Resumo
Certas comorbidades crônicas, incluindo diabetes, são altamente prevalentes em pessoas com coronavírus 2019 (COVID-19) e estão associadas a um risco aumentado de COVID-19 grave e mortalidade.
Elevações leves da glicose também são comuns em pacientes com COVID-19 e associadas a piores resultados, mesmo em pessoas sem diabetes.
Vários estudos relataram recentemente diabetes de início recente associado à COVID-19.
O fenômeno do diabetes de início recente após a admissão hospitalar tem sido observado anteriormente com outras infecções virais e doenças agudas.
Os mecanismos precisos para o diabetes de início recente em pessoas com COVID-19 não são conhecidos, mas é provável que vários processos inter-relacionados complexos estejam envolvidos, incluindo diabetes não diagnosticado anteriormente, hiperglicemia de estresse, hiperglicemia induzida por esteróides e efeitos diretos ou indiretos da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) na célula β. Há uma necessidade urgente de pesquisas para ajudar a orientar os caminhos de manejo desses pacientes. Tendo em vista o aumento da mortalidade em pessoas com diabetes de início recente, os protocolos hospitalares devem incluir esforços para reconhecer e gerenciar a hiperglicemia aguda, incluindo cetoacidose diabética, em pessoas admitidas no hospital. Não se sabe se o diabetes de início recente provavelmente permanecerá permanente, já que o acompanhamento a longo prazo desses pacientes é limitado. Estudos prospectivos do metabolismo no cenário da COVID-19 pós-aguda serão necessários para entender a etiologia, o prognóstico e as oportunidades de tratamento.
INTRODUÇÃO
A síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) que resulta na doença clínica coronavírus doença 2019 (COVID-19) foi relatada pela primeira vez em dezembro de 2019 Wuhan, China, e já ceifou mais de 2 milhões de vidas em todo o mundo.
Certas comorbidades crônicas, como hipertensão, doença cardiovascular, obesidade, diabetes e doença renal, são altamente prevalentes em pessoas com COVID-19.
Embora essas comorbidades não pareçam aumentar o risco de desenvolver COVID-19, elas estão associadas a um risco aumentado de um caso mais grave da doença, bem como de mortalidade.
HIPERGLICEMIA E DIABETES DE INÍCIO RECENTE ASSOCIADOS AO COVID-19
A hiperglicemia grave é comum em pacientes críticos, frequentemente vista como um marcador de gravidade da doença.
Vários estudos durante o curso da pandemia relataram que COVID-19 está associado à hiperglicemia em pessoas com e sem diabetes conhecido.
Um estudo de Wuhan de pacientes com COVID-19 hospitalizados, principalmente idosos, relatou que 21,6% tinham histórico de diabetes e, com base na primeira medição de glicose na admissão, 20,8% foram recentemente diagnosticados com diabetes (glicose de admissão em jejum >=7,0 mmol / L e / ou HbA1c >=6,5%), e 28,4% foram diagnosticados com disglicemia (glicemia de jejum 5,6-6,9 mmol / L e / ou HbA1c 5,7- 6,4%).
Vários estudos relataram diabetes de início recente (que fenotipicamente poderia ser classificado como diabetes tipo 1 [DM1] ou diabetes tipo 2 [DM2]) como estando associado à presença de COVID-19 (Tabela 1).
Um estudo de Londres, Reino Unido, relatou 30 crianças com idades entre 23 meses e 16,8 anos com DM1 de início recente.
Destes, 70% apresentavam cetoacidose diabética (CAD), 52% com CAD grave e 15% com teste COVID-19 positivo.
Os autores concluíram que isso representou um aumento de 80% no DM1 de início recente durante a pandemia em comparação com os anos anteriores.
Além disso, também parece que a gravidade da apresentação de jovens com DM1 é aumentada.
Resultados conflitantes também foram relatados, no entanto, com dados de 216 centros de diabetes pediátricos na Alemanha, mostrando nenhum aumento no número de crianças diagnosticadas com DM1 durante os primeiros meses da pandemia.
No entanto, os mesmos centros relataram dados de 532 crianças e adolescentes com DM1 recém-diagnosticada e encontraram aumentos significativos na CAD e cetoacidose grave no diagnóstico durante o mesmo período.
Alguns estudos também observaram que a CAD e o estado hiperglicêmico hiperosmolar são incomumente comuns em pacientes com COVID-19 com diabetes conhecido.
Em um estudo chinês, 42 pacientes tinham COVID-19 e cetoacidose, e 27 não tinham diagnóstico prévio de diabetes.
Um estudo de Londres, Reino Unido, incluiu 35 pacientes com COVID-19 que apresentaram CAD (31,4%), CAD mista e estado hiperglicêmico hiperosmolar (HSS; 31,7%), HSS (5,7%) ou cetoacidose hiperglicêmica (25,7%).
No geral, 80% tiveram DM2. Naqueles com DM2, a prevalência de CAD foi alta, indicando insulinopenia em pessoas com COVID-19.
Além disso, 5,7% dos 35 pacientes com COVID-19 tinham diabetes diagnosticado de novo.
A CAD foi prolongada em pessoas com COVID-19 em comparação com relatos anteriores daqueles com DKA não – COVID-19 (35 h vs. 12 h), e eles tinham uma necessidade maior de insulina.
Outro estudo recente nos EUA com 5.029 pacientes (idade média de 47 anos) de 175 hospitais descobriu que os pacientes com COVID-19 tinham IMC mais alto, maior necessidade de insulina, tempo prolongado para resolução de CAD e mortalidade mais alta do que aqueles sem COVID-19.
Um estudo do Reino Unido relatou que as crianças apresentaram mais frequentemente com CAD do que durante o período pré-pandêmico (10% pré-pandêmico grave vs. 47% durante a primeira onda da pandemia) e tinham HbA1c mais alto (13% vs. 10,4%).
Vários estudos também relataram que o diabetes preexistente, bem como o diabetes recém-diagnosticado com uma primeira medição de glicose na admissão hospitalar, estão ambos associados a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas em pacientes hospitalizados com COVID-19.
Em uma revisão sistemática de 3.711 pacientes COVID-19 de 8 estudos (492 pacientes com diabetes de início recente), a prevalência combinada de diabetes de início recente foi de 14,4% (IC de 95% 5,9–25,8%) de um efeito aleatório meta-análise.
De forma preocupante, o risco de mortalidade parece ser maior em pessoas com diabetes de início recente do que em pacientes com COVID-19 com diabetes conhecido.
Um estudo italiano com 271 pessoas admitidas com COVID-19, 20,7% das quais tinham diabetes preexistente, descobriu que a hiperglicemia estava independentemente associada à mortalidade (taxa de risco [HR] 1,80; IC 95% 1,03– 3,15).
O estudo também mostrou que pessoas com diabetes e hiperglicemia apresentavam piores perfis inflamatórios.
Em um estudo de Wuhan, China, os pacientes com diabetes recém-diagnosticado eram mais propensos a serem admitidos na unidade de terapia intensiva, requerem ventilação mecânica invasiva, têm uma alta prevalência de síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão renal aguda ou choque, e têm as internações hospitalares mais longas.
O estudo também relatou dados que mostram que os níveis de glicose na admissão hospitalar em pessoas com diabetes recém-diagnosticada e naqueles com histórico de diabetes estavam ambos associados ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas.
Pacientes com diabetes recém-diagnosticado tiveram uma mortalidade mais alta do que pacientes COVID-19 com diabetes conhecido, hiperglicemia (glicose de jejum 5,6-6,9 mmol / L e / ou HbA1c 5,7-6,4%) ou glicose normal (HR 9,42, IC 95% 2,18-40,7).
Este é um dos poucos estudos em que a HbA1c foi medida na admissão para determinar se o diabetes recém-diagnosticado estava presente em pacientes assintomáticos antes da admissão ou se aqueles que a desenvolveram o fizeram após a admissão.
TIPO DE DIABETES
Atualmente não está claro se o diabetes de início recente associado ao COVID-19 é do tipo 1, tipo 2 ou um subtipo complexo de diabetes.
Embora no DM1 a deficiência de insulina seja geralmente o resultado de um processo autoimune, na infecção por SARS-CoV-2 pode ser devido à destruição das células b.
Infelizmente, os estudos de anticorpos de células de ilhotas em pessoas com diabetes de início recente foram limitados a alguns relatos de caso.
Vários estudos relataram um alto número de incidentes de CAD em pessoas com e sem COVID-19, sugerindo um efeito direto da SARS-CoV-2 nas células B pancreáticas.
Um estudo de pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-1 mostrou que a imunocoloração para a proteína da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) era forte em ilhotas pancreáticas, mas fraca em tecidos exócrinos.
No entanto, um estudo recente da Índia comparou diabetes de início recente em pacientes hospitalizados antes de COVID-19 com diabetes de início durante COVID-19 e encontrou parâmetros glicêmicos piores em diabetes de início recente durante COVID-19 e diabetes, mas nenhuma diferença nos sintomas, fenótipo ou níveis de peptídeo C.
MECANISMOS POTENCIAIS PARA DIABETES NOVOS
Os mecanismos precisos por trás do desenvolvimento de novos diagnósticos em pessoas com COVID-19 não são conhecidos, mas é provável que uma série de etiologias complexas e inter-relacionadas sejam responsáveis, incluindo deficiências no descarte de glicose e secreção de insulina, hiperglicemia de estresse, pré-admissão diabetes e diabetes induzida por esteróides (Fig. 1).
Um artigo recente relatou um aumento no número de crianças admitidas em unidade de terapia intensiva pediátrica com DM1 de início recente com CAD grave e um aumento menor na incidência de DM1 de início recente.
No geral, 7/20 (35%) das crianças diagnosticadas em 2020 foram testadas para SAR-CoV-2, sendo todas negativas.
Os autores sugeriram que o aumento na incidência e na gravidade se deveu à apresentação alterada durante a pandemia, e não aos efeitos diretos do COVID-19.
Os dados atuais também sugerem uma relação bidirecional entre T2D e COVID-19 (24), mas não se sabe se existe uma relação bidirecional entre hiperglicemia e COVID-19 (fig. 2).
As seções a seguir fornecem discussões mais detalhadas de alguns dos mecanismos propostos para diabetes de início recente associado ao COVID-19.
• Diabetes pré-diagnosticado não diagnosticado
Uma razão para o diabetes de início recente é que esses pacientes podem ter tido diabetes não detectado antes da admissão, potencialmente como consequência do ganho de peso recente devido a mudanças no estilo de vida e piora da hiperglicemia principalmente devido ao auto-isolamento, distanciamento social, redução da atividade física e dietas pobres como resultado de problemas de saúde mental.
Por exemplo, uma pesquisa recente de 155 países mostrou que 53% dos indivíduos reduziram seu acesso preventivo e de nível de serviço para doenças não transmissíveis parcial ou totalmente.
Essas mudanças no estilo de vida podem levar à resistência à insulina, o que desencadeia ainda mais as vias inflamatórias, levando ao aparecimento de diabetes.
• Hiperglicemia de estresse e novo início de diabetes após doença aguda
O fenômeno da hiperglicemia e diabetes de início recente após admissão ao hospital com doença aguda não é novo e foi observado anteriormente durante o surto de SARS-CoV-1, onde diabetes de início recente sem uso de glicocorticoide na admissão também foi associado com aumento da mortalidade.
A hiperglicemia de estresse é um sinal de deficiência relativa de insulina, que está associada ao aumento da lipólise e aumento dos ácidos graxos livres circulantes vistos em doenças agudas, como infarto do miocárdio ou infecções graves.
Na COVID-19, a hiperglicemia de estresse pode ser ainda mais grave devido à tempestade de citocinas.
Estudos têm demonstrado que pacientes com diabetes recém-diagnosticado apresentam níveis mais elevados de marcadores inflamatórios, como proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação e leucócitos.
A inflamação aguda observada na tempestade de citocinas pode piorar a resistência à insulina, com um estudo mostrando neutrófilos, dímeros-D e marcadores inflamatórios significativamente maiores naqueles com hiperglicemia do que naqueles com glicose normal.
Pessoas com obesidade também estão em risco de diabetes e desfechos graves relacionados ao COVID-19, com a adiposidade sendo um impulsionador do metabolismo da glicose prejudicado, respostas imunológicas e inflamação.
Estudos anteriores relataram hiperglicemia de estresse após várias condições agudas, incluindo infarto do miocárdio. No entanto, tem havido dificuldades na interpretação desses estudos devido às definições de variáveis usadas para definir diabetes de início recente e hiperglicemia de estresse. Uma revisão sistemática de 15 estudos de pacientes admitidos com infarto do miocárdio sem diabetes com um nível de glicose na faixa de 6,1–8,2 mmol / L (110 a 148) foi associada a um risco 3,5 vezes (IC 95% 2,9–5,4) maior de morte do que aquele para pacientes sem diabetes com menores concentrações de glicose.
Esta meta-análise também relatou que os valores de glicose na faixa de 8,0-10,0 mmol / L (144 a 180) na admissão foram associados a um risco aumentado de insuficiência cardíaca congestiva ou choque cardiogênico em pessoas sem diabetes e o risco de morte foi aumentado em 70% (risco relativo 1,7; IC 95% 1,2–2,4).
A hiperglicemia de estresse após o infarto do miocárdio também demonstrou estar associada a um risco aumentado de mortalidade intra-hospitalar em pacientes com e sem diabetes.
Outra revisão sistemática de 43 estudos, totalizando 536.476 pacientes, mostrou que a hiperglicemia de estresse estava associada ao aumento da mortalidade, admissão à unidade de terapia intensiva, tempo de internação hospitalar e ventilação mecânica.
Embora a hiperglicemia relacionada ao estresse em pacientes hospitalizados com doenças agudas ocorra em muitos ambientes, os dados relacionados ao diabetes de início recente devido ao SARS-CoV-2 parecem sugerir que a prevalência é desproporcional em comparação com os dados de populações admitidas com outras doenças agudas.
Vários estudos relataram hiperglicemia de estresse após doença aguda crítica; entretanto, apenas alguns estudos acompanharam esses pacientes além da hospitalização para determinar se a hiperglicemia de estresse é transitória ou indicativa de início de diabetes.
Uma meta-análise de quatro estudos de coorte com 2.923 participantes incluiu 698 (23,9%) pessoas com hiperglicemia de estresse.
No acompanhamento mais de 3 meses após a alta hospitalar, 131 casos ou 18,8% das pessoas com hiperglicemia de estresse foram identificados com diabetes recém-diagnosticado, e a hiperglicemia de estresse foi associada a um aumento na incidência de diabetes (odds ratio [OR] 3,48; IC de 95% 2,02–5,98).
No entanto, três estudos definiram a hiperglicemia de estresse como glicose no sangue de >=7,8 mmol / L, (140 mg/dL) e um estudo de banco de dados a definiu como uma glicose de > 11,1 mmol / L. (200 mg/dL)
Além disso, o momento da medição da glicose não foi relatado em nenhum desses estudos.
• Infecções virais e diabetes de início recente
As infecções virais podem ter um efeito direto ou indireto no pâncreas.
Estudos anteriores relataram inflamação aguda no pâncreas devido a outros vírus, como vírus da imunodeficiência humana, caxumba, sarampo, vírus do citomegalovírus, vírus do herpes simplex e vírus da hepatite.
Uma meta-análise de 24 estudos de caso-controle mostrou que a infecção por enterovírus foi significativamente associada à autoimunidade relacionada a DM1 (OR 3,7, IC de 95% 2,1–6,8) e DM1 clínico (OR 9,8, IC de 95% 5,5–17,4).
Outra meta-análise de 34 estudos mostrou que havia um risco significativamente aumentado de DM2 com infecção viral por hepatite C em comparação com indivíduos controle não infectados em ambos retrospectivos (OR 1,68, IC 95% 1,15-2,20) e prospectivos (OR 1,67, 95% CI 1,28-2,06) estudos.
O risco excessivo também foi observado em comparação com indivíduos controle infectados pelo vírus da hepatite B (OR 1,80, IC 95% 1,20-1,40).
Estudos com células de ilhotas humanas mostraram que os vírus cox-sackie B causam comprometimento funcional ou morte de células b.
A hiperglicemia aguda com infecção por coronavírus tem sido associada à ligação do coronavírus ao receptor ACE2 nas células das ilhotas pancreáticas.
Foi demonstrado que a expressão de ACE2 é maior no pâncreas do que nos pulmões e expressa tanto nas glândulas exócrinas quanto nas ilhotas do pâncreas, incluindo células b.
No entanto, a evidência para a expressão de ACE2 em células pancreáticas é conflitante, com estudos sugerindo a expressão de ACE2 em um subconjunto limitado de células b.
Dados de tecidos pancreáticos humanos identificaram a expressão de ACE2 no epitélio ductal pancreático e microvasculatura e concluíram que a infecção por SARS-CoV-2 de células endócrinas pancreáticas (incluindo células b) é improvável que seja um mecanismo central relacionado ao diabetes.
Alternativamente, as citocinas pró-inflamatórias e os reagentes de fase aguda devido ao COVID-19 podem causar diretamente inflamação e danos às células b pancreáticas.
Uma tempestade de citocinas em pessoas infectadas com SARS-CoV-2 é um estado patológico pró-trombótico altamente inflamatório que pode ter efeitos diretos e indiretos nas células B pancreáticas.
Um estudo de autópsia de três pacientes que morreram de COVID-19 na China relatou que elas tinham degeneração de ilhotas.
Um estudo de Wuhan com 121 pacientes com COVID-19 mostrou que mesmo os pacientes com COVID-19 leve tinham níveis aumentados de amilase e lipase (1,85%), embora pessoas com COVID-19 grave tivessem níveis muito mais altos (17%).
Alguns pacientes também apresentaram sintomas de pancreatite aguda.
Neste estudo, a tomografia computadorizada de pessoas com COVID-19 grave mostrou alterações no pâncreas que consistiam principalmente de aumento do pâncreas ou dilatação do ducto pancreático sem necrose aguda.
Um estudo recente de expressão de genes e proteínas em culturas de pâncreas humanas vivas e tecido pancreático post mortem de pacientes com COVID-19 observou que o SARS-CoV-2 pode infectar células pancreáticas e indicou que ilhotas endocrinas e células acinares e ductais exócrinas dentro do o pâncreas permite a entrada do SAR-CoV-2.
Outro estudo relatou que o receptor SARS-CoV-2 e ACE2 e fatores de entrada relacionados são expressos nas células b pancreáticas, e em pacientes com COVID-19 eles infectam as células b, atenuam os níveis e secreção de insulina pancreática e induzem apoptose das células b.
• Hiperglicemia induzida por esteróides no hospital
A hiperglicemia induzida por esteróides é comum em pacientes hospitalizados.
Estudos anteriores mostram que 53-70% dos indivíduos sem diabetes desenvolvem hiperglicemia induzida por esteróides.
Um estudo australiano com 80 pessoas hospitalizadas sem diabetes relatou que 70% dos indivíduos tiveram pelo menos uma medição de glicose no sangue de >=10 mmol / L (180 mg/dL). Uma meta-análise de 13 estudos mostrou que, no geral, 32,3% das pessoas desenvolveram hiperglicemia induzida por glicocorticóides e 18,6% desenvolveram diabetes.
O uso de esteróides, particularmente após a publicação do ensaio RECOVERY com o uso de dexametasona em pessoas admitidas no hospital com COVID-19, pode, portanto, também estar associado a um risco aumentado de desenvolver diabetes, o que, novamente, pode estar diretamente relacionado a anormalidades induzidas por esteróides com recuperação retardada ou embotada de dano celular.
GESTÃO DE PESSOAS COM DIABETES DE NOVO INÍCIO SEGUINDO COVID-19
Como os mecanismos precisos e a epidemiologia do diabetes de início recente relacionado ao COVID-19 não são conhecidos, é difícil orientar as vias de tratamento para esses pacientes.
No entanto, em vista do aumento da mortalidade em pessoas com diabetes de início recente e naquelas com glicose elevada na admissão, os protocolos do hospital devem incluir o manejo da hiperglicemia aguda.
Também é imprescindível reconhecer o início do diabetes e controlar a CAD em pessoas internadas no hospital para melhorar os resultados.
Esses pacientes freqüentemente também requerem doses mais altas de insulina do que aqueles com doença aguda causada por outras condições ou CAD não-COVID-19.
Não se sabe se a admissão hospitalar para diabetes de início recente provavelmente permanecerá permanente, pois o acompanhamento de longo prazo desses pacientes é limitado.
Pessoas com hiperglicemia de estresse podem reverter para normoglicemia após a recuperação da doença aguda e, portanto, não podem ser classificadas como portadoras de diabetes ou necessitando de qualquer medicamento para baixar a glicose; eles exigirão acompanhamento para determinar se o novo início de diabetes é de fato permanente.
Embora não haja dados sobre o acompanhamento de pessoas recém-diagnosticadas com diabetes relacionadas ao COVID-19, uma revisão sistemática de quatro estudos de coorte com acompanhamento de 3 meses relatou 18,8% com diabetes recém-diagnosticado naqueles que foram diagnosticados com hiperglicemia intra-hospitalar.
No entanto, os estudos diferiram em suas definições de hiperglicemia de estresse, incluindo participantes e acompanhamento.
Em outro estudo prospectivo, 181 pacientes consecutivos admitidos com infecção miocárdica na Suécia com uma glicose de admissão de >=11,1 mmol / L (200 mg/dL) tiveram um teste de tolerância oral à glicose de 75 g 3 meses após a alta.
No geral, 35% e 40% dos pacientes, respectivamente, tinham tolerância à glicose diminuída na alta e 3 meses após a alta, e 31% e 25%, respectivamente, tinham novo início de diabetes.
Uma recente série de casos da Índia relatou que três indivíduos que tinham COVID-19 e desenvolveram diabetes de início agudo e CAD responderam inicialmente ao tratamento com fluido intravenoso e insulina.
Eles foram então transferidos para múltiplas doses de insulina subcutânea e, no acompanhamento de 4-6 semanas, todos tiveram a insulina interrompida e foram iniciados com agentes redutores de glicose orais.
Dois pacientes tiveram o anticorpo GAD medido e ambos foram negativos.
Embora o diabetes de início agudo recente com CAD em adultos normalmente indique DM1, esses dados de caso sugerem que esses pacientes tiveram uma insulinopenia transitória.
O diabetes persistente em pacientes com COVID-19 também pode estar relacionado a "COVID longo", também conhecido como síndrome pós-COVID-19 ou sequela pós-aguda de COVID-19 (PASC), definida como persistência dos sintomas além de 3 meses após a infecção.
Frequentemente afeta múltiplos sistemas de órgãos e estima-se que afete 10% dos pacientes com COVID-19.
O COVID longo é complexo devido a vários sintomas e fisiopatologia, mas pode ser devido a respostas imunológicas e inflamatórias observadas em muitas infecções virais agudas graves.
Os riscos de complicações cardiorrenais são altos em pessoas admitidas com COVID-19, e uma metanálise de 44 estudos mostrou que a prevalência de complicações cardiorrenais é alta em pessoas com COVID longo, com lesão cardíaca aguda ocorrendo em 15%, tromboembolismo venoso em 15% e lesão renal aguda em 6%.
Como os fatores de risco para resultados ruins em pessoas com COVID-19 incluem obesidade, hiperglicemia e doenças cardiovasculares e renais, agentes redutores de glicose que melhoram a função metabólica sem ganho de peso seriam preferíveis para o manejo de longo prazo de pessoas após infecção aguda por COVID-19 e sintomas sustentados (ou seja, COVID longo).
As novas opções terapêuticas incluem inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2i) e agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RAs), particularmente porque estudos de resultados cardiovasculares em pessoas com DM2 confirmaram benefícios sobre o peso, controle glicêmico e eventos cardiovasculares, incluindo morte cardiovascular e resultados renais.
SGLT2i também demonstrou reduzir a hospitalização por insuficiência cardíaca e pode reduzir o risco de morte por causas não cardiovasculares.
No entanto, faltam dados para essas terapias no manejo de pacientes com COVID longo.
O estudo DARE-19 que investigou a segurança da dapagliflozina em pessoas internadas no hospital com COVID-19 foi relatado recentemente.
O estudo mostrou que os desfechos primários não foram alcançados, ou seja, aqueles para dapagliflozina, não preveniu disfunção orgânica (pulmonar, cardíaca ou renal) ou morte e não melhorou a recuperação clínica dentro de 30 dias após o início da medicação.
No entanto, a CAD foi repetida em dois pacientes com DM2 dos 625 pacientes no braço da dapagliflozina, com os eventos sendo não graves e resolvidos após a descontinuação da medicação do estudo.
Outros estudos terapêuticos estão em andamento com inibidores da dipeptidil peptidase 4, pioglitazona e o GLP-1RA semaglutida.
O acompanhamento de longo prazo de pacientes com COVID-19 e hiperglicemia será, portanto, necessário para determinar se eles ainda precisam de agentes redutores de glicose.
Um estudo recente da China relatou novo início de diabetes em 3,3% de 1.733 pessoas, 6 meses após a alta do hospital com COVID-19.
Outro estudo na Inglaterra com 47.780 pessoas que receberam alta hospitalar após admissão por COVID-19 mostrou 4,9% desenvolveram diabetes em um seguimento médio de 140 dias.
Outro estudo usando um banco de dados nacional de saúde do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA relatou uma carga maior de diabetes de início recente 6 meses após COVID-19.
No entanto, nenhum desses estudos relatou quaisquer detalhes adicionais sobre o diabetes de início recente, incluindo o tipo de diabetes.
Hiperglicemia relacionada a COVID-19 e diabetes de início recente são descobertas novas e de grande interesse em todo o mundo.
No entanto, resta saber se a hiperglicemia associada ao COVID-19 está de fato associada a uma prevalência mais alta de diabetes de início recente após doença aguda e crônica.
O diagnóstico de diabetes deverá ser baseado em glicemia de jejum, teste oral de tolerância à glicose 2 horas pós-teste ou HbA1c, conforme recomendado pelas diretrizes internacionais.
Estudos anteriores demonstraram que o início do diabetes está associado ao nível de hiperglicemia intra-hospitalar.
Uma revisão sistemática de 18 estudos (111.078 pacientes) admitidos com doença aguda ou crônica relatou novo início de diabetes em 4% (IC 95% 2-7%), 12% (IC 95% 9-15%) e 28% (IC 95% 18–39%) dos pacientes com normoglicemia hospitalar, hiperglicemia leve e hiperglicemia grave, respectivamente.
Os estudos da meta-análise tiveram um seguimento médio de 3-60 meses, sem efeito significativo na incidência de diabetes.
Também será importante continuar a vigilância de longo prazo de pessoas com diabetes de início recente para garantir que seus fatores de risco sejam gerenciados e que alcancem um bom controle glicêmico, já que muitos também podem ter outros sintomas de COVID longo.
A hiperglicemia de estresse decorrente de doença crítica aguda também pode identificar pacientes que já apresentam alto risco de diabetes e, portanto, o diagnóstico precoce, as intervenções e o acompanhamento de longo prazo das complicações são essenciais para esses pacientes.
Resta saber se o rastreamento de todos após um diagnóstico de COVID-19 para diabetes e pré-diabetes identificaria um número significativo de pessoas ou se é custo-efetivo.
No entanto, pode haver um caso para isso, já que muitas diretrizes internacionais recomendam a triagem de populações de alto risco para diabetes e pré-diabetes e, se identificado, gerenciar pessoas com diabetes de acordo com as diretrizes internacionais ou intervenção no estilo de vida de pessoas com pré-diabetes.
Em vista dos danos cardiovasculares e renais associados após o COVID-19, esses pacientes devem ter monitoramento regular dos fatores de risco cardiovascular e renal com vistas a um controle rígido dos fatores de risco.
Esses pacientes também podem se beneficiar de exames regulares para complicações microvasculares e macrovasculares.
RECOMENDAÇÕES DE PESQUISA FUTURA
O diabetes de início recente em relação ao COVID-19 é um fenômeno novo e oferece uma oportunidade de observar esses pacientes a longo prazo e realizar pesquisas que incluem abordagens epidemiológicas e intervencionistas.
Um grupo internacional de pesquisadores já estabeleceu um registro global de pacientes com diabetes relacionado ao COVID-19 de início recente, denominado Projeto CoviDIAB, e apresentará os resultados no futuro.
No entanto, outros programas internacionais de pesquisa colaborativa são urgentemente necessários para compreender a epidemiologia de doenças naturais do COVID-19.
As recomendações para estudos futuros devem incluir o seguinte:
• Estudos de coorte prospectivos multicêntricos acompanhando esses pacientes por vários anos para avaliar a trajetória de diabetes de início recente com COVID-19 e quantificar se os riscos de hiperglicemia relacionada à internação e diabetes de início de recente com COVID-19 são diferentes dos habituais - início da diabetes.
• Investigação da fisiopatologia por meio de estudos transversais e prospectivos para avaliar a função das células B e a resistência à insulina em pessoas com COVID-19 relacionadas a diabetes de início recente.
• Estudos experimentais de efeitos diretos de SARS-CoV-2 em células B pancreáticas e outros tipos de células de ilhotas.
• Avaliação dos marcadores inflamatórios para obter um entendimento completo do diabetes relacionado ao COVID-19 de início recente.
• Desenvolvimento e validação de métodos de rastreamento de diabetes em pessoas que desenvolveram hiperglicemia relacionada ao COVID-19.
• Modelagem de custo-efetividade da triagem direcionada de pessoas que seguem COVID-19.
• Avaliação de planos de gestão e modelos de atenção que possam ser adequados a este fenômeno.
• Determinação da prevalência e impacto do COVID longo em pessoas com diabetes de início recente.
• Comparações de resultados de longo prazo de pessoas com diabetes de início recente relacionado a COVID-19 com diabetes de início recente devido a outras doenças agudas (como outras infecções e infarto do miocárdio).
• Compreensão dos benefícios e da relação custo-eficácia do uso de diferentes opções terapêuticas, incluindo novas terapias como SGLT2i e GLP-1RAs.
CONCLUSÕES
Estudos publicados recentemente sugerem que COVID-19 está associado a diabetes de início recente; portanto, há potencial para identificar e gerenciar essas pessoas precocemente, com o objetivo de melhorar os resultados em longo prazo.
Se as concentrações elevadas de glicose (em uma faixa de não diabetes) ou diabetes de início recente é devido a respostas imunomediadas e inflamatórias, a efeito direto de SARS-CoV-2 nas células b, ou uma combinação complexa de mecanismos, não é conhecido.
A maioria dos estudos avaliou principalmente pacientes que foram hospitalizados com COVID-19 e não há dados ou há dados limitados sobre pacientes com doenças mais leves tratados na comunidade.
Também não há dados sobre os resultados de longo prazo de pessoas com diabetes e COVID-19 e seu risco de COVID longo.
O diabetes de início recente com infecção por SARS-CoV-2 também parece ser uma síndrome complexa associada a uma série de mecanismos fisiopatológicos e, uma vez que ainda estamos no meio de uma pandemia global de COVID-19, é provável que aumente ainda mais o número de pessoas em todo o mundo com novo início de diabetes.
Esforços internacionais precisam ser estabelecidos para estudar o diabetes de início recente associado a COVID-19 com acompanhamento de um grande número de pacientes.
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