Pergunta
Entre adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, qual é o efeito de uma vez por semana semaglutida subcutânea, 2,4 mg, vs liraglutida subcutânea, uma vez ao dia, 3,0 mg, na perda de peso quando cada um é adicionado ao aconselhamento para dieta e atividade física?
Achados
Neste ensaio clínico randomizado que incluiu 338 participantes, a alteração média do peso corporal desde o início até 68 semanas foi de –15,8% com semaglutida versus –6,4% com liraglutida, uma diferença estatisticamente significativa.
Significado
Entre adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, semaglutida subcutânea uma vez por semana, em comparação com liraglutida subcutânea uma vez ao dia, somada ao aconselhamento sobre dieta e atividade física resultou em perda de peso significativamente maior às 68 semanas.
Resumo
Importância
Os estudos de Fase 3 não compararam semaglutida e liraglutida, análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon disponíveis para controle de peso.
Objetivo
Comparar a eficácia e os perfis de eventos adversos de semaglutida subcutânea uma vez por semana, 2,4 mg, vs liraglutida subcutânea uma vez ao dia, 3,0 mg (ambos com dieta e atividade física), em pessoas com sobrepeso ou obesidade.
Desenho, cenário e participantes
Ensaio randomizado, aberto, de 68 semanas, fase 3b realizado em 19 locais dos EUA de setembro de 2019 (inscrição: 11 de setembro a 26 de novembro) a maio de 2021 (fim do acompanhamento: 11 de maio) em adultos com índice de massa corporal de 30 ou maior ou 27 ou maior com 1 ou mais comorbidades relacionadas ao peso, sem diabetes (N = 338).
Intervenções
Os participantes foram randomizados (3:1:3:1) para receber semaglutida subcutânea uma vez por semana, 2,4 mg (escalonamento de 16 semanas; n = 126), ou placebo correspondente, ou liraglutida subcutânea uma vez ao dia, 3,0 mg (4-escala de semanas; n = 127), ou placebo correspondente, mais dieta e atividade física.
Os participantes incapazes de tolerar 2,4 mg de semaglutida poderiam receber 1,7 mg; os participantes incapazes de tolerar 3,0 mg de liraglutida interromperam o tratamento e puderam reiniciar a titulação de 4 semanas.
Grupos placebo foram agrupados (n = 85).
Principais resultados e medidas
O desfecho primário foi a alteração percentual no peso corporal, e os desfechos secundários confirmatórios foram a obtenção de 10% ou mais, 15% ou mais e 20% ou mais de perda de peso, avaliados para semaglutida vs liraglutida na semana 68.
As comparações de semaglutida vs liraglutida foram abertas, com grupos de tratamento ativo em dupla ocultação contra grupos placebo pareados.
As comparações de tratamentos ativos versus placebo agrupados foram desfechos secundários de suporte.
Resultados
De 338 participantes randomizados (média [SD] idade, 49 [13] anos; 265 mulheres [78,4%]; média [SD] peso corporal, 104,5 [23,8] kg; média [SD] índice de massa corporal, 37,5 [6,8]), 319 (94,4%) completaram o estudo e 271 (80,2%) completaram o tratamento.
A mudança média de peso desde a linha de base foi –15,8% com semaglutida vs –6,4% com liraglutida (diferença, –9,4 pontos percentuais [IC 95%, –12,0 a –6,8]; P < ,001); a mudança de peso com placebo combinado foi de -1,9%.
Os participantes tiveram chances significativamente maiores de atingir 10% ou mais, 15% ou mais e 20% ou mais de perda de peso com semaglutida vs liraglutida (70,9% dos participantes vs 25,6% [odds ratio, 6,3 {95% CI, 3,5 a 11,2}], 55,6% vs 12,0% [odds ratio, 7,9 {95% CI, 4,1 a 15,4}] e 38,5% vs 6,0% [odds ratio, 8,2 {95% CI, 3,5 a 19,1}], respectivamente; todos P < .001).
A proporção de participantes que descontinuaram o tratamento por qualquer motivo foi de 13,5% com semaglutida e 27,6% com liraglutida.
Eventos adversos gastrointestinais foram relatados por 84,1% com semaglutida e 82,7% com liraglutida.
Conclusões e Relevância
Entre adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, semaglutida subcutânea uma vez por semana em comparação com liraglutida subcutânea uma vez ao dia, somada ao aconselhamento sobre dieta e atividade física, resultou em perda de peso significativamente maior em 68 semanas.
Introdução
Uma vez por semana semaglutida subcutânea, 2,4 mg, um agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) (GLP-1RA), está disponível para controle de peso em pessoas com obesidade (ou sobrepeso e ≥1 comorbidades relacionadas ao peso).
Demonstrou reduções sustentadas e clinicamente significativas no peso corporal em pessoas com sobrepeso ou obesidade, com e sem diabetes tipo 2, na fase 3 do programa Global Semaglutide Treatment Effect in People With Obesity (STEP).
A semaglutida foi o segundo GLP-1RA aprovado para controle de peso após liraglutida subcutânea uma vez ao dia, 3,0 mg, que está disponível para controle de peso crônico em pessoas com obesidade (ou sobrepeso e ≥1 comorbidades relacionadas ao peso).
A semaglutida e a liraglutida são análogos modificados de ação prolongada do GLP-1 nativo.
Por meio da adição de uma cadeia lateral de ácido graxo C16 de ligação à albumina, a meia-vida da liraglutida é de 13 a 15 horas.
A meia-vida da semaglutida é de 165 horas, resultante de uma reposição de aminoácidos (prevenindo a degradação da dipeptidil peptidase 4) e uma adição de diácido graxo C18.
Em um estudo de fase 2, semaglutida subcutânea uma vez ao dia, 0,4 mg (equivalente a 2,8 mg uma vez por semana), aumentou significativamente a perda de peso vs liraglutida, 3,0 mg.
O estudo STEP 8 comparou diretamente semaglutida uma vez por semana, 2,4 mg, vs uma vez - liraglutida diária, 3,0 mg, para controle de peso em adultos com sobrepeso ou obesidade para avaliar rigorosamente as diferenças na eficácia e nos perfis de eventos adversos (EA).
Discussão
Entre adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, a semaglutida subcutâneo uma vez por semana em comparação com a liraglutida subcutâneo uma vez ao dia, adicionado ao aconselhamento para dieta e atividade física, resultou em perda de peso significativamente maior às 68 semanas, acompanhada de melhorias significativamente maiores em vários fatores de risco cardiometabólicos.
A semaglutida e a liraglutida induzem a perda de peso diminuindo a ingestão de energia.
No entanto, a redução na ingestão calórica versus placebo parece ser maior com a semaglutida (35%) do que com a liraglutida (aproximadamente 16%).
A semaglutida também tem sido associada à redução da compulsão alimentar, o que é menos evidente com a liraglutida, sugerindo diferentes mecanismos de regulação da ingestão de energia.
A obesidade é uma doença crônica associada a múltiplas complicações, incluindo diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica e doenças cardiovasculares, que impõem encargos significativos aos indivíduos e sistemas de saúde.
As diretrizes de tratamento recomendam perda de peso de 5% a 15% para melhorar essas condições, com economias associadas nos gastos em saúde.
Neste estudo, as chances de alcançar esses níveis clinicamente significativos de perda de peso foram significativamente maiores com semaglutida vs liraglutida, acompanhadas de melhorias significativas em vários parâmetros cardiometabólicos.
Se a semaglutida pode ser benéfica na prevenção da progressão da doença cardiometabólica será avaliado no estudo SELECT (NCT03574597).
As taxas de EAs, que eram em sua maioria relacionadas a gastrointestinais, foram semelhantes com semaglutida e liraglutida neste ensaio, consistentes com ensaios anteriores.
Mais eventos de insônia ocorreram com liraglutida do que semaglutida.
Verificou-se anteriormente que a liraglutida aumenta ligeiramente as taxas de insônia e ideação/comportamento suicida quando avaliado post hoc, mas não está associado ao aumento dos indicadores de depressão ou suicídio quando avaliado prospectivamente.
Em contraste com ensaios anteriores, houve mais descontinuações (relacionadas à EA e descontinuações permanentes por qualquer motivo) com liraglutida do que semaglutida no presente ensaio.
Existem várias razões potenciais para isso. Primeiro, a liraglutida tem uma meia-vida mais curta (13-15 horas) do que a semaglutida (165 horas), potencialmente causando um retorno mais abrupto e, portanto, perceptível na fome ao pausar o tratamento com liraglutida vs semaglutida.
Isso pode ter afetado negativamente as percepções de eficácia entre o grupo liraglutida, levando alguns a interromper permanentemente o tratamento.
Em segundo lugar, a resposta à baixa tolerância da dose de manutenção diferiu para semaglutida e liraglutida (veja a subseção Limitações).
Terceiro, metade das descontinuações relacionadas ao EA com liraglutida foram relacionadas ao gastrointestinal, potencialmente exacerbadas pelo esquema semanal de escalonamento de dose usado, de acordo com o rótulo aprovado.
Quarto, a liraglutida é administrada com mais frequência do que a semaglutida; a frequência de dosagem é um atributo-chave para pacientes com diabetes tipo 2.
Não foram identificadas diferenças na satisfação do tratamento entre semaglutida e liraglutida em pacientes com diabetes tipo 2, potencialmente devido ao controle glicêmico satisfatório fornecido pelo liraglutida.
Mais pesquisas no contexto da obesidade são necessárias.
Os resultados deste ensaio foram geralmente consistentes com ensaios anteriores de semaglutida e liraglutida.
O efeito da semaglutida no peso corporal sobre o liraglutida foi semelhante ao do ensaio de fase 2 na obesidade, enquanto os perfis de perda de peso e efeito adverso ajustados por placebo foram semelhantes aos do STEP 1 para semaglutida e em SCALE Obesidade e Pré-diabetes para liraglutida.
A pandemia de COVID-19 ocorreu durante este ensaio, com algumas visitas realizadas por telefone e nem todas as avaliações planejadas de peso corporal obtidas.
No entanto, 92% dos participantes em cada grupo de tratamento tiveram avaliações de peso corporal na semana 68, sugerindo nenhum efeito importante nos achados de eficácia.
Este estudo descobriu que a perda de peso com semaglutida foi significativamente maior do que com liraglutida.
No entanto, a variabilidade na resposta ao tratamento significa que a tolerância e a sensibilidade de um indivíduo a um tratamento específico são importantes para o manejo da obesidade.
Portanto, ter vários medicamentos antiobesidade comprovados para diminuir o peso corporal por meio de diferentes mecanismos, com diferentes perfis de efeitos adversos e regimes posológicos, só pode beneficiar clínicos e pacientes.
• Limitações
Este ensaio tem várias limitações.
Primeiro, a resposta à baixa tolerância da dose de manutenção diferiu; a semaglutida foi administrada em uma dose mais baixa, enquanto a liraglutida foi descontinuada e teve que ser reescalada se reiniciada.
Essa diferença garantiu que o regime de liraglutida fosse consistente com as informações de prescrição aprovadas, mas poderia ter levado a que mais participantes interrompessem permanentemente a liraglutida após um EA do que a semaglutida.
Além disso, a perda de peso alcançável com liraglutida poderia ter sido afetada, pois os participantes podem ter continuado com o tratamento por um período mais curto de tempo, obtendo menos benefício e potencialmente introduzindo viés nas comparações de tratamento.
Um ensaio cruzado com um período de washout poderia esclarecer as razões e efeitos da maior taxa de descontinuação com liraglutida.
Em segundo lugar, as diferenças de dosagem significavam que os participantes sabiam qual tratamento ativo poderiam potencialmente receber.
O viés potencial nas comparações de tratamento foi mitigado pelos controles placebo duplo-cegos combinados, mas isso poderia ter sido melhorado ainda mais com uma abordagem de duplo-dummy.
Isso, no entanto, teria exigido um maior número de injeções para os participantes (8 por semana) e, portanto, não foi escolhido para este ensaio.
Terceiro, os dados faltantes foram tratados por meio de imputação múltipla, o que pode potencialmente introduzir viés, pois pode haver diferenças entre os participantes para os quais os dados são imputados e aqueles usados para a imputação.
No entanto, a retenção neste ensaio foi alta, então o número de participantes com dados ausentes que precisavam ser imputados foi baixo.
Além disso, as análises de sensibilidade confirmaram que a análise primária era robusta.
• Conclusões
Entre adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, a semaglutida subcutâneo uma vez por semana, em comparação com a liraglutida subcutâneo uma vez ao dia, adicionado ao aconselhamento para dieta e atividade física, resultou em perda de peso significativamente maior às 68 semanas.
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