Resumo
Objetivos / hipótese
Os antipsicóticos de segunda geração (SGA) têm sido associados ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 e à síndrome metabólica em pacientes com esquizofrenia. Neste estudo, objetivamos investigar os efeitos de duas drogas SGA diferentes, olanzapina e aripiprazol, sobre o estado metabólico e a função e plasticidade das ilhotas.
Métodos
Analisamos a adaptação funcional das células beta em B6 de 12 semanas; 129 camundongos fêmeas alimentados com dieta suplementada com olanzapina ou aripiprazol (5,5-6,0 mg kg-1 dia-1) por 6 meses.
Testes de tolerância à glicose e insulina, secreção de insulina estimulada por glicose in vivo e calorimetria indireta foram realizados ao final do estudo.
Os efeitos dos ASGs na plasticidade das células beta e nos níveis de serotonina das ilhotas foram avaliados por análise transcriptômica e imunofluorescência.
A secreção de insulina foi avaliada por incubações estáticas e fluxos de Ca2 + por técnicas de imagem.
Resultados
O tratamento de camundongos fêmeas com olanzapina ou aripiprazol por 6 meses induziu ganho de peso (p <0,01 ep <0,05, respectivamente), intolerância à glicose (p <0,01) e secreção de insulina prejudicada (p <0,05) vs camundongos alimentados com uma dieta de ração de controle.
O aripiprazol, mas não a olanzapina, induziu a produção de serotonina em células beta versus controles, provavelmente por aumentar a expressão de triptofano hidroxilase 1 (TPH1) e inibiu o fluxo de Ca2 +.
Digno de nota, o aripiprazol aumentou o tamanho das células beta (p <0,05) e a massa (p <0,01) vs camundongos alimentados com uma dieta de ração de controle, juntamente com a ativação do alvo mecanístico da sinalização do complexo 1 de rapamicina (mTORC1) / S6, sem prevenir a disfunção das células beta.
Conclusões / interpretação
Ambos os ASGs induziram ganho de peso e disfunção das células beta, levando à intolerância à glicose; no entanto, o aripiprazol teve um efeito mais potente em termos de alterações metabólicas, provavelmente devido à sua capacidade de modular o sistema serotonérgico. Os efeitos metabólicos deletérios dos ASGs sobre a função das ilhotas devem ser considerados durante o tratamento dos pacientes, pois esses medicamentos podem aumentar o risco de desenvolvimento da síndrome metabólica e diabetes.
Pesquisa no contexto
• O que já se sabe sobre esse assunto?
Os antipsicóticos de segunda geração (SGA) são o tratamento de primeira linha para a esquizofrenia por causa de sua eficácia e efeitos colaterais extrapiramidais reduzidos
Os ASGs têm sido associados a alterações metabólicas graves, incluindo comprometimento da homeostase da glicose de corpo inteiro e ganho de peso corporal, o que pode aumentar o risco de diabetes tipo 2
Alguns ASGs são mais diabetogênicos do que outros, ou seja, olanzapina ou clozapina, enquanto outros, como o aripiprazol, são considerado menos diabetogênico
• Qual é a questão chave?
Como o tratamento com SGA afeta a função das células beta do pâncreas e a plasticidade das ilhotas?
Quais são as novas descobertas?
Em camundongos, tanto a olanzapina quanto o aripiprazol induziram a intolerância à glicose e reduziram a secreção de insulina
O aripiprazol modula o sistema serotonérgico em ilhotas de camundongos, induzindo o alvo mecanístico da rapamicina
(mTOR) / fosforilação S6, expressão de triptofano hidroxilase 1 (TPH1) e produção de serotonina em células beta
Os efeitos da olanzapina na secreção de insulina parecem ser independentes do sistema serotonérgico
Como isso pode impactar a prática clínica em um futuro próximo?
Uma melhor compreensão dos mecanismos pelos quais os ASGs induzem a disfunção das células beta pode abrir caminho para prevenção do diabetes tipo 2 em pacientes com esquizofrenia que recebem esses medicamentos.
Introdução
Nos últimos anos, foi relatado um aumento na incidência de diabetes tipo 2 em pacientes em tratamento farmacológico crônico.
Em pacientes que recebem medicamentos antipsicóticos de segunda geração (SGA), o tratamento de primeira linha para esquizofrenia, o aumento na incidência varia entre 10% e 20%.
Os ASGs induzem alterações metabólicas, incluindo ganho de peso, hiperglicemia, resistência à insulina e dislipidemia, que aumentam o risco de doenças cardiovasculares.
Em uma grande coorte de indivíduos esquizofrênicos sem uso de drogas, a incidência de diabetes tipo 2 aumentou naqueles com prescrição de olanzapina SGA.
Rajkumar et al relataram que os ASG olanzapina e aripiprazol dobraram o risco de desenvolver diabetes tipo 2, enquanto o primeiro antipsicótico da classe, a clozapina, aumentou o risco em quatro vezes.
Indivíduos do sexo feminino são mais suscetíveis aos efeitos colaterais metabólicos dos ASGs e, portanto, estudos pré-clínicos são frequentemente realizados em roedores fêmeas.
Os ASGs agem por meio de uma ampla gama de receptores, incluindo receptores de dopamina D1– D4 (D1R– D4R), receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) 1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 e 5-HT7), receptor de histamina H1 (H1R) ou receptores muscarínicos M1-M5 (M1R-M5R).
Vários estudos testaram os efeitos induzidos por drogas SGA na homeostase da glicose em todo o corpo; no entanto, seu impacto na função das células beta permanece obscuro. As células beta expressam diferentes receptores serotonérgicos e sintetizam, armazenam e liberam serotonina em resposta à glicose, mas os efeitos dos ASGs na biossíntese da serotonina e na sinalização em ilhotas e seu impacto na secreção de insulina não são claros.
Conforme revisado anteriormente, a olanzapina tem maior atividade antagonista contra os receptores 5-HT2A da serotonina e o receptor da dopamina D2R, mas também é antagonista contra os receptores D3R e D4R, 5-HT3 e 5-HT6, H1R, receptores α1-adrenérgicos e M1R –M5R.
Por outro lado, o aripiprazol tem atividade agonística parcial para os receptores de dopamina D2R, D3R e D4R, receptores 5-HT1A e 5-HT2C e receptores α1-adrenérgicos, e também exibe antagonismo dos receptores 5-HT2A e 5-HT7.
Aqui, usamos os SGAs não relacionados quimicamente, olanzapina (um SGA comumente prescrito que é altamente diabetogênico) e aripiprazol (cujos efeitos colaterais metabólicos são menos conhecidos) para estudar os efeitos do tratamento prolongado com SGAs nos níveis de glicose no sangue, ilhota morfometria e função das células beta em camundongos fêmeas.
Discussão
Este estudo fornece novas descobertas sobre o efeito da olanzapina e do aripiprazol SGAs na indução da intolerância à glicose e na redução da secreção de insulina.
Demonstramos que o aripiprazol modula o sistema serotonérgico em ilhotas, aumentando a fosforilação de mTOR / S6, bem como elevando a expressão de TPH1 e a produção de serotonina em células beta.
Em contraste, os efeitos da olanzapina na secreção de insulina parecem ser independentes do sistema serotonérgico.
Como o diabetes tipo 2 se desenvolve gradualmente ao longo da vida, e a medicação crônica é necessária para combater a esquizofrenia, analisamos os distúrbios metabólicos em camundongos fêmeas tratados com esses dois ASGs quimicamente não relacionados por meio de suplementação na dieta durante 6 meses.
Até onde sabemos, este é o primeiro estudo pré-clínico em roedores a relatar os resultados metabólicos da administração em longo prazo de olanzapina e aripiprazol com foco na função das ilhotas.
O tratamento com olanzapina induziu ganho de peso, aumentando a ingestão de alimentos; esse achado está de acordo com estudos anteriores que também demonstraram que esse efeito foi mediado pelos receptores 5-HT2C e H1R no hipotálamo.
Por outro lado, o tratamento com aripiprazol resulta em menor ganho de peso e isso não foi associado ao aumento da ingestão de alimentos, mas sim à redução da atividade física e EE durante a fase escura, um efeito que provavelmente contribui para o ganho de peso.
Além disso, os efeitos da olanzapina na EE e na atividade física foram pequenos, ao contrário dos achados anteriores.
De relevância clínica, o ganho de peso induzido pela olanzapina foi relatado em pacientes tratados por mais de 12 meses, mas não foi o caso do aripiprazol.
No entanto, descobertas recentes apontam para um ganho médio de 6–7% no peso corporal em jovens recebendo aripiprazol.
Notavelmente, a adiposidade visceral foi aumentada em camundongos tratados com qualquer uma das drogas, embora o efeito com o tratamento com aripiprazol tenha sido mais robusto.
Em estudos de terapia com olanzapina, aumento da adiposidade foi relatado tanto concomitantemente com, como também independentemente do ganho de peso.
Em conjunto, nossos resultados sugerem que tanto a olanzapina quanto o aripiprazol aumentam a adiposidade, independentemente do grau de ganho de peso.
Digno de nota, como a esquizofrenia, per se, coincide com desarranjos metabólicos, os efeitos colaterais metabólicos dos ASGs são provavelmente mais graves no contexto desta doença.
Além disso, embora as pacientes do sexo feminino sejam mais suscetíveis a alterações no metabolismo da glicose após a exposição à SGA, o estudo atual é um estudo de sexo único, uma limitação que deve ser considerada para sua traduzibilidade.
Camundongos fêmeas tratados com olanzapina ou aripiprazol desenvolveram intolerância à glicose que foi associada à resistência à insulina em camundongos tratados com aripiprazol.
No entanto, não podemos excluir que tratamentos mais longos ou ensaios mais sensíveis para avaliar a sensibilidade à insulina, como o clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, revelariam efeitos maiores nos níveis de glicose no sangue e na sensibilidade à insulina.
Um passo adiante, este é o primeiro estudo a desvendar um efeito único do aripiprazol em interferir na sinalização de Ca2 + regulada pela glicose, enquanto a olanzapina provavelmente inibe a secreção de insulina por meio de um mecanismo distal à entrada de Ca2 + na célula beta.
É interessante notar que, embora o teste GSIS trate exclusivamente da secreção de insulina, não podemos excluir alterações na depuração da insulina hepática ou na enzima degradadora da insulina das células beta, ambas as quais prejudicam a secreção de insulina.
Notavelmente, os camundongos tratados com ASGs tinham ilhotas maiores, particularmente o grupo tratado com aripiprazol, no qual a massa de células beta era duas vezes maior do que a do grupo de controle.
Na obesidade e na gravidez, a expansão das células beta está associada ao aumento da secreção de insulina, o que compensa a resistência à insulina.
Pelo contrário, o aripiprazol prejudica a secreção de insulina apesar da expansão das células beta, indicando que o aumento da massa das células beta, por si só, não é suficiente para superar a disfunção das células beta.
Os aparentes efeitos paradoxais sobre a massa e função foram mais proeminentes em camundongos tratados com aripiprazol, nos quais a duplicação da massa de células beta foi associada com resposta embotada à insulina.
O tratamento com ASGs não afetou a proliferação das células beta, que permaneceu baixa, conforme relatado anteriormente em camundongos de meia-idade.
No entanto, uma resposta proliferativa compensatória pode ser esperada em um estágio inicial do tratamento.
Ao contrário, encontramos um aumento no tamanho das células beta nas ilhotas de ambos os grupos de camundongos tratados com SGA, em comparação com os controles, o que pode explicar a expansão do tamanho das ilhotas observada no final do tratamento.
Foi sugerido que a ativação da sinalização de mTORC1, que aumenta a hipertrofia das ilhotas, está envolvida na expansão compensatória das células beta durante a resistência à insulina.
Nossos resultados mostraram hipertrofia de ilhotas em camundongos tratados com aripiprazol juntamente com aumento da coloração de p-S6 em células beta, um efeito reforçado pelo aumento da fosforilação de mTOR e seus alvos a jusante S6K1 e S6 em ilhotas tratadas ex vivo com este SGA.
Assim, o aumento do tamanho das ilhotas e da massa de células beta pelo aripiprazol pode ser mediado por mTORC1 / S6.
Em contraste, a fosforilação de S6 não foi aumentada pela olanzapina. Em nível molecular, a capacidade diferencial de cada droga em induzir a atividade de mTORC1 / S6 ou, alternativamente, outros mecanismos, como a via do Hippo, também podem estar implicados na hipertrofia das ilhotas observada com a olanzapina.
Além disso, a ativação mais baixa de mTORC1 em camundongos tratados com olanzapina pode ser devido a um aumento mais sutil (não significativo) na intolerância à insulina.
É digno de nota que encontramos diferenças maiores (embora não significativas) na maturação dos grânulos de insulina em camundongos tratados com olanzapina versus o grupo de controle, manifestada por uma diminuição e aumento nos grânulos maduros e vazios, respectivamente (ambos p = 0,09), o que merece mais investigação.
Além disso, os camundongos tratados com olanzapina apresentaram maior massa de células alfa, apontando para alterações pancreáticas potenciais além das células beta.
A complexidade dos sistemas dopaminérgicos e serotonérgicos nas ilhotas pancreáticas, que regulam a secreção de insulina, juntamente com o amplo espectro de receptores de dopamina / serotonina direcionados pelos ASGs, torna difícil determinar se um receptor específico medeia os efeitos de um particular SGA ou se o resultado final resultar de vias de sinalização ativadas por múltiplos receptores.
A análise transcriptômica das ilhotas pancreáticas não mostrou alterações nos genes relacionados à sinalização da dopamina, mas revelou alterações nos genes que regulam a síntese da serotonina.
Os genes Tph1 e Tph2 regulados positivamente do aripiprazol, e a indução de mRNA de Tph1 e níveis de proteína TPH1 (a isoforma de biossíntese de serotonina) foi associada ao aumento do conteúdo de serotonina e liberação em ilhotas de camundongos tratados com aripiprazol.
Esses resultados foram apoiados por: (1) o tratamento ex vivo de ilhotas com aripiprazol, que também resultou no aumento da expressão de TPH1; (2) a diminuição da secreção de insulina em ilhotas tratadas com serotonina que, como o aripiprazol, ativou a sinalização de mTORC1 / S6; (3) e a recuperação de GSIS em ilhotas tratadas ex vivo com aripiprazol em conjunto com um inibidor de TPH1, apontando para a inibição da secreção de insulina mediada pela serotonina por este ASG.
Nossos resultados estão de acordo com um estudo recente que mostra que a deficiência de Sirtuin 3 nas células beta aumentou a expressão de Tph1, juntamente com o comprometimento do GSIS em camundongos obesos.
A análise transcriptômica também mostrou que a olanzapina regulou negativamente a expressão de Htr3a, que codifica um receptor de serotonina, em ilhotas, potencialmente desempenhando um papel no comprometimento da secreção de insulina por este SGA, como relatado anteriormente.
Notavelmente, mudanças na expressão do receptor de serotonina foram encontradas em camundongos db / db, que exibiram expressão aumentada de Htr2c.
Até agora, o papel da sinalização da serotonina na expansão das células beta foi descrito apenas na gravidez e no período perinatal.
Estudos recentes sugerem que o aumento da produção de serotonina pode afetar a homeostase da glicose em todo o corpo e a adiposidade.
No contexto do crescimento tumoral, a serotonina aumenta a atividade do mTORC1 no carcinoma hepatocelular, reforçando uma possível ligação entre a serotonina e a sinalização do mTORC1 / S6.
Como a serotonina também é um forte regulador parácrino da atividade das células alfa, os efeitos adicionais do aripiprazol na funcionalidade das células alfa não podem ser excluídos.
Em resumo, identificamos alterações na plasticidade das ilhotas e secreção de insulina em camundongos fêmeas tratados com olanzapina e aripiprazol ASG, com importantes implicações translacionais.
No caso do aripiprazol, no qual o sistema serotonérgico foi ativado, inibidores específicos de TPH1 que não cruzam a barreira hematoencefálica podem ser usados para prevenir a desregulação intra-ilhota e periférica da serotonina sem afetar os níveis de serotonina no cérebro.
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