Cem anos após a descoberta da insulina, Kieffer e colegas (Ramzy et al., 2021) e Foyt e colegas (Shapiro et al., 2021) relatam resultados provisórios de um ensaio clínico multicêntrico mostrando a secreção de insulina de células-tronco pluripotentes enxertadas derivadas células progenitoras endócrinas em pacientes com diabetes tipo 1.
Texto principal
Estes são tempos emocionantes para o campo da terapia de substituição de ilhotas. Após o transplante de pâncreas de doador na década de 1960 (Kelly et al., 1967) e transplante de ilhotas de doadores e ilhotas autólogas na década de 1970 (Najarian et al., 1977, Najarian et al., 1979), um estudo clínico de substituição de ilhotas com base em células-tronco pluripotentes é relatado por dois grupos (Ramzy et al., 2021; Shapiro et al., 2021) (Figura 1).
Por que essa é uma etapa tão relevante para pessoas que vivem com diabetes tipo 1 (T1D)?
O T1D é caracterizado pela destruição das células β produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans do pâncreas, levando à hiperglicemia.
O tratamento com insulina exógena reduz as concentrações de glicose, mas não as normaliza completamente.
Apesar dos avanços no suporte tecnológico (por exemplo, sensores de glicose, bombas de insulina e sistemas de circuito fechado [híbrido]), alcançar um bom controle glicêmico no contexto das atividades da vida diária requer um conhecimento considerável e habilidades de autogestão.
Essa carga de doenças 24 horas por dia, 7 dias por semana, é aumentada pelo medo de hipoglicemia e complicações de longo prazo devido à hiperglicemia crônica.
Portanto, o tratamento com insulina está longe de ser uma cura.
A terapia de substituição de ilhotas, restaurando a dinâmica secretora de insulina endógena, pode alcançar este desejo final dos pacientes com DM1.
O transplante de pâncreas de doador inteiro ou de ilhotas isoladas são as duas opções de transplante alogênico.
Mas a disponibilidade limitada de órgãos de doadores implica que este tratamento nunca se tornará realidade para a maioria dos pacientes com DM1.
Um segundo grande obstáculo é a necessidade de terapia imunossupressora sistêmica por toda a vida devido à natureza alogênica dos enxertos de doadores.
Essas drogas têm grandes efeitos colaterais potenciais, como infecções e câncer, exigindo uma avaliação cuidadosa do risco / benefício.
Portanto, essas opções de transplante são limitadas a poucos pacientes, geralmente caracterizados por complicações graves relacionadas ao diabetes (insuficiência renal) e / ou graves problemas de controle glicêmico.
Em 2006, cientistas da Novocell (agora Viacyte) relataram um protocolo de múltiplos estágios direcionando a diferenciação de células-tronco embrionárias humanas (hESCs) em células endodermas pancreáticas (D’Amour et al., 2006).
Este protocolo passo a passo que manipula as principais vias de sinalização foi baseado no desenvolvimento embrionário do pâncreas.
Estudos de acompanhamento mostraram que essas células da endoderme pancreática foram capazes de amadurecer ainda mais e se tornarem totalmente funcionais quando implantadas in vivo em modelos animais (Kroon et al., 2008).
Com base nesses resultados, os ensaios clínicos foram iniciados usando essas células endodermas pancreáticas, derivadas da linha CyT49 hESC.
Em um ensaio anterior, as células foram colocadas em um dispositivo de macroencapsulação imunoprotetor ("fechado") (clinictrials.
NCT02239354) e implantadas por via subcutânea em pacientes T1D.
Nenhum resultado deste ensaio foi publicado em um jornal revisado por pares até o momento.
Agora, os resultados provisórios são relatados em um ensaio clínico de fase I / II no qual as células da endoderme pancreática foram colocadas em dispositivos de macroencapsulação de politetrafluoroetileno não imunoprotetores ("abertos") (clinictrials NCT03163511).
Neste estudo multicêntrico, a segurança, tolerabilidade e eficácia deste produto combinado (VC-02 ™) foram estudados em um total de 26 pacientes T1D.
Cada participante recebeu 250–500 milhões de células, carregadas em até 10 dispositivos “sentinela” maiores (30 × 90 × 1 mm) e menores (15 × 10 × 1 mm) que foram implantados por via subcutânea.
Os indivíduos usaram um regime de tratamento imunossupressor que é comumente usado em procedimentos de transplante de ilhotas de doadores.
Nesta edição da Cell Stem Cell, Kieffer e colegas fornecem evidências convincentes de células secretoras de insulina funcionais após a implantação (Ramzy et al., 2021).
O peptídeo C e a insulina são secretados em uma razão molar de 1: 1 pelas células β.
Usando um ensaio muito sensível, aumentos induzidos por refeição nas concentrações de peptídeo C foram encontrados em 26 e 52 semanas após a implantação, indicando sobrevivência e maturação funcional de células enxertadas.
No entanto, as concentrações de peptídeo C estimuladas por refeição foram baixas e variaram consideravelmente com valores de 20–40 pM em 5 pacientes, mas <10 pM em todos os outros pacientes.
Não houve efeito clinicamente relevante no controle glicêmico ou no uso de insulina.
Para um contexto adicional, mostramos recentemente que a independência da insulina após o transplante de ilhotas de um doador está associada a concentrações de peptídeo C estimuladas por refeição de aproximadamente> 1.000 pM (Uitbeijerse et al., 2021).
No entanto, em pacientes com DM1, mesmo concentrações de peptídeo C tão baixas quanto 5 pM estão associadas a um número reduzido de eventos hipoglicêmicos, e valores ≥200 pM estão associados à melhora no controle glicêmico (Jeyam et al., 2021).
Estudos adicionais precisam determinar a dose de células endodermas pancreáticas necessária para alcançar benefícios clinicamente relevantes para os pacientes.
Em um documento que acompanha este estudo na Cell Reports Medicine, Foyt e colegas também relatam enxerto detectável entre 3 a 12 meses após o implante na maioria dos pacientes.
Dentro dos dispositivos de macroencapsulação, a maioria das células eram de origem hospedeira (principalmente fibroblastos) e havia uma grande heterogeneidade nas regiões celulares e acelulares.
Além disso, suas análises histológicas não quantitativas do enxerto revelaram boa vascularização, apenas escassa infiltração de células imunes CD3 + e uma fina cápsula fibrosa ao redor do dispositivo de macroencapsulação (Shapiro et al., 2021).
A dinâmica e o papel desse tecido fibroso ao redor e dentro do dispositivo na função do enxerto de longo prazo não são claras.
O peptídeo C é realmente derivado das células endodermas pancreáticas enxertadas e maduras?
As análises histológicas em ambos os relatórios mostram que os enxertos são vascularizados e que as células no dispositivo de macroencapsulação podem sobreviver até 1 ano após a implantação, apesar de uma alta heterogeneidade de enxerto a enxerto.
É importante ressaltar que a evidência da maturação das células enxertadas é mostrada, de acordo com estudos anteriores em animais.
Houve um aumento da proporção de células endócrinas em comparação com a pré-implantação, e um ganho dos marcadores de maturidade das células β MAFA e IAPP.
Além disso, os enxertos explantados de indivíduos com concentrações mais altas de peptídeo C continham um número aumentado de células positivas para insulina.
Outras evidências indicam a perda de secreção de peptídeo C estimulada por refeição após a remoção dos dispositivos em 2 indivíduos.
O que poderia explicar a baixa secreção de peptídeo C observada na maioria dos participantes do ensaio?
As análises dos enxertos revelaram que os principais tipos de células das ilhotas (células α, células β e células γ) estão presentes.
No entanto, a proporção de diferentes tipos de células endócrinas é atípica em comparação com as ilhotas pancreáticas maduras, com uma mudança em direção às células positivas para glucagon.
E a porcentagem total de células positivas para insulina no dispositivo era relativamente baixa.
Outros fatores que podem afetar negativamente a sobrevivência das células β e / ou função secretora incluem, potencialmente, a sobrevivência das células no dispositivo de macroencapsulação durante o carregamento, transporte, procedimento de implantação e o período isquêmico após a implantação.
Além disso, a maturidade celular subótima, o local subcutâneo, a reação do tecido ao dispositivo de macroencapsulação e outros fatores que também estão presentes no transplante de ilhotas de doador, como rejeição (crônica) e toxicidade do medicamento podem desempenhar um papel.
Em relação à segurança, a maioria dos eventos adversos (graves) foram associados ao uso de imunossupressores, o que não é inesperado e é semelhante ao transplante alogênico de órgãos sólidos.
Ele enfatiza ainda o uso ao longo da vida de agentes imunossupressores sistêmicos como um grande obstáculo para uma implementação mais ampla de terapias de substituição de células alogênicas.
O design "aberto", permeável às células do dispositivo de macroencapsulação teoricamente também permite o escape de células malignas putativas.
No entanto, nenhuma formação de teratoma foi identificada e as taxas de proliferação nos enxertos examinados após o explante não foram diferentes daquelas do pâncreas de controle humano.
Apesar da ausência de efeitos clínicos relevantes, este estudo permanecerá um marco importante para o campo das terapias de substituição de células derivadas de células-tronco pluripotentes humanas (PSC), uma vez que é um dos primeiros a relatar a sobrevivência e funcionalidade celular até 1 ano após o transplante.
Em um campo onde os principais participantes são encontrados tanto na academia quanto na indústria, a transparência em relação aos protocolos de diferenciação e caracterização dos produtos celulares será crítica para permitir o desenvolvimento mais rápido de produtos de terapia celular segura para pacientes com doenças tão diversas como diabetes mellitus, doenças cardíacas, doenças neurodegenerativas, lesão da medula espinhal e doenças oculares.
Muitas perguntas ainda precisam ser respondidas.
Em que estágio de diferenciação as células são mais ideais para o transplante e qual é o melhor local para o transplante?
Outros desenvolveram protocolos de diferenciação que geram células semelhantes a β mais diferenciadas (Pagliuca et al., 2014).
Essas células em um estágio posterior de diferenciação são usadas em outro ensaio clínico em andamento com o produto celular sendo infundido na veia porta do fígado, semelhante aos procedimentos de transplante de ilhotas de doador (clinictrials NCT04786262).
A responsividade à glicose das ilhotas derivadas de células-tronco é boa o suficiente para garantir (quase) normoglicemia e a funcionalidade pode ser mantida ao longo do tempo? Qual é o perfil de segurança de longo prazo? Como prevenir a alo e autorejeção sem o uso de imunossupressores sistêmicos?
O caminho clínico para a ampla implementação da terapia de substituição de ilhotas derivadas de células-tronco para T1D é provavelmente longo e tortuoso.
Até lá, o pâncreas doador e o transplante de ilhotas continuarão sendo opções terapêuticas importantes para um pequeno grupo de pacientes. Mas um marco foi estabelecido. A possibilidade de um suprimento ilimitado de células produtoras de insulina dá esperança às pessoas que vivem com DM1.
Uma era de aplicação clínica de terapia de substituição de ilhotas derivada de células-tronco inovadoras para o tratamento de diabetes finalmente começou.
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