado resulta em alterações favoráveis nos sinais humorais e neurais do intestino ao cérebro que são propícias à manutenção desse setpoint de peso corporal recém-estabelecido.

A comparação dos relatos dos pacientes e do peso real durante a fase de platô da perda de peso durante a dieta vs cirurgia de obesidade é intrigante. 

Mesmo após a cirurgia, os pacientes relatam um aumento “alarmante” na fome e diminuição da saciedade durante a fase de balanço energético estável e, de fato, isso se traduz tanto em maior ingestão de energia durante as refeições quanto em um aumento na frequência de refeições.

No entanto, o peso corporal aumenta apenas marginalmente e nunca atinge o valor pré-operatório na maioria dos casos. 

Enquanto neste novo setpoint, a intensidade dos sentimentos internos de fome e saciedade pode retornar a níveis quase pré-operatórios, a sinalização alterada do intestino atua continuamente para reduzir a ingestão total de energia durante um período de 24 horas, a fim de defender robustamente o novo normal.

Pacientes que perdem peso através da farmacoterapia (por exemplo, com agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon [GLP-1]) relatam alterações muito semelhantes em seu apetite durante a fase aguda e crônica de sua jornada de perda de peso.

A única diferença é que o tamanho do efeito da farmacoterapia é menor do que o da cirurgia, e isso ocorre porque os medicamentos alteram apenas 1 ou algumas das vias de sinalização nos centros de apetite do cérebro.

A perda de peso após o desvio biliopancreático destaca ainda que os mecanismos pelos quais essas operações funcionam são fisiológicos e não de natureza “cognitiva”. 

Este procedimento é a operação mais eficaz para perda de peso, mas raramente realizada atualmente devido às complicações nutricionais graves associadas. 

O bypass intestinal muito longo neste procedimento resulta em má absorção franca de macronutrientes e perda de peso. 

Os centros de apetite cerebral detectam isso rapidamente e compensam aumentando a fome. 

Pacientes após o desvio biliopancreático geralmente consomem mais calorias em comparação com antes de sua operação. 

No entanto, mesmo essa hiperfagia não é suficiente para compensar a grave perda de calorias através do intestino, que é, portanto, o mecanismo dominante que causa a perda de peso.

• Correlatos neurais de redução na ingestão de energia.

O hipotálamo é uma área cerebral crítica que controla a ingestão e o gasto de energia por meio de 2 conjuntos de neurônios antagonistas: neurônios peptídeos relacionados à agouti (AgRP) para promover a fome e neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) para promover saciedade (Fig. 1). 

O neuropeptídeo Y (NPY) é secretado pelos neurônios AgRP e é um fator orexígeno. A expressão gênica hipotalâmica de Agrp, Npy e Pomc muda após a cirurgia de BGYR, mas os achados não são consistentes e muitas vezes carecem de um modelo de restrição calórica pareado por peso. 

Os níveis de expressão de Agrp hipotalâmica em ratas obesas são regulados positivamente em comparação com controles enxutos, mas descem para níveis semelhantes aos animais magros após o BGYR. 

A expressão gênica de Pomc não muda. Um estudo recente investigou a expressão de NPY hipotalâmico e AgRP em camundongos obesos, seguindo o BGYR e comparou os resultados com um modelo pareado por peso. 

Durante as primeiras 2 semanas de pós-operatório, quando o pico de perda de peso foi observado, a expressão hipotalâmica dos genes Agrp e Npy não aumentou em comparação com camundongos submetidos a cirurgia simulada, sugerindo que os sinais compensatórios de fome nos camundongos RYGB não foram ativados.

Em contraste, quando a mesma quantidade de perda de peso foi alcançada por restrição calórica em um grupo diferente de camundongos, observou-se aumento da expressão de Agrp e Npy. 

Vale ressaltar que a expressão de Pomc não foi alterada em um grau semelhante ao Agrp, indicando que o BGYR suprime a resposta adaptativa de fome desencadeada pela perda de peso.

Da mesma forma, o VSG não altera a expressão dos genes Npy e Agrp em ratos obesos 4 semanas após a cirurgia.

Um estudo que comparou ratos obesos tratados com VSG e AGB 6 semanas após a cirurgia mostrou que a expressão hipotalâmica de Npy foi significativamente menor e a expressão de Pomc foi significativamente maior no grupo VSG.

Dados os momentos pós-operatórios semelhantes, quaisquer discrepâncias entre os achados desses estudos sobre Agrp, Npy e Pomc podem ser devidas à tensão de roedores, diferenças, tipo de dieta e tempo de exposição e variações na técnica cirúrgica.

O tronco cerebral é o outro ator-chave na supressão da fome induzida pela cirurgia de obesidade. 

O forte impulso orexígeno decorrente de neurônios arqueados AgRP/NPY pode resultar em parte da inibição de um circuito de anorexia alimentar igualmente forte organizado ao redor do núcleo parabraquial lateral e tronco cerebral.

A medição da ativação neuronal induzida por refeição por meio de c-Fos em camundongos obesos mostrou que o circuito de anorexia de tronco cerebral pode ter um papel potencial nas alterações neurais e comportamentais adaptativas envolvidas na forte supressão precoce da ingestão de energia após o BGYR.

Esses achados de modelos animais apoiam as observações de humanos em que a direção da mudança na expressão de neuropeptídeos no hipotálamo e tronco cerebral após BGYR e VSG é oposta à dieta e favorece a manutenção de um ponto de ajuste de menor peso corporal.

• Sinalização neural.

Acredita-se que o mecanismo de ação do AGB seja exclusivamente através da sinalização vagal. 

A injeção de fluido através da porta subcutânea aumenta a pressão extraluminal sobre as aferências vagais, enviando um sinal anorexígeno para o tronco cerebral, mesmo no estado de jejum.

Esse mecanismo é ainda mais exagerado através do aumento da pressão intraluminal fundal exercida pelo consumo de alimentos, levando à saciedade precoce durante uma refeição. 

É comum que os profissionais de saúde injetem progressivamente mais líquido no AGB em pacientes que não perdem peso suficiente. Isso eventualmente leva a restrições mecânicas e vômitos. Esta é uma complicação evitável que deve ser evitada e, em vez disso, uma decisão precoce deve ser tomada para remover o AGB em pacientes que não respondem. 

Mais pacientes não respondem ao AGB em comparação com o BGYR/VSG porque o AGB ativa apenas 1 sistema de sinalização para o cérebro, em oposição à infinidade de sinais anorexígenos após o BGYR/VSG. 

Um estudo em ratos sugeriu que os sinais transmitidos por aferências vagais do intestino delgado médio e inferior contribuem para a perda de peso corporal precoce induzida pelo BGYR e redução da ingestão de alimentos.

A interrupção das aferências vagais e/ou eferentes ocorre durante a cirurgia de BGYR e VSG; se isso afeta o apetite e a perda de peso pós-operatória ainda não está claro. 

Alguns estudos sugeriram que a técnica cirúrgica de poupação vagal afeta a perda de peso corporal em roedores e, portanto, o nervo vagal deve ser preservado durante a operação de bypass gástrico.

No entanto, existem dados limitados sobre o papel da dissecção do nervo vago no BGYR e VSG em relação ao peso corporal em humanos.

• Seleção de alimentos

Após a cirurgia de BGYR e VSG, mas não BGY, alguns pacientes também alteram sua seleção de alimentos.

Isso inclui uma mudança de preferência de alimentos doces e gordurosos com densidade energética para opções menos densas em energia. 

A maioria das pesquisas nessa área usou medidas indiretas de comportamento, como questionários, diários alimentares e relato verbal em sessões de memória. 

Embora estes tenham sugerido que a redução do consumo de alimentos densos em energia possa ser um mecanismo adicional de perda de peso após a cirurgia, eles também demonstraram grandes variações na resposta e heterogeneidade substancial nos achados.

Isso é particularmente perceptível nas medições de longo prazo do comportamento alimentar, 5 a 10 anos após a cirurgia, quando quaisquer mudanças precoces na seleção de macronutrientes tendem a se dissipar.

Apenas um pequeno número de estudos usou medidas diretas do comportamento alimentar, ou seja, observar as escolhas do participante durante uma refeição ad libitum ou uma tarefa de comportamento alimentar. 

As melhores evidências até agora sugerem que os pacientes que perderam mais peso foram aqueles que consumiram um menor percentual de alimentos com baixo índice glicêmico e baixo índice glicêmico, e maior percentual de proteína como proporção à sua ingestão calórica diária total.

A redução nas propriedades gratificantes dos alimentos é um dos mecanismos que sustentam as mudanças na seleção de alimentos (Fig. 2). 

Esse mecanismo tem sido investigado usando neuroimagem funcional. Os exames de ressonância magnética funcional e tomografia por emissão de pósitrons fornecem informações tanto sobre a direção da mudança quanto as áreas do sistema de recompensa cerebral que se correlacionam com as mudanças no comportamento alimentar observado ou relatado. 

Apesar das discrepâncias entre os estudos, há algum acordo de que há uma redução na ativação de áreas cerebrais que respondem às pistas envolvidas com propriedades gratificantes (por exemplo, fotos de alimentos) após BGYR e VSG.

O tamanho do efeito dessa redução é mais pronunciado após o BGYR em comparação com o VSG.

Os hormônios intestinais são mediadores subjacentes a essa observação, já que o bloqueio reverte parcialmente a redução na ativação dessas regiões cerebrais.

Isso está de acordo com dados animais e humanos que demonstram que hormônios intestinais, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo YY (PYY), não apenas reduzem a fome e aumentam a plenitude, mas reduzem as propriedades gratificantes dos alimentos através de sua ação direta em seus receptores em áreas de recompensa cerebral.

Deve-se notar que os achados funcionais de neuroimagem devem ser interpretados com alguma cautela, pois medem apenas correlatos neurais do comportamento alimentar, não do comportamento em si. 

Os paradigmas disponíveis também não permitem granularidade suficiente sobre se as respostas cerebrais medidas às imagens alimentares refletem um comportamento apetitoso ou consumatório.

A função gustativa alterada é outro mecanismo subjacente às mudanças na seleção de alimentos após BGYR e VSG. 

Com relação ao domínio sensorial do paladar, a acuidade para o sabor doce é aumentada apenas no pós-operatório imediato.

Portanto, é improvável que seja responsável por efeitos a longo prazo. Alterações seletivas no valor de recompensa apetitiva do sabor doce/gordurosa também foram relatadas em humanos 3 meses após o BGYR e o VSG, ou seja, durante a fase aguda do balanço energético negativo, mas esses achados não foram replicados em modelos animais de BGYR durante a fase de balanço energético estável.

A medição válida do valor de recompensa consumatória do paladar é desafiadora em humanos, pois depende inteiramente do uso de medidas indiretas, como uma escala analógica visual. 

Estudos usando uma escala analógica visual após a cirurgia do BGYR mostraram resultados discrepantes.

Há mais consistência na literatura de roedores, na qual as respostas orofaciais, um bom marcador de respostas consumatórias, aumentam para baixas concentrações de glicose e diminuem para altas concentrações de glicose após o BGYR.

O terceiro domínio da função gustativa é denominado preparação digestiva e a salivação é um marcador dessa resposta reflexa aos tastants. 

As taxas de salivação se correlacionam com os aspectos gratificantes do tastant e as pessoas com obesidade demonstram maiores taxas de salivação para controles de peso normal.

Tentativas foram feitas para medir as taxas de salivação após a cirurgia de obesidade, mas com resultados mistos.

A experiência do nosso grupo com a medição das taxas de salivação em humanos é que as metodologias disponíveis sofrem de baixa reprodutibilidade (dados não publicados).

A sinalização neural também contribui para mudanças no valor gratificante de gordura e açúcar após a cirurgia. 

Isso foi investigado em ratos obesos submetidos ao BGYR, pois foram encontrados produzem menos da molécula de saciedade gorda oleoiletanolamida no intestino delgado, e esse efeito foi associado a aumentos impulsionados pelo nervo vago na liberação de dopamina estriatal dorsal.

A inibição da sinalização local do receptor de dopamina-1 estriatal local de oleoileo, vagal e estriatal foi inibida, os efeitos benéficos do BGYR na ingestão de gordura e preferências foram revertidos.

A sinalização neural pós-ingestiva, na forma do que é amplamente conhecido como síndrome de dumping, pode contribuir para as reduções subjacentes no alto índice glicêmico ou alimentos gordurosos após o BGYR, e menos ainda após o VSG. 

Os pacientes relatam sensações desagradáveis de náuseas, sudorese e tonturas logo após o consumo de alimentos açucarados ou gordurosos, o que em algumas pessoas pode resultar em evitar o paladar condicionado.

Durante esse processo de aprendizado, esses sintomas desagradáveis são presumivelmente gerados através de deslocamentos osmóticos entre o intestino e a circulação e sinalização neural alterada. 

Esses sintomas geralmente estão associados à ingestão de alimentos específicos. Isso não leva à extinção completa desses alimentos do consumo regular, ou seja, aversão, mas sim sua evitação. 

Assim, os alimentos permanecem agradáveis ao sujeito, mas somente quando consumidos em quantidades menores.

Deve-se notar que a síndrome de dumping não está presente em todos os pacientes após o BGYR e pode ser que seu impacto se dissipa ao longo do tempo. Isso pode ser devido à adaptação intestinal que continua ocorrendo por anos após a cirurgia. O dumping é menos comum após VSG e AGB, operações que não envolvem bypass duodenal.

No geral, os dados disponíveis sugerem que as mudanças na seleção de alimentos ocorrem em uma proporção de pessoas após o BGYR e VSG, mas não após o GBA. 

No primeiro, esse mecanismo poderia complementar a redução da fome e o aumento da saciedade para causar perda de peso adicional. 

Se esse mecanismo persiste ao longo do tempo ou se dissipa após a adaptação intestinal permanece incerto. 

O processo de aprender a evitar alimentos que geram efeitos postestivos desagradáveis tem um impacto maior do que a função gustativa na formação das preferências alimentares após a cirurgia. Algumas das perguntas não resolvidas acima poderiam ser respondidas usando estadias residenciais em instalações que permitem que o comportamento alimentar humano esteja o mais próximo possível do normal. 

Tais experimentos poderiam ser conduzidos precoce e tardiamente após a cirurgia e complementados por estudos em modelos animais de cirurgia.

• Despesas de Energia

O aumento do gasto energético após a cirurgia de obesidade pode ser um mecanismo contribuinte para a perda de peso. 

O gasto energético de repouso foi medido em humanos após o BGYR, e os estudos mais recentes usando calorimetria indireta mostram que o gasto energético de repouso diminui no primeiro ano de pós-operatório, permanece estável ou até mesmo aumenta ligeiramente.

Essas alterações são relatadas como altamente dependentes da composição corporal do tecido do órgão, já que os pacientes com BGYR mantêm uma alta taxa metabólica maior de massa orgânica do que os controles não operados.

Além disso, a perda aguda de peso após a cirurgia de obesidade afetou a precisão das equações preditivas de gasto energético.

Um pequeno número de estudos usou calorimetria indireta de 24 horas, um método ideal para medir a oxidação do substrato, porque cada indivíduo pode se mover livremente, consumir refeições e praticar atividade física. 

Um estudo relatou que o gasto energético induzido pela dieta em pacientes 20 meses após o aumento do BGYR, o que resultou em uma contribuição aumentada para o gasto energético total ao longo de 24 horas, de uma média de 12,9 cal/min/kg para 14,7 cal/min/kg, quando corrigido para massa total de tecido, incluindo tecido adiposo total, massa corporal magra 

Outro estudo não relatou alterações no gasto energético induzido por dieta de 24 horas 11 semanas após o BGYR, embora isso não tenha sido corrigido para a massa tecidual total.

Nove anos após o BGYR, os pacientes apresentaram maior gasto energético induzido por dieta e gasto energético total de 24 horas em média 16,9 cal/min/kg do que os pacientes com gastroplastia vertical com bandas, um procedimento semelhante ao AGB, com 14,9 cal/min/kg.

Em um período de acompanhamento mais curto, o gasto energético de 24 horas diminuiu significativamente desde o início para 8 semanas após o tratamento em pacientes submetidos a BGYR, VSG, AGB e dieta muito baixa caloria, após ajuste para diminuições na massa livre de gordura e massa gorda. 

No entanto, esse efeito persistiu até 1 ano somente após o BGYR e VSG (RYGB, -124 ± 42; VSG, -155 ± 118 kcal/dia).

Além disso, os pacientes submetidos a desvio biliopancreático (consistindo de uma gastrectomia horizontal com reconstrução distal em Y-de-Roux, resultando em um membro alimentar de 250 cm e um canal comum de 50-100 cm) demonstraram aumento da termogênese induzida pela dieta (11,0% no início para 19,9% da ingestão calórica) e relacionada à atividade física. 

Um mecanismo que pode contribuir para o aumento do gasto energético durante uma refeição em humanos pode ser o aumento da utilização de glicose pelo intestino delgado hipertrofiado.

No entanto, o gasto energético absoluto é reduzido após a cirurgia em humanos e o aumento do gasto energético expresso por massa corporal total pode ser pelo menos em parte explicado pela mudança na composição corporal (ou seja, aumento da relação massa magra/gorda).

O tipo de dieta também pode afetar as medições do gasto energético. 

Um ensaio clínico randomizado em pacientes após perda de peso induzida por dieta mostrou que a redução da ingestão dietética de carboidratos aumenta o gasto energético durante a manutenção da perda de peso.

No entanto, a metanálise de 32 estudos de alimentação controlada com substituição isocalórica de carboidratos por gordura descobriu que tanto o gasto energético quanto a perda de gordura são maiores com menor gordura dietética.

Ao contrário das observações em humanos, a maioria dos estudos em modelos de roedores do BGYR relata um aumento no gasto energético total quando comparado com shams alimentados ad libitum e shams combinados com peso. 

Isso foi medido em diferentes momentos pós-operatórios usando calorimetria indireta ou fórmulas matemáticas validadas.

O VSG parece não induzir nenhuma mudança no gasto total de energia.

No entanto, a calorimetria indireta produz um erro absoluto de até 38% quando comparada com a calorimetria direta padrão.

Um estudo recente usou uma combinação de calorimetria direta e indireta sensível para superar essa limitação e demonstrou um aumento no gasto energético de repouso após o BGYR, mas não o VSG.

O tecido adiposo marrom (BAT) é um dos principais players na regulação do metabolismo energético por termogênese e depuração de triglicérides e desempenha um papel nas mudanças no gasto energético após a cirurgia de obesidade. 

Uma diminuição no conteúdo de triglicérides, juntamente com o aumento da proporção de BAT no depósito de gordura supraclavicular, foi encontrada em mulheres 6 meses após o BGYR e o VSG.

No entanto, o papel das BAT no gasto energético após a cirurgia de obesidade tem sido estudado principalmente em roedores. 

A expressão de genes termorregulatórios BAT importantes, como a proteína-1 desacoplamento (UCP-1) permanece inalterada após o BGYR, mas está reduzida em animais pareados com peso com restrição calórico e que o duodeno ignorado tem um papel fundamental no perfil metabólico pós-operatório observado.

O volume e a atividade metabólica das BAT, registrados por tomografia por emissão de micropósitrons/tomografia computadorizada, aumentaram após o BGYR, mas não após o AGB e o VSG.

Um mecanismo proposto para a atividade metabólica das BAT é um aumento observado no hormônio do crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina-1, que regula a diferenciação de adipócitos.

Ao contrário do VSG, o BGYR causa um aumento na taxa metabólica total de repouso, bem como um aumento específico na atividade do nervo simpático esplâncnico e “marrom” da gordura mesentérica visceral via sinalização endocanabinóide no intestino delgado.

Embora estudos in vivo sejam vitais para desvendar os mecanismos de diferença de gasto energético após a cirurgia de obesidade, é importante notar a diferença de espécies entre camundongos e ratos, bem como as diferenças de cepas em uma única espécie. 

Há também diferenças entre roedores e BAT humanas, em termos de localização de depósitos, tecido adiposo bege e quantidade de BAT e capacidade termogênica.

Apesar disso, o conteúdo e a função UCP1 são semelhantes entre BAT humana e de camundongo.

No geral, ainda não está claro a partir das evidências existentes em que medida, se é que, a perda de peso pós-operatória é impulsionada pelo aumento do gasto energético após BGYR e VSG vs restrição calórica dietética, já que o metabolismo energético está intimamente associado às mudanças de peso corporal. 

A discrepância nos valores de gasto energético relatados nos estudos discutidos pode de fato ser devida a diferenças na dieta, composição corporal do paciente e medição do gasto energético. 

Essas incertezas nos sugerem que a contribuição fisiológica do gasto energético para a perda de peso após BGYR e VSG é pequena em comparação com a contribuição dominante da ingestão energética reduzida.

• Mediadores Subjacentes a •Mudanças na Consumo e Despesas de Energia Após Cirurgia de Obesidade

• Hormônios intestinais

Os hormônios intestinais são secretados em resposta à ingestão de nutrientes e regulam o balanço energético e a homeostase da glicose, sinalizando para o pâncreas, mas também por ação direta e indireta no tronco cerebral e nos núcleos arqueados hipotalâmicos.

Dois hormônios intestinais anorexígenos que têm sido amplamente investigados após a cirurgia de obesidade são GLP-1 e PYY, que são secretados pelas células L enteroendócrinas em todo o trato gastrointestinal.

Tanto o GLP-1 quanto o PYY estão elevados pós-prandialmente após BGYR e VSG, e a secreção aumentada tem sido hipotetizada como um mediador chave do aumento pós-operatório observado na saciedade.

As concentrações de jejum não mudam significativamente, sugerindo que não são os mecanismos subjacentes à redução da fome.

A ausência de restrição mecânica no nível da anastomose gastrojejunal após o BGYR permite a rápida entrega de nutrientes ao jejuno e ao íleo, onde o maior número de células L enteroendócrinas (principalmente secretoras de GLP-1) está localizado, desencadeando a secreção aumentada de hormônios intestinais anorexígenos.

 Estes exercem sua ação no tronco cerebral/sistema hipotalâmico através da estimulação de aferências vagais intestinais e atravessando a barreira hematoencefálica. 

Apesar da ausência de bypass intestinal, acredita-se que o VSG envolva o mesmo mecanismo através do rápido esvaziamento do remanescente gástrico de alta pressão, criando assim um bypass intestinal funcional. 

No entanto, o aumento pós-prandial nos hormônios intestinais anorexígenos após a VSG é menor do que o observado após o BGYR.

Isso pode explicar diferenças na eficácia da perda de peso das 2 intervenções e no reganho substancial de peso após o VSG no acompanhamento a longo prazo. 

Apesar da rápida entrega persistente de nutrientes para o intestino delgado distal, não há diminuição compensatória no número de células L após o BGYR.

Em contraste, após a adaptação intestinal, o número de células L aumenta, amplificando ainda mais a sinalização anorexigênica. 

A densidade de células enteroendócrinas no intestino delgado distal não muda, pois o volume intestinal também aumenta através da hipertrofia.

O bloqueio combinado do GLP-1 e do PYY por infusão única de antagonistas aumenta a ingestão de energia, apontando para o papel supressor do apetite em humanos após o BGYR.

Esses achados estão de acordo com experimentos nos quais a administração do análogo de somatostatina octreotide após BGYR e ABG em humanos resultou na supressão da secreção pós-prandial de PYY e GLP-1 e redução na ingestão de energia apenas no grupo BGYR.

A infusão crônica do antagonista seletivo do receptor GLP-1 exendina-(9-30) no ventrículo cerebral lateral aumentou significativamente a ingestão de energia e o peso corporal em ratos RYGB e sham-operados, enquanto a infusão crônica de um antagonista seletivo do receptor Y2 não teve efeito em nenhum dos grupos.

No entanto, camundongos deficientes em GLP-1R obesos (GLP-1–/–) perderam a mesma quantidade de peso corporal e massa gorda e mantiveram um peso corporal igualmente menor do que camundongos selvagens, seguindo o BGYR.

Essa observação indica baixa importância do GLP-1R na regulação do apetite e isso foi confirmado bloqueando a ação periférica e central do GLP-1R em camundongos RYGB e sham obese usando exendina-(9-30), o que não reverteu o efeito de perda de peso do BGYR ou influenciou o ganho de peso corporal semanal em camundongos sham.

Da mesma forma, camundongos deficientes em receptores Y2 obesos (PYY-/–) também responderam de forma semelhante ao BGYR em comparação com camundongos selvagens por até 20 semanas após a cirurgia, com hipofagia inicial e perda de peso corporal sustentada. 

Camundongos knockout Y2-R pareados com peso mostraram as mesmas melhorias no BGYR que as observadas em camundongos selvagens, sugerindo que a sinalização PYY através do receptor Y2 por si só não é responsável pelos efeitos supressores de apetite e redução de peso corporal do BGYR.

No entanto, a administração aguda de exendina-(9-30) com um antagonista seletivo do Y2-R aumentou a preferência alimentar rica em gordura aditivamente em ratos obesos operados por BGYR, mas não em ratos obesos induzidos por dieta sham.

Isso está de acordo com estudos em humanos e indica um efeito diferencial de antagonistas quando administrados isoladamente vs em combinação, bem como agudamente vs infundidos cronicamente. 

Isso também contrasta um efeito adquirido associado à infusão de antagonistas em comparação com o estado genético associado à deficiência do receptor Y2 ou receptor GLP-1 em modelos knockout.

Estudos recentes se concentraram em 2 hormônios intestinais adicionais, oximomodulina e glicentina; produtos do gene pré-proglucagon também liberados do enteroendócrino em resposta ao trânsito alimentar. 

A oximomodulina é um agonista duplo dos receptores de glucagon e GLP-1 que pode atuar aditivamente no GLP-1 para reduzir a ingestão de alimentos e o apetite.

A sequência da proteína Glicentina contém a sequência de oximomodulina e, embora seu papel biológico ainda não esteja claro, hipotetiza-se que seja o mais estável dos peptídeos de proglucagon e, portanto, possa servir como o melhor marcador da secreção de hormônios das células L, como o GLP-1.

Os níveis pós-prandiais de oxintomodulina e glicentina aumentaram significativamente 3 meses após VSG ou BGYR, mas não após o AGB, em humanos, e essas concentrações elevadas foram positivamente associadas à sensação de saciedade e perda de peso.

Esses resultados foram posteriormente replicados por Nielsen et al., que relataram que níveis circulantes elevados de oximomodulina e glicentina previram perda de peso e estavam positivamente associados a uma diminuição da preferência por alimentos com densidade energética.

As alterações na concentração plasmática do hormônio orexígeno grelina após o BGYR permanecem controversas. 

Estudos em humanos demonstraram que os níveis hormonais estão aumentados, diminuídos ou permanecem os mesmos.

Os resultados dos estudos que medem a grelina após VSG estão demonstrando de forma mais consistente uma diminuição nas concentrações pós-prandial do hormônio.

Assim, a contribuição das reduções de grelina na perda de peso pode ser mais relevante após a VSG do que o BGYR.

• Ácidos Biliares

Há muito tempo se sabe que os ácidos biliares desempenham um papel importante na absorção lipídica dietética e no catabolismo do colesterol e demonstraram aumentar o gasto energético promovendo a ativação intracelular do hormônio tireoidiano.

A função do ácido biliar é mediada por 2 receptores intestinais primários, o receptor 5 da proteína G Takeda (TGR5) e o receptor X farnesoide A (FXR). Esses receptores estimulam a liberação pós-prandial dos fatores de crescimento de fibroblastos 19 e 21 (FGF19/21).

O FGF19 é liberado do intestino delgado pós-prandialmente e diminui a secreção ácida biliar, enquanto o FGF21 é secretado pelo fígado durante o jejum e tem um papel na manutenção da homeostase energética, além de controlar o metabolismo da glicose e lipídios (Fig. 3). 

Os níveis circulantes de FGF19 mostraram-se menores em pessoas com obesidade do que em indivíduos controle saudáveis, enquanto a administração de FGF19 humano em camundongos obesos induziu uma diminuição significativa dose-dependente da massa corporal, que foi associada a uma diminuição nas concentrações de triglicérides, bem como aumento da oxidação de ácidos graxos e massa de tecido marrom. 

Após a liberação do FGF19, o papel da ativação subsequente do receptor neuronal de FGF também foi associado à regulação do peso corporal, pois sinaliza um estado de energia repleto aos neurônios hipotalâmicos AgRP/NPY.

Em contraste, o FGF21 está elevado em pessoas com obesidade e camundongos obesos são insensíveis à administração exógena de FGF21, sugerindo que a obesidade é um estado resistente ao FGF21.

No entanto, a sensibilidade ao FGF21 é restaurada em humanos após a perda de peso.

Embora não estejam diretamente correlacionadas com a obesidade, as variantes do FGF21 estão associadas ao aumento do consumo de doces, já que os níveis plasmáticos de FGF21 aumentam agudamente após a ingestão oral de sacarose. 

Isso indica que o FGF21 pode influenciar o comportamento alimentar.

Os ácidos biliares totais e o FGF19 aumentam após BGYR e VSG em humanos e roedores.

Especificamente, os ácidos biliares séricos conjugados com glicina aumentaram agudamente após o BGYR em humanos, enquanto os ácidos biliares conjugados e não conjugados aumentaram após o VSG, um efeito não replicado em um grupo controle de restrição calórica não operado.

O aumento do ácido biliar é sustentado 5 anos após a cirurgia, com níveis mais altos associados a maior perda de peso e menor colesterol total.

Além de seu papel no aumento do gasto energético e na oxidação de ácidos graxos, acredita-se que os ácidos biliares tenham um efeito inibitório do apetite, pois estimulam a secreção de GLP-1 e PYY.

No entanto, os ácidos biliares séricos, a concentração de FGF19 e GLP-1 diminuíram em pacientes que alcançaram perda de peso induzida pelo estilo de vida, apontando ainda mais para o fato de que as mudanças no peso corporal induzidas pela dieta e cirurgia de obesidade são desencadeadas por diferentes mecanismos.

Existem discrepâncias em relação ao momento pós-operatório do aumento do ácido biliar, já que alguns estudos relatam um efeito agudo e outros observam um aumento gradual 1 ano após a cirurgia.

As concentrações de FGF21 após a cirurgia permanecem mais controversas entre diferentes estudos, possivelmente porque as mudanças de concentração e sensibilidade circulantes se mostram secundárias à perda de peso, que pode diferir amplamente.

Um corpo crescente de evidências sugere que os ácidos biliares circulantes atuam como moléculas sinalizadoras que controlam sua própria síntese e múltiplas vias metabólicas, visando o fator de transcrição FXR e a proteína de membrana TGR5. 

A FXR parece ser fundamental na perda de peso pós-operatória, pois controla a transcrição de genes envolvidos na síntese de ácidos graxos e triglicérides e no metabolismo de lipoproteínas e promove o escurecimento do tecido adiposo.

Estudos in vivo envolvendo ruptura genética de FXR em camundongos submetidos a VSG demonstraram que o receptor é um alvo molecular para efeitos benéficos da cirurgia, pois contribui para a manutenção da perda de peso após VSG. 

Especificamente, camundongos VSG knockout FXR consumiram mais energia do que controles sham-operados, sugerindo que a sinalização FXR é necessária para a repressão da hiperfagia rebote após a restrição calórica inicialmente alcançada pelo VSG.

Estudos em camundongos também investigaram o papel do receptor TGR5 na perda de peso pós-operatória, pois sua ativação pode aumentar a secreção de GLP-1 pós-prandial no intestino inferior.

Semelhante aos estudos de FXR, camundongos knockout TGR5 demonstraram perda de peso reduzida após VSG. 

Além disso, a análise da composição corporal não revelou diferenças entre camundongos selvagens do tipo TGR5 knockout sham e VSG 14 semanas após a cirurgia, indicando que o TGR5 é necessário para manter a perda de peso e a redução da massa gorda após o VSG.

Um possível mecanismo disso é uma separação mitocondrial impulsionada pelo TGR5 e turnover de tecido adiposo branco para bege, já que a administração de miméticos de ácido biliar seletivos para TGR5 a camundongos alojados termoneutros levou ao aparecimento de marcadores de adipócitos bege e a um aumento no conteúdo mitocondrial.

No entanto, nem todos os estudos relatam uma redução da perda de peso após VSG e BGYR em camundongos knockout TGR5.

Uma possível explicação para isso é a taxa de reganho de peso após a cirurgia de obesidade e, como resultado, o tipo e o tempo de exposição à dieta rica em gordura em camundongos pré-operatórios. 

A maioria dos estudos que investigaram o papel dos receptores TGR5 e FXR foi realizada em modelos animais, e seus papéis podem ser diferentes em humanos.

No geral, o papel dos ácidos biliares na perda de peso pós-operatória ainda não está totalmente compreendido. 

Como a extensão em que o gasto energético impulsiona a redução de peso após a cirurgia de obesidade ainda não está clara, a capacidade dos ácidos biliares de aumentar a secreção de GLP-1 e o papel do FGF19 nos neurônios hipotalâmicos AgRP/NPY indicam um efeito anoréxico indireto como o principal curso de ação após o  RYGB e VSG.

• Microbiota intestinal

A microbiota intestinal tem um papel vital tanto na colheita de energia quanto no gasto energético. Elas podem metabolizar carboidratos complexos indigestos por fermentação, levando à produção de ácidos graxos de cadeia curta, bem como controlar a absorção de nutrientes.

A microbiota intestinal também desempenha um papel na capacidade termogênica das BAT e no turnover de adipócitos beges, já que camundongos sem microbiota intestinal têm termogênese dependente de UCP1 prejudicada no frio, e a gavagem oral do metabólito bacteriano butirato foi capaz de resgatar o efeito com o recrutamento de BAT.

A obesidade é frequentemente caracterizada por disbiose intestinal, conforme definido por modificações substanciais na composição da microbiota intestinal e baixa riqueza gênica microbiana.

Firmicutes e Bacteroidetes são os 2 microfilos intestinais dominantes associados à obesidade, e a relação Firmicutes/Bacteroidetes se correlaciona com o aumento do peso corporal.

Juntos, esses filos representam 90% do microbioma, com os demais grupos separados principalmente em Actinobacteria, Proteobacteria e Verrucomicrobia.

Akkermansia muciniphila da classe Verrucomicrobia também foi correlacionada com obesidade em humanos.

O mecanismo pelo qual a cirurgia de obesidade atinge a perda de peso pode incluir alterações na microbiota intestinal. 

A transferência da microbiota intestinal de camundongos tratados com BGYR para camundongos não operados e livres de germes resultou em perda de peso e diminuição da massa gorda nos animais receptores quando comparados com os receptores da microbiota induzida por cirurgia simulada.

Em ratos transplantados com a microbiota do BGYR, essa diminuição na adiposidade e no peso corporal não foi associada a uma mudança na ingestão de alimentos, sugerindo ainda que a microbiota intestinal associada ao BGYR aumenta o gasto energético ou reduz a capacidade de colher energia dos nutrientes.

O transplante de fezes de pacientes após BGYR ou gastroplastia vertical em bandas para camundongos livres de germes promoveu redução da deposição de gordura e ganho de peso quando comparado a um grupo controle colonizado com fezes de pacientes com obesidade.

Camundongos colonizados com microbiota cirúrgica de obesidade também apresentaram um quociente respiratório mais baixo, indicando diminuição do uso de carboidratos como combustível.

Embora estudos em humanos tenham relatado diferenças na microbiota intestinal no pós-operatório, a extensão dessas alterações varia. 

Isso pode ser devido a critérios de inclusão do paciente, como estado de glicemia e medicação, mas também dieta e tipo de procedimento. 

No entanto, estudos em humanos demonstram consistentemente um aumento na diversidade, organização espacial e estabilidade da microbiota intestinal e, especificamente, nas Proteobactérias após BGYR (Tabela 1). 

A diversidade da microbiota intestinal é uma medida de quantas espécies diferentes existem e quão uniformemente distribuídas elas estão na comunidade intestinal, e a baixa diversidade é um sinal de disbiose.

Alguns estudos também relataram uma diminuição nos filos Firmicutes e Bacteroidetes em humanos e ratos após o BGYR.

O aumento na diversidade, estabilidade e resiliência da microbiota intestinal é importante, já que um grande número de associações entre a microbiota intestinal e a regulação gênica do tecido adiposo já 3 meses após a cirurgia foram relatadas, demonstrando ainda que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel direto no controle da adiposidade regulando o metabolismo lipídico. 

Além disso, a microbiota intestinal leva à produção de ácidos graxos de cadeia curta, que estimulam a secreção de GLP-1 via receptor de ácido graxo livre-2 e, portanto, também podem reduzir a ingestão de energia.

Uma diminuição nas Proteobactérias foi registrada em pacientes após VSG e AGB.

Esse efeito diferencial entre VSG e BGYR pode ser resultado da exclusão duodenal no BGYR, já que o bypass duodenal-jejunal com ressecção gástrica mínima em ratos obesos aumentou a riqueza e a abundância microbiana quando comparados com ratos tratados com agonistas GLP-1R.

Isso também foi observado em humanos após o tratamento com o revestimento endoscópico duodenal-jejunal bypass.

A comparação do AGB, perda de peso induzida farmacologicamente e BGYR demonstrou que, em perda de peso semelhante, a maior alteração na diversidade da microbiota intestinal ocorreu após o BGYR.

Apesar do efeito positivo na perda de peso através de uma combinação de mecanismos discutidos acima, o BGYR é incapaz de reverter totalmente a diminuição da riqueza gênica microbiana intestinal e as alterações composicionais observadas em pacientes com obesidade.

Intervenções como transplante fecal de doadores magros para pacientes com obesidade revelaram que os efeitos benéficos para redução de peso estão ligados a alterações nos metabólitos plasmáticos e impulsionados pela composição basal da microbiota fecal.

Além disso, a alteração da diversidade da microbiota intestinal acelera o reganho de peso pós-dieta, sugerindo que as abordagens direcionadas ao microbioma podem ajudar a aumentar a perda de peso após a cirurgia ou prevenir o reganho de peso.

• Genética e Cirurgia da Obesidade

A seleção de pacientes para cirurgia (“medicina personalizada”) pode fornecer um refinamento adicional para os procedimentos existentes e pode levar à identificação de genes ou vias que podem fornecer alvos terapêuticos úteis. 

Estudos gênicos candidatos exploraram papéis para o receptor de melacocortina-4, revelando maior perda de peso em pacientes cuja obesidade é em parte impulsionada por mutações neste gene. 

Um estudo de associação genômica mais recente relatou 17 polimorfismos de nucleotídeo único na perda de peso 2 anos após o BGYR, implicando papéis para o receptor de 5-hidroxitriptamina 1A e outros genes. 

Não está claro se a força e o número dessas associações são substanciais o suficiente para fornecer poder preditivo.

• Conclusão

As manipulações anatômicas durante os procedimentos cirúrgicos de obesidade mais usados causam perda de peso por meio de mudanças na biologia do intestino. 

A sinalização alterada do intestino para o cérebro, o órgão responsável pela doença da obesidade, facilita a redução da ingestão de energia e, em algumas pessoas, mudanças na seleção de alimentos. 

O aumento ou a inalteração do gasto energético no contexto da perda de peso também pode contribuir para a defesa de um novo setpoint de peso corporal. 

Os mecanismos precisos subjacentes a essas mudanças profundas não são completamente compreendidos.

O desvendamento da fisiologia indescritível do intestino após a cirurgia ajudará a otimizar os procedimentos cirúrgicos, desenvolver terapias não cirúrgicas, abordar o reganho de peso após a cirurgia, mas também entender a fisiopatologia da própria doença da obesidade.

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