Introdução
Embora a florizina tenha sido isolada pela primeira vez da casca da macieira por Petersen em 1835, foi somente meio século depois que von Mering descobriu que ela tinha propriedades glicosúricas.
Na década de 1980, descobriu-se que a glicosúria resultava da inibição da reabsorção de glicose pela florizina pelos túbulos renais, o que reduzia as concentrações de glicose no sangue em ratos com diabetes.
A florizina consiste em glicose e dois anéis aromáticos unidos, é pouco absorvida e requer administração parenteral para induzir uma resposta glicosúrica robusta.
A reabsorção de glicose do filtrado glomerular é um processo ativo, que está ligado ao sódio e requer uma proteína carreadora, denominada cotransportadora sódio-glicose (SGLT).
Duas isoformas de SGLT foram descritas: SGLT1, que se localiza principalmente no intestino delgado, com pouco efeito no túbulo renal; e SGLT2, que é objeto desta revisão.
O SGLT2 possui propriedades de baixa afinidade e alta capacidade e é encontrado quase que exclusivamente nas células epiteliais do túbulo renal proximal, onde é responsável por mais de 90% da reabsorção de glicose e 65% da reabsorção de sódio.
Os SGLTs são acoplados à proteína acessória MAP17, necessária para o transporte de glicose, e são codificados por genes da família SLC5A.
Na década de 1990, Tsujihara et al., trabalhando na Tanabe Seiyaku, uma empresa farmacêutica japonesa, estudaram uma variedade de derivados da florizina.
A empresa desenvolveu um inibidor de SGLT2 de absorção oral, o primeiro inibidor de SGLT2 sintético que reduziu a hiperglicemia em ratos com diabetes.
Em 1999, Oku et al. sugeriram que esse inibidor poderia representar uma nova abordagem para o tratamento do diabetes tipo 2.
Várias outras empresas farmacêuticas começaram então a desenvolver inibidores de SGLT2.
Ensaios clínicos mostraram que essa classe de medicamentos, também conhecida como gliflozinas, era segura, reduzia os níveis de hemoglobina glicada em aproximadamente 0,5 a 1,1% e – como os medicamentos não são dependentes de insulina – não causava hipoglicemia, a menos que administrado com outros agentes redutores de glicose.
Entre 2012 e 2017, a Food and Drug Administration (FDA) e a Agência Europeia de Medicamentos aprovaram canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina para reduzir a hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2.
Em 2008, antes da aprovação dos inibidores de SGLT2, a preocupação com a segurança cardiovascular da rosiglitazona, um agente antidiabético popular, levou a FDA a emitir um Guia para a Indústria recomendando que os patrocinadores de agentes antidiabéticos novos ou recentemente aprovados “demonstrassem que a terapia não iria resultar em um aumento inaceitável do risco cardiovascular”.
Para atender a esse requisito, vários grandes ensaios clínicos de resultados foram conduzidos para avaliar esses agentes, incluindo os inibidores de SGLT2, que tiveram ações importantes no coração e nos rins. Este artigo revisa as ações dos inibidores de SGLT2 e suas implicações.
Ensaios de Resultados Cardiovasculares
PACIENTES COM DIABETES E DOENÇA CARDIOVASCULAR ARTERIOSCLERÓTICA
A relação entre diabetes tipo 2 e doença arterial coronariana e doença renal está bem estabelecida.
O primeiro grande ensaio clínico concluído de um inibidor de SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2, o estudo EMPA-REG OUTCOME, comparou a empagliflozina com placebo em 7.020 pacientes com doença cardiovascular.
O desfecho primário foi eventos cardíacos adversos maiores (ou seja, morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal).
Não só a empagliflozina mostrou ser segura, mas também parecia ser cardioprotetora.
A taxa de risco no grupo empagliflozina, em comparação com o grupo placebo, foi reduzida (taxa de risco, 0,86, intervalo de confiança de 95% [IC], 0,74 a 0,99) (Tabela 1).
Os riscos de desfechos secundários pré-especificados também foram significativamente reduzidos, incluindo morte cardiovascular (em 38%); também reduziram significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (em 35%) e morte por todas as causas (em 32%).
Essas reduções foram observadas em um amplo espectro de riscos de insuficiência cardíaca, com efeitos benéficos significativos observados tão cedo quanto 2 a 3 semanas após o início da terapia.
Esses resultados favoráveis foram bastante surpreendentes tanto para a comunidade endócrina quanto para a cardiologia, mas a prevenção da hospitalização por insuficiência cardíaca foi logo e repetidamente confirmada.
O Programa CANVAS, composto pelo Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) e CANVAS-Renal (CANVAS-R), avaliou a canagliflozina em 10.142 pacientes, dois terços dos quais tinham histórico de doença cardiovascular.
O desfecho primário foi eventos cardíacos adversos maiores, que foram significativamente reduzidos (taxa de risco, 0,86; IC 95%, 0,75 a 0,97 (Tabela 1).
Esse benefício foi observado em uma ampla gama de subgrupos definidos pelo nível basal de hemoglobina glicada, presença ou ausência e gravidade da albuminúria e duração e intensidade do tratamento para diabetes tipo 2.
Dos vários desfechos secundários pré-especificados, a hospitalização por insuficiência cardíaca apresentou a maior redução (hazard ratio, 0,67; IC 95%, 0,52 a 0,87), um efeito direcional que foi observado posteriormente em todos os ensaios clínicos de desfecho cardiovascular com inibidores de SGLT2.
O estudo Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) envolveu 4.401 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica com doença renal albuminúrica associada.
O CREDENCE foi principalmente um estudo de resultados renais (veja abaixo), mas os resultados cardiovasculares estão incluídos aqui.
Os desfechos cardiovasculares pré-especificados foram todos reduzidos significativamente: eventos clínicos adversos maiores (razão de risco, 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,95), hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de risco, 0,61; IC 95%, 0,47 a 0,80), e a combinação de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (taxa de risco, 0,69; IC 95%, 0,57 a 0,83).
O estudo Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) envolveu 17.160 pacientes que tinham ou estavam em risco de doença cardiovascular aterosclerótica.
Este ensaio teve a população de estudo de menor risco de qualquer um dos ensaios de resultados cardiovasculares.
A dapagliflozina não reduziu os eventos adversos cardiovasculares, um dos desfechos coprimários, mas resultou em uma menor taxa de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de risco, 0,83; IC 95%, 0,73 a 0,95) (Figura 1).
As taxas de morte cardiovascular e morte por qualquer causa foram significativamente reduzidas entre os pacientes de alto risco, que incluíam pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida e pacientes com infarto do miocárdio prévio.
A Avaliação do Ensaio de Resultados Cardiovasculares de Eficácia e Segurança da Ertugliflozina (VERTIS CV) designou aleatoriamente 8.246 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida para receber ertugliflozina ou placebo.18
Não foi observado nenhum efeito significativo na morte cardiovascular.
No entanto, houve redução significativa nas primeiras internações por insuficiência cardíaca (hazard ratio, 0,70; IC 95%, 0,54 a 0,90) (Tabela 1).
McGuire et al. conduziram uma meta-análise dos cinco ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo de inibidores de SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2 que estão resumidos acima.
Um total de 46.969 pacientes com diabetes tipo 2, dos quais 31.116 tinham doença cardiovascular aterosclerótica, foram aleatoriamente designados para um grupo de estudo.
Conforme mostrado na Tabela 1, reduções significativas foram observadas em eventos cardíacos adversos maiores, morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca.
Em contraste com os inibidores de SGLT2 discutidos acima, a sotagliflozina inibe tanto SGLT1 quanto SGLT2.
O SGLT1 atua em parte retardando a absorção intestinal de glicose, o que pode causar diarreia leve.
Foi estudado em dois ensaios controlados por placebo envolvendo pacientes com diabetes tipo 2.
O estudo O Efeito da Sotagliflozina em Eventos Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Pós Piora da Insuficiência Cardíaca (SOLOIST-WHF) envolveu 1.222 pacientes que haviam sido hospitalizados recentemente por insuficiência cardíaca descompensada (Tabela 2).
O tratamento foi iniciado muito cedo – no hospital ou 2 dias após a alta.
O desfecho primário, um composto de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca ou visitas urgentes por insuficiência cardíaca, foi reduzido no grupo sotagliflozina (taxa de risco, 0,67; IC 95%, 0,52 a 0,85).
O efeito da sotagliflozina em eventos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada que estão em risco cardiovascular (SCORED) recrutou 10.584 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica que estavam em risco de doença cardiovascular aterosclerótica (Tabela 1).
O desfecho primário, o mesmo do SOLOIST-WHF, foi reduzido significativamente (taxa de risco, 0,74; IC 95%, 0,63 a 0,88) (Figura 1).
O número total de infartos do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais também foram reduzidos.
PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
O estudo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) abordou duas questões criticamente importantes: embora a insuficiência cardíaca estivesse presente em uma fração dos pacientes estudados nos estudos mencionados, o DAPA-HF foi limitado a pacientes que tiveram insuficiência cardíaca com frações de ejeção abaixo de 40%; 55% dos 4.744 pacientes inscritos não tinham diabetes tipo 2.
Os pacientes aleatoriamente designados para dapagliflozina tiveram reduções significativas na morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (o desfecho primário) (hazard ratio, 0,74; IC 95%, 0,65 a 0,85) e uma redução significativa (31%) na hospitalização por insuficiência cardíaca.
A mortalidade por todas as causas e a piora ambulatorial da insuficiência cardíaca também foram reduzidas.
As melhorias foram semelhantes em pacientes com e sem diabetes tipo 2, indicando que os benefícios cardiovasculares do inibidor de SGLT2 eram independentes de suas propriedades de redução de glicose.
O Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) teve um desenho semelhante ao desenho DAPA-HF, mas incluiu pacientes com disfunção sistólica mais grave.
Novamente, o benefício cardíaco foi observado em pacientes com e sem diabetes tipo 2.
O benefício também foi observado em um espectro de risco de insuficiência cardíaca, nível de peptídeo natriurético do tipo N-terminal pró-B (NT-proBNP), função renal e nível de glicose na linha de base.
Uma meta-análise envolvendo 8.474 pacientes nos estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced mostrou que o desfecho primário, hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular, foi reduzido de forma significativa e quase idêntica entre pacientes com e sem diabetes tipo 2.
Nos países industrializados, aproximadamente metade dos pacientes com insuficiência cardíaca tem fração de ejeção preservada.
Vários medicamentos foram avaliados nesses pacientes, mas não melhoraram a função cardíaca.
No entanto, dois ensaios, um com um antagonista mineralocorticóide e outro com sacubitril-valsartana, um inibidor do receptor de angiotensina-neprilisina, forneceram resultados encorajadores, mas não definitivos.
O estudo SOLOIST-WHF mostrou uma melhora no desfecho primário (veja acima) no grupo de 250 pacientes com diabetes e fração de ejeção preservada que foram aleatoriamente designados para sotagliflozina.
O Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preservated Ejection Fraction (EMPEROR-Preservado), que envolveu 5.988 pacientes com fração de ejeção de 40% ou mais, foi o maior estudo controlado por placebo dedicado a essa condição.
Os pacientes foram tratados com betabloqueadores, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona e estatinas.
No grupo de pacientes aleatoriamente designados para empagliflozina, o desfecho primário, morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca, foi reduzido (taxa de risco, 0,79; IC 95%, 0,69 a 0,90), assim como o desfecho secundário de hospitalização por insuficiência cardíaca (taxa de risco, 0,73; IC 95%, 0,61 a 0,88).
Os benefícios da empagliflozina foram quase idênticos em pacientes com e sem diabetes tipo 2.
Uma análise conjunta dos efeitos da empagliflozina nos ensaios EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved mostrou um benefício em todo o espectro de frações de ejeção de <25% a 65%.
A avaliação da dapagliflozina para melhorar a vida de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (DELIVER) (número do ClinicalTrials, NCT03619213) está estudando o efeito da dapagliflozina em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo acima de 40%. Os resultados são esperados em breve.
PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL
A doença renal diabética ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes com diabetes tipo 2 e é a principal causa de doença renal crônica.
O estudo EMPA-REG OUTCOME foi o primeiro a mostrar uma redução significativa no desenvolvimento ou piora da função renal, definida como a combinação de uma duplicação do nível de creatinina sérica, um aumento da albuminúria, início de terapia de substituição renal ou morte por doença renal.
Este ponto final foi reduzido (taxa de risco, 0,61; 95% CI, 0,53 a 0,70).
Os efeitos benéficos da empagliflozina nos rins também foram observados em todo o espectro da função renal no estudo EMPEROR-Reduced.
Embora a administração de empagliflozina tenha produzido uma queda inicial na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), ela foi seguida por uma desaceleração no declínio, em comparação com placebo.
Essa queda transitória também foi observada com outros inibidores de SGLT2 e não levou a preocupações de segurança.
No Programa CANVAS, a canagliflozina foi igualmente associada a um declínio reduzido na eGFR e a uma redução na albuminúria.
O CREDENCE foi o primeiro grande ensaio clínico em que o desfecho primário foi a função renal.
Pacientes com diabetes tipo 2, uma eGFR média de 56,2 ml por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal e uma relação albumina:creatinina elevada foram incluídos no estudo.
O desfecho renal composto primário foi reduzido (taxa de risco, 0,70; IC 95%, 0,59 a 0,82), assim como a albuminúria.
O estudo DECLARE-TIMI 58 avaliou pacientes com diabetes tipo 2 no início da doença renal.
No entanto, a renoproteção proporcionada pela dapagliflozina foi semelhante à observada com empagliflozina e canagliflozina em pacientes com disfunção renal mais grave.
Uma meta-análise desses quatro ensaios clínicos de desfechos finais (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program, CREDENCE e DECLARE-TIMI 58), envolvendo 38.723 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que, em comparação com os pacientes que receberam placebo, aqueles que receberam SGLT2 inibidores tiveram uma redução significativa no risco de progressão para diálise, transplante ou morte por doença renal (risco relativo, 0,67; IC 95%, 0,52 a 0,86).
Esse benefício foi observado em todos os quatro estudos, independentemente da eGFR basal e em uma ampla gama de proporções de albumina urinária:creatinina, e foi independente do efeito glicêmico.
Nos estudos mencionados acima limitados a pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, a melhora nos resultados renais compostos foi semelhante em pacientes com e sem diabetes tipo 2.
Essa descoberta levou a um estudo dedicado ao resultado renal, o Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD).
No início do estudo, os pacientes tinham uma eGFR média de 43 ml por minuto por 1,73 m2 e uma razão albumina urinária:creatinina mediana de 949 (com albumina medida em miligramas e creatinina em gramas); um terço dos pacientes não tinha diabetes tipo 2.
O desfecho renal composto foi reduzido (taxa de risco, 0,56; IC 95%, 0,45 a 0,68), assim como a mortalidade por todas as causas.
Novamente, os efeitos benéficos da dapagliflozina foram semelhantes nos pacientes com e naqueles sem diabetes tipo 2 e foram independentes da presença ou ausência de doença cardiovascular e redução da glicose.
Em 16 de março de 2022, o estudo EMPA-KIDNEY foi interrompido antecipadamente com base nas recomendações do comitê de monitoramento de dados devido à “clara eficácia positiva”.
O estudo envolveu mais de 6.000 adultos, com ou sem diabetes, que tinham doença renal crônica atribuída a uma ampla gama de causas subjacentes.
No entanto, deve-se notar que o estudo EMPEROR-Preserved, que mostrou o efeito benéfico da empagliflozina nos desfechos cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada, não mostrou benefício em relação à função renal.
• Mecanismos de Ação
AÇÃO RENAL
Em pacientes com diabetes tipo 2, a hiperabsorção de glicose e sódio nos túbulos renais proximais pelo SGLT2 causa vasodilatação arteriolar aferente (Figura 2), que causa hiperfiltração glomerular, levando à inflamação glomerular, fibrose e, finalmente, doença renal diabética.
A redução da reabsorção de sódio aumenta a concentração de sódio na mácula densa, células especializadas nos túbulos renais distais adjacentes aos glomérulos.
O feedback tubuloglomerular ativa os receptores de adenosina, que contraem as arteríolas glomerulares aferentes.
Essa constrição reduz a hiperfiltração glomerular e, assim, reduz mais danos renais.
Os inibidores de SGLT2 bloqueiam o trocador renal sódio-hidrogênio 3, o que aumenta a diurese de sódio e glicose.
Os inibidores de SGLT2 também reduzem o trabalho tubular e as necessidades de oxigênio; assim, reduzem o dano associado às células tubulares hipóxicas e aumentam a produção renal de eritropoietina.
AÇÕES CARDÍACAS
Os mecanismos fundamentais responsáveis pelos efeitos cardíacos benéficos dos inibidores de SGLT2 não são claros; parece haver uma série de possibilidades (Figura 3).
Em muitas formas de insuficiência cardíaca, observa-se uma redução da produção de ATP dos cardiomiócitos como resultado da redução da oxidação mitocondrial da glicose (Figura 4).
A inibição de SGLT2 aumenta os níveis circulantes de cetona, um efeito que parece melhorar a função mitocondrial, aumentar a produção de ATP e melhorar o desempenho contrátil ventricular.
A concentração de sódio nos cardiomiócitos está aumentada em muitas formas de insuficiência cardíaca, e esse aumento pode contribuir para a manipulação alterada do cálcio, que por sua vez pode levar a alterações na contração e arritmias.
Os inibidores de SGLT2 reduzem a atividade do trocador de sódio-hidrogênio 1 do sarcolema, a corrente de entrada tardia de sódio e a proteína quinase II dependente de cálcio-calmodulina, que prejudica a contração e o relaxamento dos cardiomiócitos.
A inflamação está frequentemente presente na insuficiência cardíaca e pode causar fibrose cardíaca.
Os inibidores de SGLT2 podem atenuar a ativação da proteína 3 semelhante ao domínio de ligação ao nucleotídeo, que estimula respostas inflamatórias em modelos experimentais de insuficiência cardíaca.
As placas da artéria carótida obtidas na aterectomia de pacientes tratados com um inibidor de SGLT2 mostram inflamação reduzida e um aumento do conteúdo de colágeno.
O estresse oxidativo pode prejudicar a função mitocondrial em cardiomiócitos e células endoteliais e pode causar acúmulo intracelular de sódio.
Os inibidores de SGLT2 reduzem a formação de radicais livres de cardiomiócitos humanos, aumentando assim a função sistólica e diastólica.
Ao inibir as vias pró-inflamatórias-oxidativas, os inibidores de SGLT2 melhoram a função endotelial coronária e aumentam a vasodilatação mediada pelo fluxo.
Em muitos pacientes com diabetes tipo 2, a aorta, as artérias coronárias e os ventrículos são circundados por tecido adiposo epicárdico excessivo, que pode liberar mediadores pró-inflamatórios que podem prejudicar a função ventricular.
Os inibidores de SGLT2 reduzem esse tecido adiposo, peso corporal, circunferência da cintura, adiposidade visceral e central e volume extracelular, reduzindo a rigidez aórtica e a fibrose miocárdica.
Não está claro quais desses vários mecanismos potenciais são de maior importância na melhora do desempenho cardíaco observado com os inibidores de SGLT2.
• Implicações clínicas
EVENTOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores de SGLT2 são as infecções genitais micóticas, que estão relacionadas à ação glicosúrica desses agentes e ocorrem mais frequentemente em mulheres do que em homens.
Efeitos adversos menos comuns são infecções do trato urinário e pielonefrite.
A cetoacidose diabética, que é relativamente incomum, pode ocorrer, particularmente em pacientes idosos com depleção de volume.
O distúrbio pode ser precipitado por uma doença aguda ou jejum e pode ser acompanhado por hipotensão grave.
A cetoacidose diabética é caracterizada pelo acúmulo de corpos cetônicos, principalmente ácido hidroxibutírico.
Uma forma de cetoacidose em pacientes recebendo inibidores de SGLT2 é a cetoacidose euglicêmica, que não é acompanhada por níveis marcadamente elevados de glicose no sangue.
Uma duplicação da incidência de amputações de membros inferiores e um aumento de fraturas ósseas foram observados com canagliflozina no Programa CANVAS.
No entanto, essas complicações não foram observadas no estudo CREDENCE, que também estudou a canagliflozina, e não foram relatadas com outros inibidores de SGLT2.
OUTROS RESULTADOS CLÍNICOS
A doença renal diabética acelera a doença cardiovascular aterosclerótica, hipertensão e insuficiência cardíaca.
Os resultados favoráveis da inibição do SGLT2 em alguns pacientes que apresentam doença renal crônica na ausência de diabetes tipo 2, descritos acima, são promissores.
No estudo DECLARE-TIMI 58, a dapagliflozina foi associada a uma redução na fibrilação atrial ou flutter atrial (taxa de risco, 0,81; IC 95%, 0,68 a 0,95).
No estudo DAPA-HF, a dapagliflozina foi associada a uma redução na arritmias ventriculares, parada cardíaca ressuscitada ou morte súbita (razão de risco, 0,73; IC 95%, 0,63 a 0,99).
Em uma meta-análise de 34 estudos randomizados e controlados, os inibidores de SGLT2 também foram associados a reduções significativas nas arritmias atriais (odds ratio, 0,81; 95% CI, 0,69 a 0,95) e morte súbita cardíaca (odds ratio, 0,72; 95% CI, 0,54 a 0,97).
Em uma meta-análise de 43 estudos randomizados e controlados por placebo envolvendo 22.528 pacientes com diabetes tipo 2, a atribuição randomizada a um inibidor de SGLT2 foi associada a reduções modestas, mas significativas na pressão arterial (em média 2,5 mm Hg sistólica e 1,5 mm Hg diastólica), sem aumento da frequência cardíaca.
Outro benefício relatado dos inibidores de SGLT2 é a mitigação da anemia (presumivelmente através da estimulação da eritropoiese), que melhora o fornecimento de oxigênio ao coração; também foi relatado que a empagliflozina reduz o risco de apneia obstrutiva do sono.
INIBIDORES DE SGLT2 COMBINADOS COM OUTRAS DROGAS
Os agonistas do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon são agentes hipoglicemiantes eficazes com efeitos cardiovasculares benéficos.
Uma meta-análise de cinco ensaios controlados por placebo mostrou que esses medicamentos reduziram o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal entre pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (razão de risco, 0,88; IC 95%, 0,84 a 0,94).
No entanto, esses agentes não reduziram consistentemente a hospitalização por insuficiência cardíaca.
A combinação de um inibidor de SGLT2 e um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon parece ser segura e tem uma ação aditiva na redução dos níveis de hemoglobina glicada e possivelmente também em outros desfechos.
No entanto, o custo atual dessa combinação de medicamentos pode limitar seu uso.
Nos estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced, a combinação de um inibidor de SGLT2 com sacubitril-valsartana foi associada a efeitos aditivos e taxas aceitáveis de eventos adversos.
• Diretrizes Práticas
Em 2022, para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular arteriosclerótica estabelecida, múltiplos fatores de risco ou doença renal diabética, a American Diabetes Association recomendou o tratamento com um inibidor de SGLT2, um agonista do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon ou ambos para reduzir o risco de um evento cardiovascular adverso maior.
As diretrizes de 2021 da Sociedade Europeia de Cardiologia e as diretrizes de 2022 da American Heart Association para o tratamento da insuficiência cardíaca fizeram recomendações semelhantes.
A FDA aprovou a empagliflozina para reduzir o risco de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em adultos com insuficiência cardíaca, independentemente da fração de ejeção.
A aprovação da dapagliflozina pelo FDA foi semelhante, mas limitada (no momento da redação deste artigo) a pacientes com fração de ejeção reduzida.
A canagliflozina foi aprovada para reduzir o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.
Uma revisão detalhada identificou os inibidores de SGLT2 como terapia precoce de primeira linha em pacientes com insuficiência cardíaca recém-diagnosticada e fração de ejeção reduzida.
A dapagliflozina e a canagliflozina também foram aprovadas pelo FDA para reduzir o risco de doença renal terminal.
ClinialTrials lista mais de 20 estudos de fase 3 em andamento de inibidores de SGLT2.
Estes incluem estudos de empagliflozina (NCT04509674. abre em nova aba) e dapagliflozina (NCT04564742) após infarto do miocárdio.
• Conclusões
Os inibidores de SGLT2 são responsáveis por grandes mudanças de paradigma no cuidado de pacientes com ou com alto risco de insuficiência cardíaca, progressão da doença renal crônica ou ambos.
A inibição de SGLT2 melhora os resultados cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca em uma ampla gama de frações de ejeção, independentemente de os pacientes terem diabetes tipo 2.
Além de possuir propriedades glicosúricas e natriuréticas, esses agentes também reduzem o risco de doença renal terminal em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica.
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