Os benefícios para a saúde do exercício são bem reconhecidos
e são observados em vários sistemas de órgãos. Esses efeitos benéficos aumentam
a resiliência geral, a saúde e a longevidade. Os mecanismos moleculares
subjacentes aos efeitos benéficos do exercício, no entanto, permanecem pouco
compreendidos. Desde a descoberta em 2000 de que a contração muscular libera
IL-6, o número de moléculas de sinalização associadas ao exercício que foram
identificadas se multiplicou. As exerquinas são definidas como a sinalização de
metades liberadas em resposta ao exercício agudo e/ou crônico, que exercem seus
efeitos através de vias endócrinas, parácrinas e/ou autócrinas.
Uma infinidade de órgãos, células e tecidos libera esses
fatores, incluindo o músculo esquelético (miocinas), o coração (cardiocinas),
fígado (hepatquinas), tecido adiposo branco (adipocinas), tecido adiposo marrom
(baptocinas) e neurônios (neurocinas).
As exercinas têm papéis potenciais na melhoria da saúde
cardiovascular, metabólica, imunológica e neurológica.
Como tal, as exercinas têm potencial para o tratamento de
doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 e obesidade e,
possivelmente, para facilitar o envelhecimento saudável.
Esta revisão resume a importância e o estado atual da pesquisa
com exerquinas, os desafios predominantes e as direções futuras.
Pontos-chave
• Embora os benefícios do exercício na melhoria da saúde
e no tratamento de doenças sejam bem reconhecidos, os mecanismos moleculares
subjacentes aos benefícios associados ao exercício permanecem mal definidos e
estão sendo ativamente investigados.
• As "Exerkines" abrangem uma ampla variedade
de porções de sinalização liberadas em resposta ao exercício agudo e/ou crônico
que exercem seus efeitos através de vias endócrinas, parácrinas e/ou
autócrinas.
• As exerquinas podem vir de várias formas, como
hormônios, metabólitos, proteínas e ácidos nucleicos; o interesse está
aumentando em ir além das mudanças singulares de fatores específicos para
traçar o perfil das alterações das exerquinas usando plataformas
"ômicas".
• Há um interesse crescente no papel das vesículas
extracelulares, que são estruturas membranosas liberadas das células, em servir
como importantes portadores de sinais moleculares e impulsionadores de
crosstalk interórgãos relacionados ao exercício.
• Vários sistemas de órgãos, incluindo o sistema
cardiometabólico, o sistema nervoso e o sistema imunológico, produzem exercinas
e são influenciados por exercinas, o que provavelmente contribui para a
resposta pleiotrópica e variável ao exercício.
• Pesquisas emergentes sobre exerquinas sugerem vários
caminhos promissores para pesquisa translacional e modulação terapêutica para
capturar benefícios associados ao exercício; maior rigor no desenho
experimental facilitará a comparação entre os estudos.
• Introdução
Evidências irrefutáveis apoiam a importância da atividade
física, do exercício e da aptidão cardiorrespiratória na prevenção e tratamento
de doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes
mellitus tipo 2, declínio cognitivo e muitos tipos de câncer, ao mesmo tempo em
que melhoram o sistema imunológico, a saúde, a longevidade e a resiliência
(Fig. 1).
Por outro lado, a inatividade física representa uma grande
ameaça à saúde pública, pois está associada ao aumento da mortalidade2 e a uma
notável carga econômica.
Além disso, a pandemia de COVID-19 reforça claramente a
relevância da atividade física para a saúde, devido aos efeitos das reduções na
atividade física relacionadas à COVID-19 e ao aumento do comportamento
sedentário, especialmente devido à quarentena relacionada à COVID-19.
Além disso, a inatividade física está associada ao aumento
do risco de desfechos graves da COVID-19.
Embora os termos "exercício" e "atividade
física" sejam comumente usados de forma intercambiável, o exercício é
tipicamente considerado como atividade física intencional, como treinamento
aeróbico, treinamento de resistência ou treinamento intervalado de alta
intensidade.
Por outro lado, a atividade física engloba o exercício, bem
como a atividade ocupacional e/ou doméstica habitual. A promoção da atividade
física continua sendo uma intervenção crítica para reduzir a incidência e a
prevalência de doenças metabólicas comuns.
Nos EUA, as diretrizes oficiais para atividade física foram
publicadas pela primeira vez em 1995 e recomendaram que todos os adultos dos
EUA acumulassem pelo menos 30 minutos de atividade física de intensidade
moderada na maioria, de preferência em todos, dias da semana.
Posteriormente, essas diretrizes evoluíram. Em 2020, a
Organização Mundial da Saúde afirmou que todos os adultos devem buscar 150 a
300 minutos de atividade física de intensidade moderada por semana ou 75 a 150
minutos de atividade física de intensidade vigorosa por semana ou uma
combinação equivalente de atividade física de intensidade moderada e vigorosa
por semana. Apesar dessas recomendações, dados objetivos obtidos com
acelerômetros de atividade física na população dos EUA indicaram baixa adesão
às diretrizes recomendadas, com apenas 5% dos adultos dos EUA tendo mais de 30
minutos de atividade física de intensidade moderada por dia.
Nesta revisão, nos concentramos no papel potencial das
exercinas na condução dos benefícios estabelecidos do exercício, como prevenir
e mitigar doenças, promover a saúde e aumentar a resiliência.
O termo exerquina foi cunhado em 2016 (ref.11), embora o
conceito de fatores humorais que mediam o benefício do exercício seja
reconhecido há muito tempo.
Um excelente exemplo é o ácido láctico; sua secreção do
músculo esquelético foi identificada há mais de 100 anos. Em 1961, Goldstein
especulou sobre a existência de um fator humoral não insulínico que regula o
efeito do exercício na utilização de glicose muscular esquelética e hepática.
Para os fins desta Revisão, definimos uma exerquina como uma
fração sinalizadora liberada em resposta ao exercício agudo e/ou exercício
crônico, exercendo seus efeitos através de vias endócrinas, parácrinas e/ou
autócrinas.
Como o músculo esquelético compreende aproximadamente um
terço da massa corporal e tem um papel importante no exercício, os efeitos da
atividade física (Fig. 1) foram inicialmente atribuídos a fatores transmitidos
pelo sangue, particularmente hormônios secretos musculares (micocinas).
Das mioquinas, a IL-6 tem sido a mais estudada desde a sua
descoberta em 2000 (ref.16).
O trabalho subsequente com exerquinas se ampliou para
incluir fatores humorais relacionados ao exercício decorrentes do coração
(cardiocinas), fígado (hepatoquinas), tecido adiposo branco (WAT; adipocinas) e
tecido adiposo marrom (BAT; batokines) e do sistema nervoso (neurocinas), com
efeitos autócrinos locais (afetando a célula de origem) e parácrinos (afetando
células adjacentes) (Tabela 1)
As exerquinas são cada vez mais reconhecidas por incluir uma
ampla gama de metades de sinalização, incluindo citocinas, ácidos nucleicos
(microRNA17, mRNA e DNA mitocondrial), lipídios e metabólitos, que são
frequentemente impulsionados pela secreção de vesícula extracelular específica
da célula.
Compreender o papel das exerquinas na resposta fisiológica e
biológica ao exercício é um dos principais objetivos de muitas investigações
patrocinadas pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), dados os benefícios
demonstrados do exercício no aprimoramento e prolongamento da saúde humana ao
longo da vida útil.
Em 2020, o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue e
o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais convocaram um
workshop público virtual de 2 dias convidando 21 especialistas internacionais
para discutir "Exerkines in Health, Resilience, and Diseases".
O resumo executivo do workshop foi publicado on-line,
lançando as bases para este artigo. Nesta Revisão, resumimos a importância e o
estado atual da pesquisa com exerkinas, os desafios predominantes e as direções
futuras.
• Variabilidade da resposta ao exercício
• Papel potencial para exerquinas
A maioria das pesquisas sobre exercícios foi limitada a
estudos com modelos animais geneticamente homogêneos e/ou um pequeno número de
participantes humanos.
Além disso, a resposta fisiológica a um estímulo estruturado
de treinamento físico permanece altamente variável em humanos e animais devido
a uma infinidade de fatores externos e internos.
Em termos de fatores externos, o contexto do exercício é
importante, já que o tempo de exercício em relação aos ritmos circadianos, o
estado de jejum alimentado ou a composição dietética pós-exercício podem
influenciar os resultados metabólicos
Essa variabilidade é bem detalhada em um estudo publicado em
2022, que incluiu um atlas descrevendo os efeitos dependentes do tempo do
exercício em vários tecidos após uma única sessão de exercício em esteira.
Abordar esses fatores externos exigirá uma consideração
cuidadosa da exposição ao exercício, controlar o contexto ambiental da
exposição ao exercício e a amostragem seriada de sangue e tecidos antes,
durante e após o exercício.
Esse nível de rigor é necessário para "reduzir o
ruído" e facilitar a interpretação das assinaturas temporais de exercinas
circulantes e específicas do tecido.
Em termos de fatores internos, a genética tem um papel
crítico na resposta ao exercício.
O estudo da família Saúde, Fatores de Risco, Treinamento
Físico e Genética (HERITAGE) envolveu 20 semanas de treinamento físico aeróbico
supervisionado em 481 adultos sedentários, saudáveis e brancos de 98 famílias
de duas gerações, e descobriu que a estimativa máxima de hereditariedade para a
resposta da capacidade aeróbia foi de cerca de 47%.
Além disso, o treinamento físico crônico provocou uma
"não resposta" em termos de melhoria da capacidade aeróbica em ~20%
dos indivíduos.
Além disso, 7 a 15% dos indivíduos demonstraram uma
"resposta adversa" em relação a alterações na pressão arterial
sistólica, bem como nos níveis de jejum de colesterol HDL, triglicérides e
insulina.
Para impulsionar a aplicação da medicina de precisão ao
exercício, investigações sobre os mecanismos subjacentes à variabilidade de
resposta ao exercício são extremamente necessárias.
A contribuição das exerquinas para a variação na resposta ao
exercício permanece sob pesquisa ativa e será um foco principal do Consórcio de
Transdutores Moleculares de Atividade Física (MoTrPAC; NCT03960827).
Este consórcio de pesquisa apoiado pelo NIH foi projetado
para descobrir e caracterizar amplamente a gama de transdutores moleculares
subjacentes aos efeitos variáveis do exercício em humanos e animais.
Para os seres humanos, o MoTrPAC tem várias características
únicas: seu tamanho (2.280 participantes estimados); seu recrutamento de
participantes sedentários que serão submetidos a um programa de 12 semanas de
exercício aeróbico, exercício resistido ou sem exercício (controle), com um
grupo de comparação de participantes de exercício de resistência altamente
ativos ou exercício resistido; e sua análise de curso temporal de alterações no
tecido (tecido muscular e adiposo) e metabólitos plasmáticos.
Em animais (~800 estudados), a característica única do
MoTrPAC será seu foco na análise detalhada de bioespécime em vários momentos e
órgãos, que não podem ser facilmente replicados em humanos, em ratos machos e
fêmeas jovens (6 meses) e velhos (18 meses) após uma sessão aguda (sessão
única) de exercício em esteira, ou após exercício crônico em esteira (8
semanas) versus ratos controle não exercitados.
A identificação de um exercina ou de um painel de exercinas,
que capturam os benefícios do exercício, teria implicações potenciais para
melhorar a saúde daqueles que não podem se exercitar, como aqueles com
intolerância ao exercício associada ao envelhecimento.
• Influência da exposição ao exercício
As exerquinas são secretadas em resposta ao exercício agudo,
que geralmente é um único episódio de exercício aeróbico ou resistido.
O exercício crônico também está associado a fatores humorais
alterados, mesmo no estado de repouso, sugerindo que as alterações das
exercinas podem refletir os efeitos do treinamento crônico.
A resposta aguda das exerquinas é influenciada pelo tipo de
exercício, duração do exercício, aptidão subjacente, estado de jejum alimentado
e tempo da amostra após o exercício.
Em um modelo humano, a concentração sanguínea de glicose
normalmente permanece estável durante o exercício agudo, com o fígado liberando
glicose para uso cerebral e muscular esquelético.
Durante o exercício, o músculo esquelético também usa
lipídios como combustível, que se origina dos triglicerídeos armazenados no músculo
e dos ácidos graxos livres (FFAs) liberados da WAT.
As exercinas clássicas liberadas durante o exercício agudo,
encontradas em modelos humanos e animais, incluem IL-6, IL-8, antagonista do
receptor de IL-1 (IL-1RA) e IL-10.
Em um estudo em humanos, no qual amostras de sangue foram
coletadas antes e depois de uma maratona, os níveis plasmáticos de várias
citocinas (IL-6, IL-1RA, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)) foram mais
altos do que os níveis basais quando coletados imediatamente após o exercício,
atingindo um pico de 1-2 horas após o exercício e permanecendo elevados por ~4
horas após o exercício.
Certamente, o tipo e a intensidade do exercício são
importantes.
Por exemplo, a resposta da exercina ao treinamento
intervalado de alta intensidade depende da intensidade do exercício; maior
intensidade do exercício corresponde a níveis plasmáticos mais altos de IL-6,
enquanto os níveis de IL-10 permanecem inalterados em comparação com os níveis
anteriores ao exercício.
A Tabela Suplementar 1 mostra exemplos de alterações
singulares na exercina. Atualmente, a pesquisa com exerquinas está evoluindo da
medição das alterações singulares de exerquinas para a caracterização de perfis
metabólicos, para os quais permanecem desafios na análise e interpretação
(Tabela 2).
Notavelmente, a resposta aguda de exercinas não necessariamente
é paralela à resposta crônica de exercinas (Tabela Complementar 1).
Normalmente, a exposição aguda ao exercício está associada a
respostas focadas na manutenção da homeostase metabólica, com inflamação aguda
equilibrada por mediadores anti-inflamatórios e mudanças acomodadoras na
utilização de combustível.
Por outro lado, a exposição crônica ao exercício está
associada a respostas focadas em adaptações metabólicas a longo prazo e
diminuição da inflamação.
No entanto, ao investigar a exposição crônica ao exercício,
as ressalvas do exercício agudo ou composição dietética recente (24-72 horas
antes do exercício), aptidão subjacente, status de jejum, tempo circadiano e
modalidade de treinamento precisam ser consideradas.
Além disso, os efeitos do exercício também podem ser
influenciados por alterações no nível do receptor de exercinas, além de
alterações nos níveis plasmáticos de exercinas.
Por exemplo, em humanos, o treinamento físico crônico reduz
as concentrações plasmáticas de IL-6; no entanto, esse efeito pode ser
parcialmente mitigado pelo aumento da expressão de mRNA do músculo esquelético
do receptor de IL-632.
• Exerkines: considerações técnicas
• Técnicas de descoberta
A pesquisa de exerkine está cada vez mais focada em medir
mudanças em uma ampla faixa de fatores, em vez de mudanças singulares.
Especificamente, o interesse está aumentando na tecnologia
"ômica" para capturar alterações relacionadas ao exercício em
lipídios (lipidômicos), metabólitos (metabolômicos), proteínas (proteômicas),
expressão gênica (transcriptômicas) e alterações de DNA (epigenômica) (Tabela
2).
Um atigo em 2020 estudou humanos em todo o espectro da
sensibilidade à insulina (n = 36, variando de pessoas com alta sensibilidade à
insulina a pacientes com diabetes mellitus) que realizaram uma sessão aguda de
exercício em esteira para atingir o pico de consumo de oxigênio.
Essa exposição ao exercício alterou >50% das moléculas
medidas, abrangendo plataformas baseadas em lipidômica, metabolômica,
proteômica, transcriptômica e epigenômica.
A Tabela 2 lista as plataformas comumente usadas para
análise de exercinas, incluindo suas vantagens e desvantagens relativas
A espectrometria de massa é frequentemente usada para
análises ômicas direcionadas e não direcionadas, enquanto os imunoensaios são
comumente usados para análise de proteínas e metabólitos.
As análises genéticas incluem sequenciamento de RNA,
sequenciamento de metilação (Metil-seq) e ensaio de cromatina acessível à
transposase com sequenciamento de alto rendimento (ATAC-seq).
Juntas, essas plataformas fornecem um perfil rico das
mudanças moleculares e epigenômicas que ocorrem em resposta ao exercício agudo
e crônico.
• Vesículas extracelulares
No campo das exerquinas, o interesse também está se
intensificando no papel das vesículas extracelulares como importantes
portadoras de sinais moleculares e impulsionadoras de crosstalk interórgãos
relacionados ao exercício.
As vesículas extracelulares são estruturas membranosas que
são liberadas de quase todos os tipos de células, com perfis celulares
específicos.
Elas variam em tamanho, variando de 150 nm a 1.000 nm, e
carregam uma variedade de materiais, incluindo proteínas, ácidos nucleicos e
lipídios.
O conteúdo das vesículas extracelulares reflete a composição
única e variada das células das quais elas são liberadas.
Como exemplo de vesículas extracelulares atuando como uma
exercina em humanos, o exercício agudo aumenta os níveis plasmáticos de vários
microRNAs após o exercício, e o exercício crônico aumenta vários microRNAs no
estado de repouso, apoiando a possibilidade de os microRNAs exercerem seus
efeitos endócrinos por meio de transporte extracelular baseado em vesícula.
As vesículas extracelulares podem ser rotineiramente isoladas
e perfiladas a partir de meios de cultura celular. Estudar a carga molecular de vesículas extracelulares
derivadas do plasma, no entanto, continua sendo excepcionalmente desafiador.
Crítica para a análise de vesículas extracelulares é a
consideração cuidadosa das etapas pré-analíticas, incluindo coleta e isolamento
adequados.
As técnicas de isolamento incluem ultracentrifugação (usando
um gradiente de densidade diferencial), ultrafiltração, cromatografia de
exclusão de tamanho, espectrometria de massa de alta resolução, eletroforese
capilar, fracionamento de fluxo-fluxo assimétrico e captura de imunoafinidade.
Além disso, a contaminação no momento da coleta precisa ser considerada, pois
as vesículas extracelulares podem surgir da ativação plaquetária ex vivo.
Um artigo de 2021 apresentou um método otimizado de
cromatografia por exclusão de tamanho para análise proteômica de vesículas
extracelulares derivadas do plasma de plasma pobre em plaquetas; esta técnica
tem maior precisão do que as técnicas convencionais de vesícula extracelular e
demonstra um perfil distinto de carga de proteína exossomal após exercício
agudo em humanos.
• Efeitos autócrinos, parácrinos e/ou endócrinos
Inicialmente, a pesquisa com exercinas se concentrou em
alterações nos níveis plasmáticos de citocinas, especialmente antes e depois de
uma exposição aguda ao exercício.
As exercinas clássicas são citocinas, das quais a IL-6 tem
sido a mais estudada desde a sua identificação como miocina em 2000 (ref.16).
Posteriormente, o campo evoluiu para examinar os efeitos
endócrinos das exerquinas, onde moléculas secretadas do tecido de origem,
tradicionalmente vistas como músculo esquelético, afetam tecidos distantes.
Especialmente nos últimos 15 anos, o interesse tem aumentado
nos efeitos locais das exerquinas, seja no tecido secretor (autócrino) ou no
ambiente adjacente (parácrino)(Tabela 1), fontes de exercinas não musculares
(Tabela suplementar 1) e no perfil de exercinas, em vez de alterações
singulares de exercinas.
Uma percepção comum entre a comunidade científica em geral é
a visão das exerquinas como uma citocina que exerce seus efeitos de forma
endócrina, afetando tecidos distantes do tecido originário. As exercinas não
são apenas citocinas, no entanto, como hormônios, neurotransmissores ou
metabólitos associados ao exercício, como catecolaminas, lactato ou FFAs,
também podem servir como exercinas com potencial de sinalização endócrina.
Do ponto de vista autócrino, as exercinas afetam suas
células de origem, acoplando o balanço energético local ao crescimento tecidual
e à homeostase metabólica (Tabela 1).
Por exemplo, no músculo esquelético, os miócitos secretam
fatores como lactato,,musclin e miostatina que acoplam o exercício a alterações
na biogênese mitocondrial e na utilização de substrato de miócitos.
Músculos e outros tecidos altamente metabólicos também podem
secretar exerquinas que exercem efeitos locais (parácrinos).
Por exemplo, o músculo secreta fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF), angiopoietina 1 (ref.47) e IL-8 (ref.48) para
regular a angiogênese tecidual, modular o fluxo sanguíneo e aumentar a
disponibilidade de nutrientes para apoiar o crescimento tecidual (Tabela 1).
Efeitos parácrinos relacionados ao exercício também são
observados no sistema nervoso, no tecido adiposo, osso, cartilagem, matriz extracelular
e sistema imunológico.
• Relações de exercinas específicas do tecido
• O sistema cardiovascular
A atividade física reduz o risco de doença cardiometabólica
e mortalidade. Embora o exercício mitigue os fatores de risco cardiovascular
tradicionais, como obesidade e dislipidemia, esses benefícios explicam
incompletamente os efeitos do exercício na saúde cardiometabólica.
Estudos em modelos humanos e animais apoiam um papel para as
exerquinas que potencialmente melhoram a saúde cardiometabólica (Fig. 2; Tabela
3; Tabela Suplementar 1).
As exercinas também podem se opor a vários mecanismos
associados a doenças cardiovasculares, como inflamação sistêmica persistente,
balanço energético desregulado e utilização de combustível.
Além disso, o aumento da angiogênese associada a certas
exercinas pode mitigar a isquemia.
Notavelmente, o exercício pode melhorar a função endotelial.
Como o endotélio vascular está na interface entre o sangue e
o tecido, sua ampla distribuição e posicionamento estratégico apoiam seu papel
potencial como iniciador e receptor de efeitos relacionados a exercinas.
Por exemplo, a interação entre o endotélio e exercinas
estabelecidas, como o óxido nítrico e o VEGF, demonstrou influenciar o tônus
vascular, a inflamação, a regeneração e a trombose, e tem um papel importante
na resiliência cardiovascular e geral.
A contração do músculo esquelético produz muitas moléculas
que podem melhorar o sistema cardiovascular.
Estudos em humanos e modelos animais mostraram que as
exerquinas angiopoietina 1 (refs49,68,69), fractalkina70,71, fator de
crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), IL-6, como mostrado na Tabela 3 e na
Tabela Suplementar 1, os exemplos incluem angiopoietina, FGF21 (refs73,77),
fractalkina70, IL-6 (refs30,78) e IL-8 (refs50,74).
• Músculo esquelético
Exercinas originárias de vários tecidos demonstraram a
capacidade de melhorar a função e o crescimento do músculo esquelético (Tabela
3; Tabela Suplementar 1).
A apelina é um exemplo de miocina que afeta a função
muscular. Em modelos humanos e animais, o exercício aumenta os níveis de mRNA
muscular de apelina e possivelmente os níveis séricos de apelina. Em um modelo
animal, o músculo esquelético serviu como fonte de secreção de apelina, o que
melhorou a função muscular esquelética no cenário do envelhecimento, apoiando o
potencial da apelina como terapêutica para combater a sarcopenia relacionada à
idade.
Especificamente em camundongos velhos, o aumento da
exposição à apelina (por injeção diária ou superexpressão muscular esquelética)
estimulou a biogênese mitocondrial muscular, a síntese de proteínas musculares
e o aprimoramento das células-tronco musculares para estimular a regeneração
muscular.
12,13-diHOME é um exemplo de uma batoquina com efeitos tanto
em humanos quanto em ratos, o exercício facilita a secreção MTD de
12,13-diHOME, o que aumenta a captação e a oxidação do músculo esquelético
AF91.
As hepatocinas folistatina e fetuína-A também afetam a
função muscular. Por exemplo, em humanos e em ratos, o exercício agudo e o
exercício crônico aumentam a folistatina secretada no fígado, o que foi
relatado para antagonizar os efeitos da miostatina. A diminuição da função da
miostatina aumenta o crescimento muscular esquelético e melhora o controle
glicêmico de corpo inteiro.
Além disso, a fetuína-A piora a resistência periférica à
insulina, reduzindo a sinalização de insulina e o tráfico de transportador de
glicose tipo 439. Embora o exercício agudo em humanos não altere os níveis
plasmáticos de fetuína-A97, o exercício crônico pode diminuir os níveis
plasmáticos de fetuína-A72.
Exercinas adicionais envolvidas no crescimento e
desenvolvimento muscular incluem o seguinte: IL-7 (ref.102), IL-15 (ref.99),
folistatina, fator inibidor da leucemia, syndecano 4 (ref.104) e miostatina.
• O fígado e o intestino
O exercício reduz a esteatose hepática independentemente da
perda de peso.
O fígado é reconhecido como uma fonte de muitas proteínas
circulantes, com ~2.500 proteínas secretadas do fígado identificadas usando modernas
tecnologias de cromatografia líquida e espectroscopia de massa.
Não é de surpreender que o fígado seja a fonte de muitas
citocinas agudas responsivas ao exercício (Tabela Complementar 1).
Essas exercinas afetam o metabolismo da glicose e/ou lipídico
(por exemplo, proteína 4 semelhante à angiopoietina em modelos humanos e
animais), o escurecimento da WAT (FGF21 em um modelo de camundongo), a lipólise
(FGF21 em humanos e um modelo de camundongo) e a manutenção da homeostase
celular (proteína de choque térmico em humanos).
O exercício também altera o microbioma intestinal. O
exercício crônico em modelos humanos e animais altera a composição e a
capacidade funcional da microbiota intestinal, independentemente da dieta;
essas mudanças dependentes do exercício na microbiota podem ser independentes
do peso, dependendo da intensidade, modalidade e sustentação do exercício.
Em humanos, o exercício crônico alterou o microbioma
intestinal para aumentar a disponibilidade de ácidos graxos de cadeia curta, particularmente
butirato. Uma vez que esses participantes cessaram o treinamento, as alterações
induzidas pelo exercício na microbiota foram amplamente revertidas quando
remedidas após um período sedentário de 6 semanas.
Os mecanismos pelos quais o exercício pode alterar o
microbioma intestinal permanecem numerosos, incluindo alterar a expressão
gênica de linfócitos intraepiteliais para um perfil inflamatório mais
favorável, influenciar o fluxo sanguíneo no intestinoou alterar a excreção de
ácido biliar.
• O sistema endócrino
Como o exercício estabeleceu benefícios na melhoria da
disglicemia, esta seção se concentra especificamente em exercinas que afetam a
homeostase da glicose (Tabela 3; Tabela Suplementar 1).
Em humanos, os níveis circulantes de ácido
β-aminoisobutírico (BAIBA) aumentaram com o treinamento crônico e se
correlacionaram inversamente com a resistência à insulina.
Em camundongos do tipo selvagem, o tratamento com BAIBA
reduziu a resistência à insulina e suprimiu a inflamação.
Em outro estudo usando miócitos de camundongo C2C12 e um
modelo de camundongo do tipo selvagem (exposição a palmitato ou dieta rica em
gordura), o tratamento com BAIBA atenuou a resistência à insulina, reduziu a
inflamação e aumentou a oxidação de ácidos graxos através da proteína quinase
ativada por AMP (AMPK) e uma via dependente de AMPK-PPARδ no músculo
esquelético.
Dados humanos limitados mostram que uma luta aguda de
exercício aumenta os níveis de expressão plasmática e muscular de fractalkina
(codificada pela CX3CL1)70, que é uma quimiocina que regula favoravelmente a
secreção de insulina estimulada pela glicose, melhorando a função das células
β.
O exercício crônico em humanos também reduz os níveis
circulantes de fetulina-A.
Foi demonstrado que a fetulina-A prejudica a detecção de
células β, reduzindo a secreção de insulina estimulada pela glicose.
Em humanos, tanto o exercício agudo quanto o exercício
crônico aumentam os níveis circulantes de folistatina.
A medida em que a folistatina pode melhorar as medidas
glicêmicas permanece controversa.
Após a cirurgia bariátrica, foram observadas melhorias na
HbA1c no cenário de níveis reduzidos de folistatina.
Além disso, a inativação da folistatina hepática em um
modelo de camundongo melhorou a sensibilidade ao WAT e reduziu a produção
hepática de glicose.
In vitro, a irisina preveniu a lipogênese excessiva de
ilhotas de camundongos sob condições glicolipotóxicas, resultando em melhora da
secreção de insulina, inibição da apoptose e restauração da expressão gênica
relacionada à função das células β.
A mioquina IL-6 também está associada a alterações
favoráveis na homeostase da glicose.
Em humanos, a infusão de IL-6 retarda o esvaziamento
gástrico e reduz os níveis de glicose pós-prandial.
Em roedores, o aumento da IL-6 por exercício ou por injeção
de IL-6 aumenta a produção do peptídeo 1 semelhante ao glucagon pelas células L
intestinais e células α pancreáticas para aumentar a secreção de insulina
estimulada pela glicose.
Esses benefícios da IL-6 no aumento da secreção de insulina
foram observados em vários modelos de roedores do DM2.
Em humanos saudáveis, a infusão de IL-6 em níveis semelhantes
aos observados com exercícios extenuantes aumenta a captação de glicose
estimulada pela insulina, mas não altera a lipólise de corpo inteiro ou a
oxidação lipídica.
No entanto, outro estudo sobre a infusão de IL-6 em humanos
descobriu que a IL-6 estimula a lipólise e a oxidação lipídica.
Mais pesquisas sobre essas descobertas aparentemente
conflitantes são necessárias para estabelecer o efeito das exercinas no
metabolismo da glicose.
• O sistema nervoso
O exercício é uma estratégia não farmacológica promissora
para manter e melhorar a função cerebral.
A Figura 4 apresenta uma visão geral dos supostos efeitos do
exercício no sistema nervoso (Tabela Complementar 1).
Vale ressaltar que as evidências para os benefícios do
exercício na cognição permanecem variáveis, provavelmente devido à falta de
ensaios clínicos randomizados ao longo da vida com intervenções padronizadas de
exercício e métodos comparáveis para avaliação cognitiva.
Os efeitos do exercício no cérebro são mais aparentes no
hipocampo, uma parte do cérebro envolvida no aprendizado e na memória.
Em idosos (de 55 a 80 anos), a participação em um programa
de caminhada aeróbica aumentou o volume do hipocampo e melhorou a memória.
Além disso, evidências acumuladas sugerem que a atividade
física, como mostrado em estudos pré-clínicos, observacionais e
intervencionistas em humanos, pode prevenir ou retardar o aparecimento de
condições neurodegenerativas.
Em humanos, o exercício agudo aumenta os níveis plasmáticos
de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), enquanto o treinamento físico
crônico mostrou não alterar, aumentar ou até mesmo diminuir os níveis
plasmáticos de BDNF.
Em roedores, o exercício crônico regula positivamente o BDNF
no hipocampo, o que é essencial para a neurogênese hipocampal adulta e a
plasticidade neural.
O exercício crônico em roedores também aumenta a
plasticidade sináptica do hipocampo, a neurogênese adulta e os níveis de
neurotrofina, bem como a função da memória.
Além disso, o funcionamento voluntário de rodas em roedores
aumenta o número de novos neurônios do hipocampo, aumenta a maturação
morfológica, como ramificação dendrítica e densidade da coluna vertebral, e
altera o circuito dos neurônios nascidos em adultos.
Há um reconhecimento crescente de que fatores periféricos
podem desencadear os efeitos do exercício no cérebro. Nos últimos 20 anos, os
pesquisadores começaram a testar a hipótese de que metabólitos, peptídeos e
proteínas liberados do fígado, adipócitos, células sanguíneas (particularmente
plaquetas) e músculos podem influenciar o sistema nervoso central.
Desde 2020, vários estudos transferiram plasma de animais
exercitados para animais sedentários, com melhorias subsequentes na função
cognitiva, apoiando a presença de um fator transferível na melhoria da função
cognitiva.
Atualmente, estão se acumulando evidências de que fatores
liberados do tecido não neuronal e entregues pela vasculatura ao cérebro podem
ter papéis importantes na plasticidade sináptica, na função da memória e na
regulação do humor.
A adiponectina é uma proteína secretada por adipócitos que
parece ter efeitos neuroprotetores, além de seus efeitos sensibilizantes à
insulina, anti-inflamatórios e antiaterogênicos.
Em camundongos, foi demonstrado que a adiponectina passa
pela barreira hematoencefálica e foi associada ao aumento da neurogênese e à
redução de comportamentos semelhantes à depressão.
Curiosamente, podem existir discrepâncias entre os níveis
plasmáticos de adiponectina e os níveis no líquido cefalorraquidiano.
Por exemplo, em humanos, o exercício agudo aumenta os níveis
plasmáticos de adiponectina, mas diminui os níveis de adiponectina no líquido
cefalorraquidiano.
Os mecanismos subjacentes aos efeitos benéficos do exercício
na estrutura e função cerebral continuam sendo uma área ativa de investigação.
• Conclusões
Embora o exercício exerça muitos efeitos benéficos em vários
sistemas de órgãos, nossa compreensão dos mecanismos que impulsionam os
benefícios do exercício e a variabilidade nesses benefícios permanece
rudimentar.
Grande parte da pesquisa inicial de exerquinas foi focada no
músculo esquelético; no entanto, a pesquisa contemporânea está agora se
expandindo rapidamente para incluir fontes e alvos baseados em músculos não
esqueléticos para exercinas que contribuem para manter e restaurar a saúde.
As exerquinas são cada vez mais reconhecidas como mediadoras
críticas de mudanças relacionadas ao exercício e benefícios para a saúde,
particularmente em seu papel na comunicação e coordenação interórgãos e
sistêmicas.
No entanto, ainda há muito a ser feito. Para melhorar a
tradução dos resultados, a heterogeneidade entre os estudos precisa ser
minimizada reduzindo a variabilidade da exposição e usando medidas de desfecho
padronizadas e consistentes.
Estudos estruturados em larga escala serão recursos-chave
para fornecer um ambiente estruturado para buscar futuras questões relacionadas
a exerquinas.
Em resumo, as exerquinas são uma direção altamente
promissora para futuras iniciativas de pesquisa, com alto potencial como
biomarcadores para prever resultados, facilitar programas de exercícios
personalizados para melhorar a saúde, reduzir doenças e promover resiliência ao
longo da vida.
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Saúde
Artigo original:
Chow, L.S., Gerszten, R.E., Taylor, J.M. et al. Exerkines in health, resilience and disease. Nat Rev Endocrinol (2022). https://doi.org/10.1038/s41574-022-00641-2
